Struniak: molekularne podstawy powstawania i rozwoju nowotworu

Struniak jest rzadkim, złośliwym nowotworem kości, który rozwija się z pozostałości struny grzbietowej – struktury embrionalnej obecnej podczas wczesnego rozwoju płodu1. Patogeneza tego nowotworu nie została w pełni wyjaśniona, jednak ostatnie postępy w badaniach biologii molekularnej zidentyfikowały kluczowe mechanizmy leżące u podstaw jego powstania i progresji12.

Pochodzenie z pozostałości struny grzbietowej

Powszechnie przyjmuje się, że komórki struniaka pochodzą z pozostałości embrionalnej struny grzbietowej1. Struna grzbietowa to struktura mezodermalna występująca u zarodka, która pełni funkcję sygnalizacyjną dla organizacji i różnicowania tkanek3. W trakcie rozwoju embrionalnego struna grzbietowa ulega regresji i ostatecznie przekształca się w jądro miażdżyste u ludzi3.

Pozostałości struny grzbietowej są podobne pod względem wielkości do komórek struny grzbietowej i znajdują się w obszarze zarodka, w którym pierwotnie występowała struna grzbietowa4. Ponieważ występowanie pozostałości struny grzbietowej u ludzi jest znacznie wyższe niż częstość występowania struniaka, przypuszcza się, że te pozostałości pozostają uśpione w większości przypadków, ale mogą przekształcać się w nowotwory złośliwe pod wpływem mutacji, czynników środowiskowych lub innych zdarzeń4.

Ważne: Chociaż większość przypadków struniaka występuje sporadycznie, w rzadkich przypadkach może rozwijać się w wielu członkach tej samej rodziny (rodzinny struniak) w wyniku genetycznych czynników ryzyka. Około 5% przypadków sporadycznych wykazuje amplifikację genu TBXT i polimorfizmy pojedynczych nukleotydów.

Rola białka brachyury w patogenezie

Najważniejszym odkryciem w badaniach nad patogenezą struniaka była identyfikacja białka brachyury jako kluczowego czynnika w inicjacji i progresji komórek nowotworowych5. Brachyury to czynnik transkrypcyjny kodowany przez gen T (TBXT) u ludzi, który należy do rodziny genów T-box5. Białko to pomaga w promowaniu ruchu i adhezji komórek, co ma fundamentalne znaczenie zarówno dla morfogenezy, jak i tumorygenezy5.

Przed tym, jak zostało zaproponowane jako unikalny, specyficzny marker diagnostyczny struniaka, brachyury zostało zidentyfikowane jako główny regulator formowania struny grzbietowej i specyficzny marker dla struny grzbietowej oraz nowotworów pochodzących ze struny grzbietowej5. Gen T (6p27) koduje brachyury, które jest czynnikiem transkrypcyjnym wymaganym do rozwoju struny grzbietowej z elementów mezodermalnych6.

Brachyury jest wyrażane przejściowo w embrionalnej strunie grzbietowej i normalnie jest wyciszane w tkankach po zakończeniu rozwoju, ale wykazano, że jest aberracyjnie ponownie wyrażane w struniaku6. Istnieją również pewne dowody na jego przyczynową rolę w chordomagenezie6. Szczegółowe mechanizmy molekularne związane z białkiem brachyury w patogenezie struniaka zostały omówione w dedykowanej sekcji Zobacz więcej: Rola białka brachyury w patogenezie struniaka – mechanizmy molekularne.

Zaburzenia szlaków sygnałowych

Patogeneza struniaka charakteryzuje się zaburzeniami w wielu szlakach sygnałowych komórki. Szczególnie istotne są aberracje w cyklu komórkowym, które przyczyniają się do tumorygenezy i progresji w wielu nowotworach złośliwych u ludzi, w tym w struniaku7. Nadekspresja zarówno p53, jak i CDK4, które funkcjonują w fazie G1 cyklu komórkowego, została wykazana w niektórych struniakach i jest skorelowana ze zmniejszonym całkowitym przeżyciem6.

Receptor kinaz tyrozynowych (RTK) to kolejny obszar zainteresowania w patogenezie struniaka i innych nowotworów8. Dysfunkcyjne sygnalizowanie w obrębie kaskady RTK może prowadzić do aberracyjnego zachowania obserwowanego w komórkach nowotworowych, a mutacje onkogenne zostały udokumentowane w wielu różnych rodzinach RTK8. W przypadku struniaka, receptor czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi (PDGFR), receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i receptor czynnika wzrostu hepatocytów (c-Met) to trzy RTK, które prawdopodobnie odgrywają rolę w patogenezie i potencjale złośliwym, ponieważ każdy z nich wykazuje nadekspresję w struniaku8.

Informacja: Szlak fosfoinozytyd-3-kinazy (PI3K)/kinazy białkowej B (Akt)/ssaczego celu rapamycyny (mTOR) znajduje się poniżej PDGFR, EGFR i c-Met i wykazano, że jest hiperaktywny w struniakach. Może to sugerować, że ten szlak jest mechanizmem jednoczącym, poprzez który nieprawidłowe sygnalizowanie przez różne RTK leży u podstaw patofizjologii struniaka.

Alteracje genetyczne i epigenetyczne

Struniak jest cytogenetycznie heterogenicznym nowotworem, który wykazuje złożone kariotypy5. Badania cytogenetyki molekularnej wykazały, że w pierwotnych i nawrotowych struniakach istnieje różnorodność markerów chromosomowych, a także częste zmiany ilościowe w genomie komórek nowotworowych5. Większość przypadków wykazuje złożone nieprawidłowe kariotypy, w tym całkowite lub częściowe utraty chromosomów 3, 4, 10 i 13, zyski w chromosomie 7 oraz rearanżacje chromosomu 1p9.

Metylacja DNA już zapewniła użyteczne biomarkery do diagnozowania nowotworów, monitorowania leczenia i przewidywania prognozy7. Aberracyjna hipermetylacja DNA wysp CpG w regionie promotora genów jest dobrze ustaloną jako powszechny mechanizm wyciszania genów supresorowych nowotworów i służy jako alternatywny mechanizm inaktywacji funkcjonalnej w nowotworach złośliwych, w tym w struniaku7. Jak wiadomo, mikroRNA mogą działać jako onkogeny lub supresory nowotworów w struniaku7.

Szczegółowe omówienie konkretnych alteracji chromosomowych, mutacji genowych oraz mechanizmów epigenetycznych w patogenezie struniaka znajduje się w osobnych sekcjach Zobacz więcej: Alteracje genetyczne i epigenetyczne w patogenezie struniaka.

Teoria komórek macierzystych nowotworów

Najnowsza teoria komórek macierzystych nowotworów (CSC) rzuciła więcej światła na transformacje embrionalne, które napędzają komórki struny grzbietowej do różnicowania w wariant łagodny lub złośliwy4. Ta teoria sugeruje, że pewne komórki w obrębie nowotworu mają właściwości podobne do komórek macierzystych, co może wyjaśniać zdolność struniaka do nawrotów i oporu na leczenie.

Perspektywy terapeutyczne wynikające z poznania patogenezy

Ostatnie badania szukają nowych mutacji dla lepszego zrozumienia mechanizmów molekularnych i potencjalnej identyfikacji celów terapeutycznych5. Badania genomiczne w przewidywaniu wzrostu struniaka i zdolności do genetycznej modyfikacji lub hamowania pewnych loci chromosomowych lub ich produktów białkowych rzuciły światło na nowe możliwości7. Czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) został uznany za związany z patofizjologią struniaka, a szlak FGFR/MEK/ERK/brachyury został zaproponowany jako koordynujący wzrost i przeżycie komórek struniaka oraz reprezentujący nowy cel chemioterapeutyczny dla struniaka7.

Pytania i odpowiedzi

Skąd pochodzą komórki struniaka?

Komórki struniaka pochodzą z pozostałości embrionalnej struny grzbietowej – struktury mezodermalnej, która podczas rozwoju płodu pełni funkcję sygnalizacyjną dla organizacji i różnicowania tkanek.

Jaką rolę odgrywa białko brachyury w rozwoju struniaka?

Brachyury to czynnik transkrypcyjny, który normalnie jest aktywny tylko podczas rozwoju embrionalnego. W struniaku dochodzi do jego aberracyjnej reaktywacji, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek nowotworowych.

Czy struniak ma podłoże genetyczne?

Tak, większość przypadków struniaka wykazuje zmiany w genie TBXT kodującym białko brachyury. W rzadkich przypadkach rodzinnych występuje duplikacja tego genu, a w przypadkach sporadycznych często obserwuje się jego amplifikację.

Jakie szlaki sygnałowe są zaburzone w struniaku?

W struniaku dochodzi do zaburzeń w wielu szlakach, w tym cyklu komórkowym, receptor kinazach tyrozynowych (PDGFR, EGFR, c-Met) oraz szlaku PI3K/Akt/mTOR, który jest hiperaktywny w tych nowotworach.

Reklama
Reklama