Zmiany chromosomowe i molekularne w rozwoju struniaka

Struniak jest cytogenetycznie heterogenicznym nowotworem, który wykazuje złożone kariotypy i charakteryzuje się licznymi alteracjami genetycznymi oraz epigenetycznymi1. Badania cytogenetyki molekularnej wykazały, że w pierwotnych i nawrotowych struniakach istnieje różnorodność markerów chromosomowych, a także częste zmiany ilościowe w genomie komórek nowotworowych1.

Charakterystyczne zmiany chromosomowe

Większość struniakach wykazuje złożone nieprawidłowe kariotypy, w tym całkowite lub częściowe utraty chromosomów 3, 4, 10 i 13, zyski w chromosomie 7 oraz rearanżacje chromosomu 1p2. Aberracje chromosomowe występują u około połowy wszystkich struniakach jako późne zdarzenia we wzroście nowotworów3. W struniaku wydaje się, że utraty były bardziej powszechne niż zyski3.

Niestabilność chromosomowa została zidentyfikowana jako predyktor prognostyczny i potencjalny cel terapeutyczny4. Dane wieloomiczne ujawniają downstream efekty niestabilności chromosomowej, z RPRD1B jako potencjalnym celem dla pacjentów opornych na radioterapię4. Zysk chromosomu 1q, związany z niestabilnością chromosomową i wzmożonymi funkcjami mitochondrialnymi, prowadzi do gorszych wyników klinicznych4.

Znaczenie kliniczne: Niestabilność chromosomowa może służyć jako genomowe źródło ucieczki immunologicznej w struniaku podstawy czaszki. Wyniki wskazują, że wyższy poziom niestabilności chromosomowej może promować proliferację nowotworów w struniaku podstawy czaszki, a status niestabilności chromosomowej ma znaczenie w przewidywaniu prognozy i kierowaniu strategiami leczenia.

Delecje genów supresorowych nowotworów

Utrata CDKN2A z lub bez utraty CDKN2B na 9p21.3 została zaobserwowana w 16/20 (80%) unikalnych przypadków, z których sześć (30%) wykazało delecje homozygotyczne o zakresie od 76 kilobaz do 4,7 megabaz5. Gen CDKN2A lub p16, który jest kodowany przez gen CDKN2A na krótkim ramieniu chromosomu 9 (9p21), jest genem supresorowym nowotworów, który hamuje funkcję kompleksów cdk4- i cdk6-cyklin D6.

Gen supresorowy nowotworów PTEN znajduje się na 10q23.3, w regionie, który wykazał delecje hemizygotyczne w 80% naszych próbek struniaka6. Częściowa lub całkowita niedobór PTEN jest obserwowany w prawie wszystkich struniakach krzyżowych7. Te badania wskazują łącznie, że inaktywacja genu CDKN2A może odgrywać kluczową rolę w rozwoju struniaka8.

Loci CDKN2A (p16) i CDKN2B (p15) na chromosomie 9p21 są często delecjonowane w struniakach9. Niedobór ekspresji CDKN2A i PTEN, chociaż wspólny dla wielu innych różnych typów nowotworów, prawdopodobnie reprezentuje kluczowy aspekt patogenezy struniaka5.

Mutacje w genach związanych z remodelowaniem chromatyny

Zaburzenia kompleksu remodelowania chromatyny SWI/SNF mają znaczne implikacje zarówno dla patogenezy struniaka, jak i odpowiedzi terapeutycznej10. Słabo zróżnicowany struniak jest molekularnie odmienny od konwencjonalnego struniaka i charakteryzuje się delecją SMARCB1 i następczą utratą ekspresji INI111. Słabo zróżnicowany struniak charakteryzuje się delecjami heterozygotycznymi lub homozygotycznymi obejmującymi SMARCB111.

Obecność odrębnej podgrupy molekularnej struniaka charakteryzowanej przez upośledzoną regulację chromatyny może pomóc w kierowaniu selekcją terapeutyczną, szczególnie przy rozważaniu immunoterapii10. Biorąc pod uwagę rolę PBRM1 i SETD2 w remodelowaniu chromatyny, można zaproponować, że dysregulacja epigenetyczna może odgrywać istotną rolę w rozwoju struniaka12.

Alteracje w szlakach sygnałowych

Struniaki wykazują nieprawidłości w kilku szlakach sygnalizacji molekularnej, takich jak PI3K/AKT/mTOR (16% przypadków), szlak MAP/ERK, szlak JAK/STAT i szlak retinoblastomu13. Kilka mutacji zostało zgłoszonych w struniakach, w tym ALK, CTNNB1, NRAS, PTEN i CDKN2A13. Wariant dedifferentiated wykazuje mutacje TP5313.

Sygnalizacja mTOR jest hiperaktywna w sporadycznych struniakach krzyżowych: w jednym badaniu 10 z 10 struniakach krzyżowych wykazało fosforylację białka rybosomalnego s6 i EIF4EBP1 przez immunohistochemię7. W badaniu 49 struniakach Akt, TSC2 i EIF4EBP1 były sfosforylowane odpowiednio w 92%, 96% i 98% przypadków7.

Receptor kinazy tyrozynowe: W microarray tkankowym zawierającym 21 struniakach receptor beta czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (PDGFR-b), receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), KIT (CD117) i HER2 zostały wykryte odpowiednio w 100%, 67%, 33% i 0% przypadków. Ta wysoka częstość ekspresji receptor kinaz tyrozynowych czyni je atrakcyjnymi celami terapeutycznymi.

Mechanizmy epigenetyczne

Metylacja DNA już zapewniła użyteczne biomarkery do diagnozowania nowotworów, monitorowania leczenia i przewidywania prognozy14. Aberracyjna hipermetylacja DNA wysp CpG w regionie promotora genów jest dobrze ustaloną jako powszechny mechanizm wyciszania genów supresorowych nowotworów i służy jako alternatywny mechanizm inaktywacji funkcjonalnej w nowotworach złośliwych, w tym w struniaku14.

Zmiany w sposobie, w jaki kod genetyczny jest wyrażany, bez zmiany sekwencji kodu DNA, są znane jako modyfikacje epigenetyczne15. W komórkach nowotworowych te zmiany mogą prowadzić do aktywacji genów promujących nowotwory (onkogenów) i wyciszania genów supresorowych nowotworów15. Trzy główne mechanizmy epigenetyczne obejmują metylację DNA, modyfikacje histonów oraz regulację potranskrypcyjną przez niekodujące RNA (miRNA)15. Wszystkie trzy są obecne w struniaku i prowadzą do wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych15.

Rola mikroRNA w patogenezie

Jak wiadomo, mikroRNA mogą działać jako onkogeny lub supresory nowotworów w struniaku14. Pojawiające się dowody sugerują, że mikroRNA są dysregulowane w tkankach struniaka i mają kluczowe znaczenie w patogenezie struniaka16. Nadekspresja deaminazy adenozyny działającej na RNA 1 w tkankach struniaka jest związana z patogenezą struniaka poprzez zmniejszenie ekspresji miR-125a i miR-10a16.

Poprzednie badania wykazały, że zaburzona ekspresja miR-1 i miR-31 może być zaangażowana w patogenezę struniaka, jednak mechanizmy pozostają do wyjaśnienia17. Nadekspresja ADAR1 jest związana z patogenezą struniaka poprzez zmniejszenie ekspresji supresorowych mikroRNA nowotworów, w tym ekspresji miR-125a i miR-10a17.

Mutacje rzadkie i ich znaczenie

Ogólne obciążenie mutacjami somatycznymi struniakach było skromne18. Kluczowym odkryciem badania była nawracająca somatyczna duplikacja T, zorganizowana jako wysoce ogniskowe pojedyncze zyski liczby kopii podobne do zmian zarodkowych T leżących u podstaw rodzinnego struniaka18. Obserwacja nielosowego wzbogacenia mutacji obcinających w genie LYST wskazuje, że może on działać jako gen nowotworowy w struniaku18.

Wydawałoby się zatem prawdopodobne, że LYST działa jako gen nowotworowy poprzez mutacje utraty funkcji18. Biorąc pod uwagę pozorną specyficzność mutacji obcinających LYST dla struniaka, mogą one mieć użyteczność jako pomocnicze narzędzie diagnostyczne18.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze zmiany chromosomowe w struniaku?

Najczęstsze zmiany obejmują utraty chromosomów 3, 4, 10 i 13, zyski chromosomu 7 oraz rearanżacje chromosomu 1p. Szczególnie istotne są delecje genów supresorowych CDKN2A na chromosomie 9p21 i PTEN na chromosomie 10q23.

Co to jest niestabilność chromosomowa w struniaku?

Niestabilność chromosomowa to stan charakteryzujący się częstymi zmianami w strukturze i liczbie chromosomów. W struniaku jest ona predyktorem prognostycznym i może promować proliferację nowotworu oraz służyć jako mechanizm ucieczki immunologicznej.

Jaką rolę odgrywają mechanizmy epigenetyczne?

Mechanizmy epigenetyczne, w tym aberracyjna metylacja DNA, modyfikacje histonów i zaburzenia ekspresji mikroRNA, przyczyniają się do aktywacji onkogenów i wyciszania genów supresorowych nowotworów, prowadząc do transformacji nowotworowej.

Czy istnieją specyficzne mutacje charakterystyczne dla struniaka?

Tak, mutacje obcinające w genie LYST wydają się być specyficzne dla struniaka i mogą służyć jako pomocnicze narzędzie diagnostyczne. Dodatkowo, słabo zróżnicowane struniaki charakteryzują się delecjami genu SMARCB1.

Reklama
Reklama