Bakteriemia i powikłania ogólnoustrojowe w durze brzusznym

Bakteriemia stanowi kluczowy element patogenezy duru brzusznego, przebiegając w charakterystycznych fazach i prowadząc do poważnych powikłań ogólnoustrojowych. Proces ten obejmuje pierwotną bakteriemię następującą w pierwszych godzinach po zakażeniu oraz wtórną bakteriemię związaną z ustaloną infekcją i wystąpieniem objawów klinicznych¹².

Pierwotna bakteriemia i wczesne zmiany

Przejściowa pierwotna bakteriemia, wykrywalna przez obecność kwasu deoksyrybonukleinowego bakteryjnego, występuje w ciągu pierwszych 24 godzin po spożyciu bakterii, prawdopodobnie pokrywając się z rozprzestrzenianiem bakteryjnym¹. W tym czasie następuje systemowa odpowiedź cytokinowa, niezależnie od tego, czy nastąpi choroba ogólnoustrojowa¹. Charakterystyczną cechą tego okresu jest spadek liczby eozynofilów, który rozpoczyna się na 5 dni przed wystąpieniem objawów¹.

Podczas bezobjawowego okresu inkubacji, który trwa 7-14 dni, bakterie inwazują makrofagi i rozprzestrzeniają się w całym układzie siateczkowo-śródbłonkowym³. Pierwszy tydzień choroby objawowej charakteryzuje się postępującym wzrostem temperatury, po którym następuje bakteriemia³. Bakterie replikują się w submukóznej warstwie jelita i powodują przerost tkanki limfoidalnej związanej z jelitem (kępki Peyera)⁴.

Wtórna bakteriemia i rozprzestrzenianie ogólnoustrojowe

Narastająca gorączka rozpoczyna się wraz z uporczywą wtórną bakteriemią ustalonej infekcji². Bakterie rozprzestrzeniają się krwiopochodnie przez układ krwionośny i limfatyczny, powodując zlokalizowaną infekcję tkanki limfoidalnej i jelita cienkiego oraz bakteriemię⁵. Objawy kliniczne rozwijają się, gdy bakterie wchodzą do krwiobiegu i rozprzestrzeniają się do nowych miejsc replikacji⁴.

Bakterie przenoszone przez makrofagi za pośrednictwem węzłów chłonnych krezkowych do przewodu piersiowego i limfatyki, a następnie do tkanek siateczkowo-śródbłonkowych wątroby, śledziony, szpiku kostnego i węzłów chłonnych, gdzie zatrzymują się i nadal się rozmnażają⁶. Gdy zostanie osiągnięta krytyczna gęstość, bakterie wywołują apoptozę makrofagów, co umożliwia im wejście do krwiobiegu⁶.

Kolonizacja pęcherzyka żółciowego

Pęcherzyk żółciowy jest kolonizowany przez rozprzestrzenianie krwiopochodne lub miejscowe, częściej przy obecności kamieni żółciowych lub nieprawidłowości strukturalnych². Bakterie następnie infekują pęcherzyk żółciowy poprzez bakteriemię lub bezpośrednie rozszerzenie zakażonej żółci⁷. W wyniku tego organizm ponownie wchodzi do przewodu pokarmowego w żółci i reinfekuje kępki Peyera⁷.

Przewlekły stan nosicielstwa S. Typhi jest ułatwiony przez tworzenie biofilmu w pęcherzyku żółciowym⁸. Żółć jest istotnym regulatorem ekspresji genów u Salmonella, wpływając na 10% genomu, w tym geny wirulencji, ruchliwości i metaboliczne⁸. Żółć i kamienie żółciowe współpracują w promowaniu wzrostu biofilmu, używając cząsteczek sygnalizacyjnych lub zapewniając niszę dla tworzenia kamieni żółciowych⁹.

Powikłania związane z bakteriemią

Całkowita liczba białych krwinek, limfocytów, płytek krwi i neutrofilów zaczyna spadać wraz z wystąpieniem objawów². Zmiany hematologiczne są powszechne w durze brzusznym i obejmują anemię, leukopenię, eozynofilię, trombocytopenię i subkliniczną rozsianą krzepnięcie wewnątrznaczyniowe¹⁰. Za ważny mechanizm wytwarzania zmian hematologicznych uważa się supresję szpiku kostnego i hemofagocytozę¹⁰.

Martwica mediowana endotoksyną może wystąpić, powodując krwawienie jelitowe, perforację lub trzeciorzędową bakteriemię z drobnoustrojami jelitowymi². Trzeci tydzień to tydzień powikłań, charakteryzujący się intensywniejszą jelitową odpowiedzią zapalną z towarzyszącą martwicą, która może skutkować perforacją i krwawieniem³. Systemowa endotoksemia powoduje uszkodzenie narządów miąższowych, serca, szpiku kostnego, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego¹¹.

Reakcja zapalna i odpowiedź immunologiczna

Po wcześniejszym narażeniu na organizm, kępki Peyera reagują intensywną reakcją zapalną prowadzącą do przekrwienia i zatkania mikrokrążenia i naczyń włosowatych z uwolnieniem litycznych enzymów lizosomalnych i innych mediatorów zapalnych¹². To skutkuje różnym stopniem martwicy i owrzodzenia kępek Peyera, których kliniczną manifestacją jest krwawienie i perforacja¹². Końcowa część jelita krętego jest najczęstszym miejscem perforacji, ale perforacja została również zgłoszona w każdym miejscu od dwunastnicy do okrężnicy, w tym pęcherzyka żółciowego i wyrostka robaczkowego¹².

„Odchylenie zapalne”, które występuje, gdy białe krwinki migrują przez komórki śródbłonka do tkanek wątrobowych i śledzionowych, jest kolejnym ważnym wydarzeniem¹³. TNF-alfa to cytokina produkowana przez makrofagi i inne komórki jednojądrzaste, która ma największe działanie przeciwbakteryjne przeciwko Salmonella spp¹³. Dur brzuszny jest ważnym przykładem ciężkiej sepsy, ponieważ prezentuje ogromną ilość śmierci komórkowej (nekroapoptozy) oprócz ciężkiej toksemii¹³.

Powikłania narządowe

Wątroba jest powszechnie zajęta u pacjentów z duru brzusznym. Jednak ciężkie zaburzenia wątrobowe przypominające ostre wirusowe zapalenie wątroby są rzadkie¹⁰. Chociaż patogeneza zapalenia wątroby pozostaje niejasna, uszkodzenie wątroby w durze brzusznym ma kilka podstawowych mechanizmów, w tym miejscowe lub ogólnoustrojowe działanie specyficznej endotoksyny, niespecyficzne reaktywne zapalenie w odpowiedzi na owrzodzenie jelitowe oraz cytotoksyny produkowane przez S. typhi, które zainfekować komórki Kupffera¹⁰.

Dur brzuszny powoduje różne objawy kliniczne poprzez tworzenie guzków tyfoidalnych, które wskazują na hiperplazję limfoidalną w układzie siateczkowo-śródbłonkowym, w tym w wątrobie, śledzionie i innych narządach limfoidalnych¹⁴. Krwawienie z przewodu pokarmowego należy przypisać aktywacji komórek śródbłonka przez wzrost cytokin zapalnych i krążącej LPS/endotoksyny, głównie w jelitach¹⁵.