Patogeneza naczyniaka – mechanizmy powstawania guza naczyniowego

Patogeneza naczyniaka dziecięcego pozostaje jedną z największych zagadek współczesnej medycyny pediatrycznej¹. Mimo że naczyniak jest najczęstszym guzem występującym u niemowląt, dokładne mechanizmy jego powstawania nie zostały w pełni wyjaśnione². Badania naukowe wskazują na złożoną patogenezę, w której mogą uczestniczyć różne mechanizmy molekularne i komórkowe działające pojedynczo lub w kombinacji³.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Rozwój naczyniaka dziecięcego jest wynikiem nieprawidłowej proliferacji komórek śródbłonka naczyniowego oraz zaburzeń w procesach angiogenezy i wazkulogenezy²⁴. Angiogeneza to proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych z już istniejących struktur naczyniowych, natomiast wazkulogeneza oznacza powstawanie naczyń de novo z komórek macierzystych⁴. Oba te procesy są zaburzone w przypadku naczyniaka, prowadząc do powstania charakterystycznych zmian naczyniowych.

W fazie proliferacyjnej naczyniaka naczynia są zdezorganizowane i składają się z niedojrzałych komórek śródbłonka⁴. Śródbłonek jest nabrzmiały i wydaje się metabolicznie aktywny, co sugeruje niedojrzały fenotyp komórkowy⁵. Komórki śródbłonka stanowią od 24% do 30% wszystkich komórek niekrwiotwórczych w proliferującym naczyniaku⁵.

Teoria mutacji somatycznych komórek macierzystych

Jedna z głównych teorii patogenezy naczyniaka sugeruje, że pierwotny defekt jest wewnętrzny dla komórek śródbłonka, a nie innych typów komórek tworzących naczyniak¹. Według tej hipotezy, komórka prekursorowa śródbłonka mogła ulec mutacji w genie regulującym angiogenezę, co prowadzi do klonalnej ekspansji¹.

Dowody na mutacje somatyczne w naczyniaku pochodzą z badań Berg i współpracowników, którzy wykazali, że utrata heterozygotyczności w tkance naczyniaka jest powszechna na chromosomie 5q, co sugeruje, że mutacje prowadzące do utraty funkcji przyczyniają się do rozwoju naczyniaka⁶. Równie prawdopodobna jest mutacja somatyczna prowadząca do konstytutywnej aktywacji genu promującego angiogenezę⁶. Więcej szczegółów na temat konkretnych mutacji genetycznych znajdziesz w dalszej części Zobacz więcej: Mutacje genetyczne w patogenezie naczyniaka – defekty molekularne.

Teoria pochodzenia łożyskowego

Druga główna teoria patogenezy naczyniaka zakłada jego pochodzenie łożyskowe. Podobieństwa w ekspresji genów między naczyniami naczyniaka a naczyniami łożyskowymi mogą być wyjaśnione mutacją somatyczną w genie regulatorowym, który kieruje komórki śródbłonka naczyniaka w stronę fenotypu łożyskowego⁶. Teoria ta jest wspierana przez obserwację, że pobieranie kosmówek zwiększa ryzyko wystąpienia naczyniaków, ponieważ lokalne uszkodzenie łożyska spowodowane w tej procedurze może zwiększać uwalnianie komórek śródbłonka z kosmówek do krążenia płodowego⁶.

Pochodzenie łożyskowe naczyniaka dziecięcego jest sugerowane ze względu na ekspresję białka GLUT1⁷. GLUT1 jest wysoce wyrażany w mózgu i łożysku człowieka, ale nie w normalnej skórze czy tkance podskórnej⁸. Immunoreaktywność GLUT1, która jest wysoce selektywnym i diagnostycznie użytecznym markerem naczyniaków, nie została znaleziona w żadnych malformacjach naczyniowych⁸. Szczegółowe informacje o teorii łożyskowej przedstawiono Zobacz więcej: Teoria łożyskowa naczyniaka – pochodzenie z komórek embrionalnych.

Rola hipoksji w patogenezie

Hipoksja jest uważana za jeden z najważniejszych czynników wyzwalających rozwój naczyniaka². Wydaje się być wyzwalaczem dla dysregulacji, która powoduje nadekspresję czynników angiogennych, takich jak naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) poprzez indukcję transkrypcji genu VEGF². Wysokie wyrażenie VEGF może być związane z hipoksją, ponieważ zwiększona stabilizacja czynnika indukowanego hipoksją-1 (HIF-1) została zgłoszona u pacjentów z proliferującym naczyniakiem dziecięcym⁵.

Wiele stanów, takich jak poród przedwczesny, niska masa urodzeniowa, stan przedrzucawkowy i anomalie łożyska, które predysponują niemowlę do rozwoju naczyniaka dziecięcego, jest związanych z hipoksją⁹. Uważa się, że hipoksja stymuluje uwalnianie HIF-1, który promuje produkcję VEGF⁹. HIF-1 jest wyrażany znacznie wyżej w komórkach śródbłonka naczyniaka niż w normalnych komórkach śródbłonka i jest znaczącym czynnikiem przyczyniającym się do podwyższonych poziomów VEGF produkowanych w tych komórkach⁹.

Szlaki sygnałowe w rozwoju naczyniaka

Rozwój naczyniaka dziecięcego jest regulowany przez wiele ważnych szlaków sygnałowych komórkowych¹⁰. Szlak VEGF/VEGFR odgrywa kluczową rolę w patogenezie. Poziom ekspresji VEGF jest również zwiększony w komórkach śródbłonka naczyniaka, chociaż wzrost ten nie jest dramatyczny¹¹. Nieprawidłowa aktywacja VEGFR-2 na powierzchni komórki może być również korzystna dla przeżycia komórek śródbłonka naczyniaka, ponieważ VEGF-A odgrywa krytyczną rolę w ochronie komórek śródbłonka przed apoptotyczną śmiercią komórkową¹¹.

Szlak Notch również został zaangażowany w hemangiogenezę¹². Szlak mTOR jest głównym punktem przecięcia, który przekłada sygnały ze środowiska pozakomórkowego, takie jak glukoza, aminokwasy i czynniki wzrostu na odpowiadające im zmiany w podstawowych procesach wewnątrzkomórkowych, w tym proliferacji, syntezie białek i autofagii¹².

Wpływ hormonów i czynników wzrostu

Silna predylekcja płciowa naczyniaka w kierunku płci żeńskiej nad męską (3:1 lub więcej) sugeruje wpływ hormonalny w hemangiogenezie¹³. Endogenne hormony steroidowe (17-estradiol) mogą odgrywać rolę we wzroście naczyniaka dziecięcego¹⁴. Charakterystyczną cechą naczyniaka jest jego spontaniczna inwolucja, która została wykazana jako częściowo spowodowana apoptozą komórek śródbłonka, ale wyzwalacz tego procesu pozostaje nieznany¹³.

Peptydy angiogenne, takie jak beta-fibroblastowy czynnik wzrostu, naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) i proliferujący jądrowy antygen komórkowy, indukują proliferację tych niedojrzałych komórek, powodując rozwój naczyniaka¹⁵. W miarę różnicowania się komórek śródbłonka następuje napływ komórek tucznych, różnych komórek mieloidalnych i tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (TIMP)¹⁶.

Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych

Współczesne rozumienie patogenezy naczyniaka dziecięcego wskazuje na wieloczynnikową naturę tego schorzenia¹⁷. Jest obecnie uważany za stan wieloczynnikowy, powodujący proliferację śródbłonka, z niekontrolowaną angiogenezą i nieprawidłowym funkcjonowaniem szlaków sygnałowych (szczególnie HIF1α, VEGF i PI3K/Akt)¹⁷. Pomimo znaczących postępów w naszym zrozumieniu patogenezy naczyniaków, wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi, a precyzyjne mechanizmy dyktujące zarówno proliferację, jak i inwolucję nie są jasno zrozumiane¹⁸.

Naczyniak dziecięcy stanowi unikalny model pozanatalnej wazkulogenezy, angiogenezy i regresji naczyń¹⁹. Zrozumienie patogenezy naczyniaka dziecięcego jest kluczowe dla identyfikacji pacjentów o najwyższym ryzyku powikłań spowodowanych rozmiarem lub lokalizacją naczyniaka oraz dla opracowania terapii o najkorzystniejszym stosunku skuteczności do działań niepożądanych².