Proces zapalny w patogenezie POChP

Przewlekły stan zapalny stanowi centralny element patogenezy POChP i różni się znacznie od procesu zapalnego obserwowanego w astmie¹. Zapalenie oskrzeli można wykryć na długo przed kliniczną manifestacją choroby i utrzymuje się długo po zaprzestaniu palenia¹. Proces zapalny w POChP charakteryzuje się specyficznym profilem komórkowym i molekularnym, który prowadzi do nieodwracalnych zmian strukturalnych w płucach.

Charakterystyka procesu zapalnego

Stan zapalny w POChP charakteryzuje się przewagą określonych typów komórek zapalnych. W przestrzeniach powietrznych u podatnych palaczy obserwuje się dominację limfocytów T CD8+, neutrofilów i makrofagów². Ten specyficzny profil komórkowy odróżnia POChP od astmy, gdzie dominują eozinofile i limfocyty T CD4+.

Mechanizm gromadzenia się limfocytów T CD8+ w drogach oddechowych płuc w POChP nie jest w pełni poznany². Rola komórek T w patogenezie POChP również nie jest w pełni zrozumiana², jednak badania wskazują na ich znaczenie w inicjacji i utrzymywaniu przewlekłego stanu zapalnego.

Rola neutrofilów

Neutrofile odgrywają prominentną rolę w patofizjologii POChP, uwalniając szereg mediatorów i enzymów degradujących tkanki, takich jak elastazy, które mogą organizować niszczenie tkanek i przewlekły stan zapalny³. Zwiększona liczba aktywowanych neutrofilów znajduje się w plwocinie pacjentów z POChP⁴.

Palenie papierosów zwiększa liczbę krążących neutrofilów i powoduje ich sekwestrację w kapilarach płucnych⁴. Neutrofile gromadzą się w dużej liczbie w drogach oddechowych pacjentów z POChP pod wpływem stresu oksydacyjnego i mogą wydzielać proteazy serynowe, w tym metaloproteinazy macierzy (MMP) i elastazę neutrofilową⁵.

Gromadzenie się neutrofilów prowadzi również do aktywacji dużej liczby czynników zapalnych, które produkują więcej reaktywnych form tlenu i nasilają odpowiedź na stres oksydacyjny⁶. Czynnik zapalny IL-6, produkowany przez neutrofile i makrofagi, może indukować produkcję elastazy i rodników tlenowych, co zwiększy przepuszczalność naczyń płucnych i nasili niszczenie tkanek płucnych⁵.

Funkcje makrofagów

Makrofagi pęcherzykowe mają kluczowe znaczenie dla rozwoju POChP, ponieważ nawet po zaprzestaniu palenia ich dysfunkcja może nadal przyczyniać się do progresji choroby⁷. Obserwuje się 5-10-krotny wzrost liczby makrofagów w drogach oddechowych, miąższu płucnym i płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego u pacjentów z POChP⁴.

Aktywacja makrofagów może regulować początek i koniec wielu procesów zapalnych⁵. Makrofagi znajdują się w 5-10-krotnie wyższym stężeniu w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego u pacjentów z rozedmą⁸. Właśnie dlatego neutrofile są uważane za bardzo ważne w patogenezie rozedmy na poziomie tkankowym, co stanowi czynnik różnicujący od głównie eozynofilowej odpowiedzi zapalnej w drogach oddechowych dotkniętych astmą⁹.

Mediatory zapalenia

Wiele mediatorów zapalnych wyrażanych w POChP jest kontrolowanych przez czynnik transkrypcyjny jądrowy NF-κB, który jest zwiększony w makrofagach pęcherzykowych u pacjentów z POChP i w komórkach dróg oddechowych u pacjentów z łagodną/umiarkowaną POChP w porównaniu z niepalącymi kontrolami⁴.

Czynnik transkrypcyjny NF-κB jest badany w zapaleniu systemowym i został zauważony u pacjentów z POChP¹⁰. Stres oksydacyjny nasila także odpowiedź zapalną w płucach poprzez regulację czynników transkrypcyjnych wrażliwych na stan redoks, takich jak jądrowy czynnik kappa-B (NF-κB) i białko aktywujące 1 (AP-1), uwalniając ilości czynników komórkowych takich jak IL-1, czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α)¹¹.

Rola limfocytów T

Badania wykazały również, że oprócz makrofagów, limfocyty T, szczególnie CD8+, odgrywają ważną rolę w patogenezie ograniczenia przepływu powietrza wywołanego paleniem¹². Znaczenie limfocytów T w rozwoju rozedmy zostało niedawno udowodnione w modelu mysim z wykazaniem, że limfocyty T z myszy narażonych na dym papierosowy są w stanie przenieść proces chorobowy, czyli niszczenie tkanek, na myszy nienarażone¹³.

Zwiększona liczba neutrofilów, makrofagów i limfocytów T CD8+ prowadzi do uwalniania cytokin, wzmocnienia stanu zapalnego i indukcji zmian strukturalnych miąższu płucnego poprzez stymulację uwalniania czynników wzrostu¹⁴.

Mechanizmy autoimmunologiczne

Coraz więcej dowodów wskazuje, że autoimmunizacja również odgrywa rolę w POChP¹⁵. Mechanizmy autoimmunologiczne mogą wyjaśnić utrwalanie się nieuregulowanego procesu zapalnego, który trwa po zaprzestaniu palenia, ponieważ początkowy stan zapalny i szkodliwe czynniki środowiskowe w płucach eksponują określone epitopy na atak autoimmunologiczny¹⁵.

Rozpoznanie znaczenia składnika autoimmunologicznego w rozwoju POChP wymaga identyfikacji epitopu(ów)¹³. Wszystkie te dane stymulują dyskusję, czy proces autoimmunologiczny w POChP jest procesem przyczynowym, czy tylko konsekwencją, a nawet zbiegiem okoliczności¹³.

Inflammasom NLRP3

Wyłaniające się dowody genetyczne i farmakologiczne sugerują, że cytokiny podobne do IL-1 są w wysokim stężeniu wykrywane w plwocinie i płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego pacjentów z POChP, co sugeruje zaangażowanie wielobiałkowego kompleksu inflammasomu¹⁶.

NLRP3 może promować produkcję interleukiny-1 (IL-1) i interleukiny-18 (IL-18)¹⁷. NLRP3 jest ważnym czynnikiem w migracyjnej agregacji makrofagów i neutrofilów oraz w generowaniu stresu oksydacyjnego¹⁷. Zahamowanie inflammasomu NLRP3 pośrednio blokuje działanie zapalne IL-1 i IL-18, co może być uważane za idealny cel leczenia POChP¹⁷.

Oporność na kortykosteroidy

Chociaż mechanizmy leżące u podstaw POChP pozostają słabo poznane, choroba jest związana z przewlekłym stanem zapalnym, który jest zwykle oporny na kortykosteroidy¹⁸. Badania wykazują, że płuca POChP mają zmniejszoną ekspresję i aktywność jądrowego enzymu HD2, który jest wymagany do wyłączania genów zapalnych przez kortykosteroidy¹⁸. Ten wynik wyjaśnia nasilony stan zapalny i oporność na kortykosteroidy u pacjentów z POChP¹⁸.