Pazopanib Zentiva

Pazopanib Zentiva to lek przeciwnowotworowy dostępny w postaci tabletek powlekanych o dawce 200 mg (różowe tabletki). Preparat zawiera substancję czynną pazopanib w postaci chlorowodorku, która działa jako inhibitor kinaz tyrozynowych – specjalnych białek odpowiedzialnych za wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Lek jest przeznaczony dla dorosłych pacjentów zmagających się z zaawansowanymi postaciami nowotworów, takimi jak rak nerki oraz określone rodzaje mięsaków tkanek miękkich.

Lek znajduje zastosowanie w kilku ważnych sytuacjach klinicznych:

Rak nerkowokomórkowy

Pazopanib Zentiva jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerki u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej systemowego leczenia z powodu zaawansowanego stadium choroby (terapia pierwszego rzutu). Lek stosuje się również u osób, które wcześniej były leczone cytokinami – substancjami immunomodulującymi – jako terapię drugiej linii po niepowodzeniu takiego leczenia.

Mięsaki tkanek miękkich

Preparat jest również skuteczny w leczeniu zaawansowanych mięsaków tkanek miękkich – grupy nowotworów, które mogą rozwijać się w mięśniach, naczyniach krwionośnych, tkance tłuszczowej lub innych tkankach wspierających organizm. Lek stosuje się u pacjentów, którzy wcześniej przeszli chemioterapię w leczeniu choroby przerzutowej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia przedoperacyjnego (neoadjuwantowego) lub pooperacyjnego (adjuwantowego). Ważne jest, że skuteczność i bezpieczeństwo leku zostały potwierdzone klinicznie tylko dla wybranych podtypów histologicznych mięsaków, dlatego przed rozpoczęciem terapii konieczna jest dokładna diagnostyka.

Pazopanib to silny inhibitor kinaz tyrozynowych, który działa wielokierunkowo, hamując aktywność kilku kluczowych receptorów biorących udział w rozwoju nowotworów. Lek blokuje receptory naczyniowego czynnika wzrostu nabłonka (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i PDGFR-β) oraz receptor czynnika komórek macierzystych (c-KIT).

Dzięki blokowaniu tych receptorów pazopanib hamuje proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych wokół guza (angiogenezę), co ogranicza dopływ składników odżywczych i tlenu do komórek nowotworowych. W efekcie wzrost guza zostaje zahamowany, a jego rozprzestrzenianie się ograniczone. To właśnie działanie na szlak naczyniowo-śródbłonkowy czynnika wzrostu stanowi podstawę skuteczności pazopanibu w terapii zaawansowanych nowotworów.

Zalecana dawka leku wynosi 800 mg raz na dobę. Tabletki należy przyjmować na czczo – co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po jedzeniu. Jest to bardzo ważne, ponieważ jedzenie może znacząco zwiększyć wchłanianie leku i podwoić jego stężenie we krwi, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie wolno ich łamać, kruszyć ani żuć, ponieważ mogłoby to zaburzyć prawidłowe uwalnianie substancji czynnej i zwiększyć ryzyko działań niepożądanych.

Modyfikacja dawki

W zależności od tolerancji leku i wystąpienia działań niepożądanych lekarz może zdecydować o stopniowej modyfikacji dawki o 200 mg. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 800 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć do 200 mg raz na dobę.

Pazopanib Zentiva jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na pazopanib lub którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie. Lek nie powinien być również stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny powyżej trzykrotności górnej granicy normy).

Osoby starsze

U pacjentów powyżej 65 roku życia nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w porównaniu z osobami młodszymi. Niemniej jednak należy zachować ostrożność ze względu na potencjalną zwiększoną wrażliwość geriatryczną. Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek.

Dzieci i młodzież

Pazopanib Zentiva nie jest zalecany dla dzieci poniżej 2 lat. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci w wieku 2-18 lat, co uniemożliwia ustalenie odpowiedniego dawkowania w tej grupie wiekowej.

Ciąża i karmienie piersią

Stosowanie leku u kobiet w ciąży nie jest zalecane ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez odpowiedni okres po jego zakończeniu.

Stosowanie pazopanibu podczas karmienia piersią jest zabronione. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka kobiecego, jednak ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa, podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. U osób z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min należy zachować szczególną ostrożność z powodu braku doświadczenia klinicznego w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy) nie ma konieczności zmiany dawkowania. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami (bilirubina 1,5-3 razy powyżej normy) dawkę należy zmniejszyć do 200 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (bilirubina powyżej trzykrotności normy) stosowanie jest przeciwwskazane.

Jak każdy lek, Pazopanib Zentiva może wywoływać działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Niektóre z nich mogą być poważne i wymagać natychmiastowej konsultacji lekarskiej.

Bardzo częste działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów, należą:

• Wysokie ciśnienie krwi – wymaga regularnej kontroli i ewentualnego leczenia hipotensyjnego.
• Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha – objawy ze strony przewodu pokarmowego mogą być uciążliwe.
• Utrata apetytu i zmniejszenie masy ciała – mogą prowadzić do osłabienia organizmu.
• Zaburzenia smaku – pacjenci mogą odczuwać zmiany w odbiorze smaków.
• Ból głowy – może być objawem działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.
• Zmiany koloru włosów, nadmierna utrata włosów – odbarwienie lub wypadanie włosów.
• Odbarwienie skóry, wysypka skórna – zmiany w wyglądzie skóry.
• Zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszwy stóp – zespół ręka-stopa.
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz – wskaźnik uszkodzenia wątroby (ALT powyżej trzykrotności normy u 27% pacjentów).

Częste działania niepożądane

Do działań niepożądanych występujących u 1 do 10 na 100 pacjentów należą:

• Nadciśnienie tętnicze – wymagające kontroli i leczenia.
• Zmęczenie, osłabienie – mogą ograniczać codzienną aktywność.
• Zaburzenia czynności tarczycy – w tym niedoczynność tarczycy.

Rzadkie, ale poważne działania niepożądane

Chociaż występują rzadko, niektóre działania niepożądane mogą być bardzo poważne i zagrażać życiu. Należą do nich:

• Obrzęk mózgu – może prowadzić do utraty mowy, zaburzeń widzenia, drgawek i dezorientacji.
• Przełom nadciśnieniowy – nagłe i silne zwiększenie ciśnienia krwi.
• Zaburzenia pracy serca – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zmiany rytmu serca.
• Udar – może powodować drętwienie, osłabienie, trudności w mówieniu, ból głowy.
• Krwawienie – z przewodu pokarmowego, płuc, nerek, jamy ustnej, pochwy, do mózgu.
• Perforacja i przetoka przewodu pokarmowego – rozdarcie ściany żołądka lub jelita.
• Niewydolność wątroby – może prowadzić do poważnych zaburzeń i zgonu.
• Zakrzepy krwi – zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna.
• Mikroangiopatia zakrzepowa – zakrzepy w małych naczyniach mogące uszkadzać narządy.
• Ciężkie zakażenia – mogą kończyć się zgonem.
• Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc – poważne problemy z oddychaniem.
• Odma opłucnowa – szczególnie u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich.
• Białkomocz, zespół nerczycowy – uszkodzenie nerek.
• Tętniak i rozwarstwienie tętnicy – osłabienie i rozdarcie ściany naczynia.
• Zespół rozpadu guza – szybki rozpad komórek nowotworowych prowadzący do zaburzeń metabolicznych.
• Wydłużenie odstępu QT – zaburzenia rytmu serca.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/leukoencefalopatii – ciężkie zaburzenia neurologiczne.
• Odwarstwienie lub przedarcie siatkówki – zaburzenia widzenia.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Leki, których należy unikać

Pazopanib może wchodzić w interakcje z wieloma lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 – ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol – mogą zwiększać stężenie pazopanibu we krwi.
• Silnymi induktorami CYP3A4 – ryfampicyna – mogą zmniejszać skuteczność leku.
• Inhibitorami glikoproteiny P lub białka oporności raka piersi (BCRP) – lapatynib.

Leki wymagające ostrożności

Pazopanib może zwiększać stężenie substratów CYP3A4, CYP2C8, CYP2D6, P-glikoproteiny i BCRP, takich jak:

• Symwastatyna – lek obniżający cholesterol.
• Midazolam – lek uspokajający.
• Paklitaksel – lek przeciwnowotworowy.
• Warfaryna – lek przeciwzakrzepowy.

Leki podnoszące pH soku żołądkowego

Leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, leki zobojętniające) obniżają biodostępność pazopanibu o około 40%. Jeśli konieczne jest ich stosowanie, należy zachować odpowiedni odstęp czasowy między przyjęciem leków.

Sok grejpfrutowy

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia, ponieważ jest silnym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie pazopanibu we krwi.

Alkohol

Alkohol może nasilać hepatotoksyczność (uszkodzenie wątroby) i działania niepożądane pazopanibu. Zaleca się abstynencję alkoholową podczas terapii.

Podczas terapii Pazopanibem Zentiva konieczne jest regularne monitorowanie wielu parametrów zdrowotnych:

Przed rozpoczęciem leczenia

• Wskaźniki czynności wątroby – aktywność aminotransferaz (ALT, AST), stężenie bilirubiny.
• Ciśnienie tętnicze – należy uzyskać jego normalizację przed rozpoczęciem terapii.
• Badanie ogólne moczu – kontrola białkomoczu.
• Wskaźniki czynności tarczycy – TSH, fT4.
• EKG – ocena odstępu QT.
• Stężenie elektrolitów – wapń, magnez, potas.
• U pacjentów z ryzykiem zaburzeń serca – ocena frakcji wyrzutowej lewej komory.

Podczas leczenia

• Kontrola wskaźników czynności wątroby – w 3., 5., 7., 9. tygodniu, następnie w 3. i 4. miesiącu, potem okresowo.
• Monitorowanie ciśnienia tętniczego – regularne pomiary.
• Okresowa kontrola wskaźników czynności tarczycy – w razie potrzeby wdrożenie leczenia.
• Badania ogólne moczu – kontrola białkomoczu.
• U pacjentów z ryzykiem – kontrola EKG i elektrolitów.
• Obserwacja w kierunku objawów – zakażeń, krwawień, zaburzeń oddechowych, neurologicznych.

Uszkodzenie wątroby

Podczas leczenia odnotowywano przypadki ciężkiej niewydolności wątroby, w tym zgony. Konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów wątrobowych i modyfikacja dawki lub przerwanie leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny.

Nadciśnienie tętnicze

Pazopanib może powodować wzrost ciśnienia krwi, w tym przełom nadciśnieniowy. Należy regularnie kontrolować ciśnienie, w razie potrzeby włączając leczenie hipotensyjne i modyfikując dawkę leku.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca, obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory, zawału mięśnia sercowego, udaru, wydłużenia odstępu QT, tętniaka i rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami serca w wywiadzie należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Ryzyko zakrzepowo-zatorowe

Mogą wystąpić żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich i zator płucny, które mogą doprowadzić do zgonu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wysokim ryzykiem incydentów zakrzepowych.

Ryzyko krwawień

Pazopanib może doprowadzić do incydentów krwotocznych zagrażających życiu. Nie zaleca się stosowania u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło krwioplucie, krwotok do mózgu lub istotne krwawienie z przewodu pokarmowego.

Gojenie ran

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF może powodować utrudnione gojenie ran. Przed planowaną operacją należy przerwać leczenie na okres co najmniej 7 dni przed zabiegiem. Nie należy stosować preparatu w momencie rozejścia się brzegów ran.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii oraz leukoencefalopatii, objawiające się bólem głowy, napadami drgawkowymi, nadciśnieniem tętniczym, sennością, zaburzeniami widzenia, splątaniem i innymi ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi mogącymi doprowadzić do śmierci. U pacjentów z tymi objawami należy trwale przerwać leczenie.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie pazopanibu może doprowadzić do mikroangiopatii zakrzepowej – zakrzepów krwi w małych naczyniach krwionośnych mogących uszkadzać narządy. Objawy ustępują po przerwaniu terapii. U pacjentów z mikroangiopatią zakrzepową należy trwale przerwać leczenie.

W przypadku przedawkowania pazopanibu, przy dawkach 1000-2000 mg, obserwowano ciężkie zmęczenie (stopień 3 u 33% pacjentów przy dawce 2000 mg) i nadciśnienie tętnicze (stopień 3 u 33% przy dawce 1000 mg).

Nie istnieje swoista odtrutka. Postępowanie obejmuje leczenie objawowe i podtrzymujące – monitorowanie parametrów życiowych (szczególnie ciśnienia tętniczego), kontrolę nadciśnienia i zmęczenia, podtrzymywanie funkcji narządów, kontrolę równowagi wodno-elektrolitowej. Zalecana jest hospitalizacja.

Pazopanib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia lub osłabienia pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu. Preparat należy przechowywać zgodnie z zaleceniami producenta.

Pazopanib Zentiva jest produktem firmy Zentiva. Lek został opracowany przez GlaxoSmithKline, a opatentowany przez Novartis. Obecnie jest produkowany i dystrybuowany przez Zentiva.