Przyczyny powstawania struniaka – co wiemy o etiologii tego rzadkiego nowotworu

Struniak to niezwykle rzadki złośliwy nowotwór kości, który rozwija się głównie w obrębie kręgosłupa i podstawy czaszki¹. Pomimo intensywnych badań naukowych, dokładne przyczyny powstawania tego nowotworu pozostają w dużej mierze niewyjaśnione, co stanowi istotne wyzwanie dla współczesnej onkologii².

Pochodzenie z pozostałości struny grzbietowej

Kluczem do zrozumienia etiologii struniaka jest znajomość jego pochodzenia embryologicznego. Nowotwór ten powstaje z komórek struny grzbietowej – struktury mezodermalnej obecnej w rozwijającym się płodzie⁴. Struna grzbietowa pełni istotną rolę w organizacji i różnicowaniu tkanek podczas rozwoju embrionalnego, a następnie ulega regresji, przekształcając się w jądro miażdżyste krążków międzykręgowych⁵.

U niewielkiego odsetka ludzi niektóre komórki struny grzbietowej mogą pozostać w tkankach po urodzeniu, szczególnie w okolicy podstawy czaszki i kręgosłupa krzyżowego⁶. Te pozostałości, zwane resztkami notochordy, w normalnych warunkach pozostają nieaktywne przez całe życie. Jednak w rzadkich przypadkach mogą ulec transformacji nowotworowej, prowadząc do rozwoju struniaka⁷.

Rola mutacji genetycznych w rozwoju struniaka

Najlepiej poznanym czynnikiem genetycznym związanym z rozwojem struniaka są zmiany w genie TBXT (dawniej nazywanym genem T), który koduje białko brachyury⁸. Białko to odgrywa kluczową rolę w rozwoju struny grzbietowej podczas embriogenezy i w normalnych warunkach jego ekspresja zostaje wyłączona po urodzeniu⁹.

Badania wykazały, że ponad 95% pacjentów ze strunikiem ma jednonukleotydowy polimorfizm (SNP) w sekwencji DNA genu brachyury³¹⁰. Ta genetyczna wariacja zwiększa ryzyko rozwoju struniaka, ale sama w sobie nie powoduje nowotworu. Mechanizm, poprzez który nadmiar białka brachyury przyczynia się do rozwoju struniaka, nie jest jeszcze w pełni poznany⁸.

Niektóre rodziny z przypadkami struniaka rodzinnego mają dodatkową kopię genu brachyury, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tego nowotworu³. Duplikacje lub zwiększona aktywność genu TBXT zostały również zidentyfikowane u osób ze strunikiem bez rodzinnego wywiadu choroby⁸.

Inne geny związane z rozwojem struniaka

Oprócz genu TBXT, badania zidentyfikowały szereg innych genów potencjalnie zaangażowanych w rozwój struniaka Zobacz więcej: Geny i szlaki molekularne w rozwoju struniaka – kompleksowe mechanizmy. Należą do nich geny związane ze szlakiem sygnałowym mTOR (mechanistic target of rapamycin), niedobór genu PTEN (phosphatase and tensin homolog), zmiany w genie INI-1 oraz receptor beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-beta)⁴.

Najnowsze badania genomiczne ujawniły również rolę mutacji w genie ARID1B, który koduje kluczowy składnik kompleksu remodelującego chromatynę SWI/SNF¹¹. Mutacje tego genu zostały znalezione u 22% dzieci ze strunikiem, co sugeruje wspólny szlak chorobowy w różnych podtypach tego nowotworu¹².

Związek ze stwardnieniem guzowatym

Osoby z genetyczną chorobą zwaną stwardnieniem guzowatym (tuberous sclerosis complex – TSC) mają zwiększone ryzyko rozwoju struniaka¹. Zmiany w genach TSC1 lub TSC2, które są odpowiedzialne za stwardnienie guzowate, mogą predysponować do rozwoju struniaka³. Około 70% przypadków zespołu TSC jest diagnozowanych w dzieciństwie, a wiele doniesień łączy mutacje genów TSC1 i TSC2 z rozwojem struniaka u dzieci¹⁴.

Aberracje chromosomalne i niestabilność genetyczna

Badania cytogenetyczne struniaka ujawniły złożone nieprawidłowe kariotypy, obejmujące całkowite lub częściowe utracenie chromosomów 3, 4, 10 i 13, zyski chromosomu 7 oraz rearanżacje chromosomu 1p¹⁵. Te aberracje chromosomalne są związane z patogenezą struniaka, chociaż żadne specyficzne translokacje charakterystyczne dla tego nowotworu nie zostały zidentyfikowane¹⁵.

Dodatkowo wykazano niestabilność mikrosatelitarną wynikającą z deficytów w naprawie błędów dopasowania DNA, co może przyczyniać się do akumulacji mutacji w komórkach nowotworowych¹⁵.

Czynniki epigenetyczne w rozwoju struniaka

Oprócz bezpośrednich zmian w sekwencji DNA, w rozwoju struniaka mogą odgrywać rolę także modyfikacje epigenetyczne – zmiany w ekspresji genów bez alteracji sekwencji DNA¹⁴. W komórkach nowotworowych te zmiany mogą prowadzić do aktywacji onkogenów i wyciszania genów supresorowych Zobacz więcej: Mechanizmy epigenetyczne i transformacja nowotworowa w struniaku.

Brak czynników środowiskowych

Jedną z charakterystycznych cech etiologii struniaka jest brak zidentyfikowanych czynników środowiskowych, dietetycznych czy związanych ze stylem życia, które mogłyby zwiększać ryzyko jego rozwoju³¹⁶. Nowotwór ten nie jest również związany z urazami, wcześniejszymi schorzeniami czy stosowaniem jakichkolwiek leków lub suplementów¹⁷.

Chociaż niektóre badania sugerowały możliwy związek z narażeniem na promieniowanie jonizujące lub substancje chemiczne, jak chlorek winylu, związek ten nie został jednoznacznie potwierdzony¹⁸. Większość przypadków struniaka występuje u osób bez żadnych znanych czynników ryzyka¹⁸.

Wyzwania w badaniach nad etiologią

Rzadkość struniaka stanowi znaczące wyzwanie dla badań nad jego etiologią. Z częstością występowania wynoszącą około 0,2-1,2 przypadka na milion osób rocznie, gromadzenie wystarczająco dużych grup pacjentów do przeprowadzenia kompleksowych badań epidemiologicznych i genetycznych jest niezwykle trudne¹⁹.

Pomimo tych ograniczeń, postępy w sekwencjonowaniu genomowym i badaniach molekularnych oferują obiecujące możliwości lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw powstawania struniaka²⁰. Dalsze badania są niezbędne do pełnego poznania czynników odpowiedzialnych za transformację pozostałości notochordy w złośliwy nowotwór.