Patogeneza duru brzusznego – mechanizm rozwoju choroby

Patogeneza duru brzusznego, znanego również jako tyfus, stanowi złożony proces chorobotwórczy, który nie został w pełni poznany ze względu na ograniczenie zakażenia wyłącznie do ludzi oraz skomplikowane mechanizmy patogenne¹. Salmonella Typhi i Salmonella Paratyphi posiadają różnorodne mechanizmy umożliwiające im wykonanie kluczowych zadań w patogenezie: unikanie kwasowości żołądka, inwazję nabłonka jelitowego, rozprzestrzenianie się i przeżycie wewnątrzkomórkowe, wydalanie i przenoszenie oraz rozwój oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe¹.

Podstawowe mechanizmy patogenezy

Patogeneza duru brzusznego zależy od wielu czynników, w tym od gatunku bakterii wywołującej zakażenie oraz dawki infekcyjnej². W badaniach kontrolowanych u ludzi (CHIM) wykazano, że S. Paratyphi wymaga 10-krotnie mniejszej dawki bakterii niż S. Typhi (odpowiednio 1000 i 10 000 jednostek tworzących kolonie) do wywołania infekcji klinicznej u 60% i 67% ochotników¹. Mediana czasu wystąpienia objawów wynosi 8 dni, przy czym bakteriemia trwa dłużej w przypadku S. Paratyphi niż S. Typhi¹.

Spożyte bakterie muszą przetrwać narażenie na kwas żołądkowy, zanim uzyskają dostęp do jelita cienkiego². Pokarm i napoje działają jako bufory przeciwko kwasowi żołądkowemu, ułatwiając bakteriom dotarcie do jelita cienkiego³. Po spożyciu S. Typhi i S. Paratyphi szybko przecinają nabłonek jelitowy, a inwazja prawdopodobnie zachodzi na kilka sposobów, podobnie jak w przypadku innych pałeczek Salmonella: przez komórki nabłonkowe (transkomórkowo) lub przez bezpośrednią inwazję enterocytów i komórek M pokrywających kępki Peyera³.

Rozprzestrzenianie wewnątrzkomórkowe i mechanizmy przeżycia

Rozprzestrzenianie wewnątrzkomórkowe następuje podczas bezobjawowego okresu inkubacji duru brzusznego i ma podstawowe znaczenie w jego patogenezie⁴. Szacuje się, że dwie trzecie populacji S. Typhi lub S. Paratyphi podczas infekcji znajduje się wewnątrzkomórkowo⁴. Rozprzestrzenianie wewnątrzkomórkowe zachodzi za pośrednictwem komórek CD18 układu siateczkowo-śródbłonkowego, w tym makrofagów, komórek dendrytycznych, jednojądrzastych monocytów i fagocytów⁴.

Inwazyjne pałeczki Salmonella mogą żyć wewnątrzkomórkowo, tworząc zmodyfikowany fagosom, który nie pozwala na normalną fuzję z kompleksem oksydazy fagocytów komórki⁴. W infekcji S. Typhi uważa się, że rolę odgrywa torebka antygenu Vi. Wewnątrzkomórkowa natura bakterii chroni je przed antybiotykami zewnątrzkomórkowymi, ograniczając dostępne opcje leczenia⁴. Typoidalne pałeczki Salmonella przejmują mechanizmy komórkowe makrofagów do własnej reprodukcji, gdy są przenoszone przez węzły chłonne krezkowe do przewodu piersiowego i limfatyki, a następnie do tkanek siateczkowo-śródbłonkowych wątroby, śledziony, szpiku kostnego i węzłów chłonnych⁵.

Rola antygenu Vi w patogenezie

Antygen Vi jest dobrze znany jako torebka egzopolisacharydowa posiadana przez S. Typhi, wraz z kilkoma innymi gatunkami Salmonella i nie-Salmonella³. Będąc celem nowoczesnych szczepionek koniugatowych, Vi jest uważany za ważny dla patogenezy S. Typhi, jednak jego dokładna rola pozostaje niejasna, zwłaszcza że S. Paratyphi nie posiada torebki Vi, a mimo to wywołuje klinicznie nieodróżnialną chorobę³. S. Typhi posiada antygen torebkowy Vi, który maskuje wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), unikając zapalenia opartego na neutrofilach, podczas gdy najczęściej występujący serowar paratyphi A tego nie posiada⁵. Może to wyjaśniać większą zakaźność Typhi w porównaniu z szczepami paratyphi⁵.

Badania porównujące oba patogeny ujawniają, w jaki sposób S. Typhi unika rozpoznania i eliminacji przez patrolujące komórki odpornościowe zwane neutrofilami, pozwalając mu rozprzestrzeniać się po całym organizmie pacjenta⁶. Dane pokazują, że „polisacharyd torebkowy Vi może działać jako „urządzenie maskujące”, które sprawia, że S. Typhi jest praktycznie „niewidoczny” dla neutrofilów⁶.

Toksyna tyfusowa jako kluczowy czynnik wirulencji

Jednym z bardzo nielicznych czynników wirulencji, które są unikalne dla serotipów tyfoidalnych S. enterica, jest toksyna tyfusowa, która została niedawno odkryta⁷. Toksyna tyfusowa jest unikalną toksyną typu AB5, ponieważ posiada dwie aktywne podjednostki enzymatyczne („A”) połączone z jedną pentameryczną podjednostką „B”, która kieruje te aktywności na określone komórki i tkanki⁸. Toksyna składa się z trzech podjednostek białkowych, które tworzą kompleks – dwóch podjednostek zwanych podjednostkami „A”, które są enzymami i po wejściu do komórek odpornościowych gospodarza zakłócają odpowiedzi immunologiczne⁹¹⁰.

Niedawno odkryto, że systemowe podanie oczyszczonej toksyny tyfusowej może odtworzyć wiele objawów duru brzusznego u myszy⁷. To bardzo ekscytujące odkrycie, ponieważ nie tylko łączy toksynę tyfusową z patogenezą duru brzusznego, ale także zapewnia konkretne podstawy do opracowania nowych strategii zapobiegawczych, a także potencjalnie ratujących życie strategii terapeutycznych⁷. Toksyna tyfusowa odgrywa kluczową rolę w patogenezie duru brzusznego, nie jest niezbędnym czynnikiem wywołującym infekcję, ale moduluje odpowiedź immunologiczną gospodarza¹³ Zobacz więcej: Toksyna tyfusowa – mechanizm działania i znaczenie kliniczne.

Bakteriemia i rozprzestrzenianie ogólnoustrojowe

Przejściowa pierwotna bakteriemia, wykrywalna przez obecność kwasu deoksyrybonukleinowego bakteryjnego, występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po spożyciu, prawdopodobnie pokrywając się z tym rozprzestrzenianiem bakteryjnym⁴. Następuje systemowa odpowiedź cytokinowa, niezależnie od tego, czy nastąpi choroba ogólnoustrojowa. Liczba eozynofilów zaczyna spadać na 5 dni przed wystąpieniem objawów⁴.

Narastająca gorączka rozpoczyna się wraz z uporczywą wtórną bakteriemią ustalonej infekcji¹⁴. Pęcherzyk żółciowy jest kolonizowany przez rozprzestrzenianie krwiopochodne lub miejscowe, częściej przy obecności kamieni żółciowych lub nieprawidłowości strukturalnych¹⁴. Tkanka limfoidalna w kępkach Peyera jest miejscem pierwotnej infekcji, reinfekcji i przewlekłej infekcji, stając się wtórnym źródłem wydalania kałowego i przenoszenia¹⁴. Proliferacja tkanki limfoidalnej może powodować zaparcia¹⁴. Bakterie następnie infekują pęcherzyk żółciowy poprzez bakteriemię lub bezpośrednie rozszerzenie zakażonej żółci, w wyniku czego organizm ponownie wchodzi do przewodu pokarmowego w żółci i reinfekuje kępki Peyera¹⁵ Zobacz więcej: Bakteriemia i powikłania ogólnoustrojowe w durze brzusznym.

Powikłania i skutki długoterminowe

Martwica mediowana endotoksyną może wystąpić, powodując krwawienie jelitowe, perforację lub trzeciorzędową bakteriemię z drobnoustrojami jelitowymi¹⁴. Całkowita liczba białych krwinek, limfocytów, płytek krwi i neutrofilów zaczyna spadać wraz z wystąpieniem objawów¹⁴. Przeciwciała immunoglobulinowe IgG, IgM i IgA rozwijają się przeciwko flagelinie i lipopolisacharydowi u tych, którzy rozwijają chorobę kliniczną, ale nie przeciwko Vi¹⁴.

Przewlekli nosiciele są odpowiedzialni za znaczną część przenoszenia organizmu. Będąc bezobjawowymi, mogą nadal wydalać bakterie w kale przez dziesięciolecia¹⁵. Organizmy sekwestrują się jako biofilm na kamieniach żółciowych lub nabłonku pęcherzyka żółciowego, lub być może wewnątrzkomórkowo, w samym nabłonku¹⁵. Przewlekły stan nosicielstwa S. Typhi jest ułatwiony przez tworzenie biofilmu w pęcherzyku żółciowym, a żółć jest istotnym regulatorem ekspresji genów u Salmonella, wpływając na 10% genomu, w tym geny wirulencji, ruchliwości i metaboliczne¹⁶.