Diklofenak słowem wstępu

Diklofenak został opatentowany w 1965 roku. Do użytku medycznego został dopuszczony w Stanach Zjednoczonych w 1988 roku [1]. W 2018 roku był 72. najczęściej przepisywanym lekiem w USA z ponad 11 milionami recept [2]. Oczywiście dane te opisują jedynie fragment rzeczywistości, bowiem substancja wchodzi w skład leków dostępnych także bez recepty. Diklofenak jest niezwykle popularny również w Polsce. Zgodnie z danymi zawartymi w Rejestrze Produktów Leczniczych zarejestrowanych jest aż 108 produktów mających w swoim składzie tę substancję [3]. Nie oznacza to, że wszystkie te leki są dostępne obecnie na rynku, nie mniej liczba ta odzwierciedla jak istotną rolę odgrywa diklofenak.

Trzeba mieć na uwadze także niezwykłą wszechstronność substancji jeśli chodzi o drogi podania. Oczywiście najpowszechniejszą z nich jest droga doustna. Diklofenak można przyjmować pod postacią tabletek oraz kapsułek.

DicloDuo

REKLAMA
REKLAMA

Dicloberl retard

DicloDuo Combi

Inne postacie leków o działaniu ogólnoustrojowym to czopki oraz roztwory do wstrzykiwania: dożylne i domięśniowe.

Diclofenac GSK

Diclofenac 50; -100

Równie często, o ile nie częściej, diklofenak wchodzi w skład leków stosowanych miejscowo. Są to przede wszystkim żele. Oprócz nich popularne są także plastry lecznicze, krople do oczu, aerozole na skórę oraz roztwory do płukania jamy ustnej i gardła [3].

Voltaren MAX

Dicloziaja

Naclof

Zastosowanie diklofenaku w terapii

Jeśli chodzi natomiast o wskazania do stosowania, to są one typowe dla substancji z tej grupy terapeutycznej. Odzwierciedlają one przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz przeciwzapalne właściwości NLPZ. Stąd też leki z diklofenakiem stosuje się m.in. w leczeniu stanów zapalnych błony śluzowej jamy ustnej i gardła, leczeniu bólu w obrębie kończyn (spowodowanego np. nadwyrężeniem, zwichnięciem lub stłuczeniem) czy też w leczeniu pourazowych stanów zapalnych ścięgien, więzadeł, mięśni i stawów. Żele z diklofenakiem znajdują zastosowanie także w terapii łagodnych postaci choroby zwyrodnieniowej stawów. Produkty o działaniu ogólnoustrojowym stosowane są ponadto w leczeniu migreny, bolesnych miesiączek czy też napadów dny moczanowej. Diklofenak wraz z innymi przedstawicielami NLPZ to także niezwykle istotna broń w walce z chorobą reumatyczną, zarówno z postacią zwyrodnieniową jak i zapalną [4-8].

Cyklooksygenaza i jej rola w mechanizmie działania leku

Aby w pełni zrozumieć mechanizm działania diklofenaku, a także pozostałych leków z grupy NLPZ, należy najpierw zapoznać się z rolą, jaką pełni w organizmie enzym cyklooksygenaza (COX). Cyklooksygenaza występuje w dwóch postaciach, co ma niezwykle istotne znaczenie w kontekście działania NLPZ. Ważną bowiem cechą umożliwiającą różnicowanie poszczególnych NLPZ jest selektywność ich działania względem obu postaci COX [9]. Mówiąc najkrócej — im większa selektywność względem cyklooksygenazy-2 (COX-2), tym większe bezpieczeństwo i skuteczność działania danego NLPZ. Wynika to z faktu, iż podstawowy mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu działania obu cykooksygenaz. COX-1 określa się mianem konstytutywnej i jest ona stale obecna w organizmie (czytaj także: Najlepszy lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy).

Paracetamol, czy ibuprofen?

COX-2 z kolei, nazywana indukowalną, wyzwalana jest w toku procesu zapalnego i odgrywa w nim niezwykle istotną rolę. Odpowiedzialna jest bowiem za syntezę substancji będących ważnymi czynnikami zaangażowanymi w przebieg procesu zapalnego. Są to prostaglandyny, prostacykliny i tromboksan, zwane zbiorczo prostanoidami. Ich zwiększona synteza w trakcie stanu zapalnego skutkuje, chociażby powstaniem gorączki, bólu czy też obrzęku. A zatem mechanizm działania NLPZ polegający na hamowaniu procesu tworzenia owych przekaźników należy rozpatrywać w kategoriach efektu pożądanego i terapeutycznego. Co niezwykle interesujące, COX-1 odpowiada za syntezę dokładnie tych samych substancji. Różnica jednak związana jest z miejscem jej działania oraz czasem, gdy jest ona aktywna. Jak zostało wspomniane – COX-2 wkracza do akcji w momencie wystąpienia stanu zapalnego i produkty będące wynikiem jej działania zostają spożytkowane niejako w celu usprawnienia tego procesu.

Ilość COX-1 jest z kolei niezależna od faktu wystąpienia stanu zapalnego. Enzym ten działa głównie w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Odpowiada za syntezę dokładnie tych samych substancji, a więc prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanu, jednakże ich obecność we wspomnianych miejscach jest konieczna do ich prawidłowego funkcjonowania [9]. Stąd też hamowanie działania COX-1 przez NLPZ należy rozpatrywać jako działanie niepożądane, które negatywnie wpływa na profil bezpieczeństwa tej grupy leków.

Wpływ na COX-1 a działania niepożądane NLPZ

I faktycznie, liczne skutki uboczne stosowania NLPZ wynikają właśnie z inhibicji COX-1. Przede wszystkim dotyczą one funkcjonowania układu pokarmowego i krwionośnego. Podrażnienie ścian przewodu pokarmowego i zwiększenie ryzyka powstawania wrzodów oraz ich perforacji to najczęstsze z nich. Przewlekłe stosowanie NLPZ może doprowadzić do krwawienia z dwunastnicy. Upośledzeniu mogą ulec funkcje nerek, słuchu czy ukrwienia mięśnia sercowego. Wpływają też na działanie innych leków — obniżają skuteczność niektórych leków obniżających ciśnienie krwi. Hamowanie syntezy prostaglandyn wiąże się także z ryzykiem wystąpienia krwotoków. Prostaglandyny odgrywają bowiem ważną rolę w procesie krzepnięcia krwi. Ponadto wzrasta ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli [9].

Leki przeciwbólowe — czy nasze menu ma na nie wpływ?

Selektywność diklofenaku w stosunku do COX-1 i COX-2

Podsumowując powyższe informacje, można postawić tezę, że im większa selektywność względem hamowania COX-2 oraz im mniejszy wpływ na aktywność COX-1, tym dany NLPZ jest bezpieczniejszy oraz skuteczniejszy. Jak w tym kontekście wygląda charakterystyka diklofenaku? Jak się okazuje, diklofenak wyróżnia się stosunkowo wyraźnie  zaznaczoną selektywnością. Jest czterokrotnie bardziej selektywny w stosunku do COX-2 niż do COX-1. Można zatem domniemywać, iż będzie on bezpieczniejszy w kontekście działania na przewód pokarmowy. Wniosek ten potwierdzają dane kliniczne [10]. Dodatkową zaletą diklofenaku w tym kontekście jest jego stosunkowo krótki czas działania. Efekt hamujący COX-1 jest krótkotrwały i szybko przemija. Dlatego też synteza prostaglandyn w przewodzie pokarmowym, która jest procesem pożądanym, szybko wraca do normy. Potencjał toksyczny diklofenaku w stosunku do układu pokarmowego jest mniejszy niż innych popularnych NLPZ takich jak naproksen, ketoprofen, aspiryna czy piroksykam [10].

Nie tylko hamowanie aktywności cyklooksygenazy, czyli dwojaki mechanizm działania leku

Wcześniej wspomniano, że COX-2 odpowiada za syntezę substancji, które biorą udział m.in. w procesie odczuwania bólu. Okazuje się jednak, że nie jest to jedyna droga, którą przekazywane są bodźce bólowe. W rzeczywistości COX-2 bierze udział w transporcie sygnału bólowego jedynie w obwodowym układzie nerwowym. Inhibicja tego enzymu nie wpływa jednak w żaden sposób na transmisję w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Tutaj za przekaźnictwo synaptyczne bodźca bólowego odpowiadają receptory NMDA [11]. Co interesujące, w badaniach na szczurach wykazano, że diklofenak zmniejsza tę transmisję, modyfikując pracę owych receptorów. Substancja ponadto jest selektywnym i kompetencyjnym inhibitorem receptorów NMDA. Dodatkowo, w obrębie OUN zwiększa ona stężenie kwasu kynurenowego będącego ich naturalnym antagonistą.

Ten dwukierunkowy mechanizm działania diklofenaku przekłada się na istotne korzyści terapeutyczne. Z jednej strony lek redukuje przekaźnictwo bólowe w obrębie obwodowego układu nerwowego. Bodźce bólowe typowe dla obwodowego układu nerwowego zazwyczaj związane są ze stanem zapalnym i/lub uszkodzeniem struktury tkankowej. Przeważnie odpowiadają za ból ostry. Z kolei pojawienie się bólu chronicznego wiąże się raczej z bodźcami pochodzącymi z OUN. W tych przypadkach ból ma charakter neuropatyczny, czyli nerwowy. Zatem dzięki hamowaniu transmisji bodźca bólowego zarówno obwodowo jak i centralnie diklofenak wykazuje skuteczność zarówno w analgezji bólu ostrego, jak i chronicznego [11].