Mutacje genetyczne w patogenezie naczyniaka – defekty molekularne

Podstawą genetycznej teorii patogenezy naczyniaka jest założenie, że pierwotny defekt znajduje się wewnątrz komórek śródbłonka, a nie w innych typach komórek tworzących naczyniak¹. Według tej hipotezy, komórka prekursorowa śródbłonka ulega mutacji w genie regulującym angiogenezę, co prowadzi do klonalnej ekspansji i powstania charakterystycznych zmian naczyniowych¹.

Aberracje chromosomowe w tkance naczyniaka

Najważniejszym dowodem na mutacje somatyczne w naczyniaku są badania Berg i współpracowników, którzy wykazali, że utrata heterozygotyczności (LOH) w tkance naczyniaka jest powszechna na chromosomie 5q². To odkrycie sugeruje, że mutacje prowadzące do utraty funkcji przyczyniają się do rozwoju naczyniaka². Utrata heterozygotyczności na chromosomie 5q wskazuje na obecność genów supresorowych nowotworów w tym regionie, których inaktywacja może prowadzić do niekontrolowanej proliferacji komórek naczyniowych.

Równie prawdopodobna jest mutacja somatyczna prowadząca do konstytutywnej aktywacji genu promującego angiogenezę². Takie mutacje aktywujące mogą prowadzić do nadprodukcji czynników wzrostu lub ich receptorów, co skutkuje niekontrolowaną proliferacją komórek śródbłonka i tworzeniem nieprawidłowych struktur naczyniowych.

Mutacje w receptorach czynników wzrostu

Błędy genetyczne w receptorach czynników wzrostu zostały wykazane jako czynniki wpływające na rozwój naczyniaków³. W komórkach śródbłonka naczyniaka stwierdzono, że ekspresja VEGFR1 (FLT1) była znacznie zmniejszona, a aktywność VEGFR2 była zwiększona w porównaniu z kontrolami⁴. W normalnych komórkach śródbłonka transkrypcja FLT1 jest zależna od aktywacji NFAT. Dalsze badania wykazały, że niska ekspresja VEGFR1 w komórkach naczyniaka była spowodowana zmniejszoną aktywnością szlaku obejmującego ITGB1, TEM8, VEGFR2 i NFAT⁴.

Zidentyfikowano mutacje w linii zarodkowej w genie TEM8 oraz w genie VEGFR2 u pacjentów z naczyniakiem dziecięcym⁴. Te mutacje zakłócały normalną asocjację tego kompleksu molekularnego⁴. Postuluje się, że te mutacje nadają zwiększoną podatność na tworzenie naczyniaków, ale prawdopodobnie są związane z wtórnym zdarzeniem somatycznym, które wyzwala ekspansję komórek śródbłonka w obrębie zmian⁴.

Mutacje w szlaku FLT4

W jednym z 15 próbek naczyniaka dziecięcego Walter i współpracownicy zidentyfikowali mutację w genie FLT4⁵. Ten wynik, wraz z odkryciem somatycznej mutacji missense w genie VEGFR2 w innej próbce, sugeruje, że zmiana szlaku sygnałowego FLT4 w komórkach śródbłonka i/lub perycytach może być mechanizmem zaangażowanym w tworzenie naczyniaka⁵. FLT4 koduje receptor dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF-C i VEGF-D, które są kluczowe dla rozwoju układu limfatycznego i angiogenezy.

Mutacje w genach regulatorowych

Pramanik i współpracownicy zidentyfikowali prawdopodobnie somatyczną mutację ser147-na-pro (S147P) w genie DUSP5 w 1 z 3 próbek naczyniaka dziecięcego oraz w 12 z 17 próbek malformacji limfatycznych, tętniczo-żylnych i żylnych⁵. Mutacji tej nie znaleziono w normalnym łożysku ludzkim, kontrolnych komórkach śródbłonka żyły pępkowej człowieka ani w tkance migdałkowej od niespokrewnionych osób⁵. U danio pręgowanego wykazano, że Dusp5 jest wyrażany w angioblastach i odgrywa rolę w rozwoju naczyniowym, co sugeruje, że wariacje w tym genie mogą zapewniać podatność na rozwój anomalii naczyniowych u ludzi⁵.

Mutacje w genach CCM

W przypadku naczyniaków jamistych zidentyfikowano specyficzne mutacje genowe. Badania genetyczne pokazują, że określone mutacje lub delecje genów są przyczynami choroby⁶. Geny zidentyfikowane dla naczyniaków jamistych mózgu to CCM1 (także KRIT1), CCM2 (także MGC4607, malcavernin) i CCM3 (także PDCD10)⁶. Utrata funkcji tych genów jest uważana za odpowiedzialną za malformacje jamiste mózgu⁶. Brak funkcji tych genów w kontroli proliferacyjnego szlaku sygnałowego skutkowałby niekontrolowaną proliferacją i rozwojem guza⁶.

Mutacje w naczyniakach wiśniowych

Analiza genetyczna wykazała, że naczyniak wiśniowy często nosi specyficzne somatyczne mutacje missense w genach GNAQ i GNA11 (Q209H), które są również zaangażowane w inne proliferacje naczyniowe i melanocytarne⁷. Te mutacje mogą być odpowiedzialne za charakterystyczny wygląd i zachowanie się naczyniaków wiśniowych, które są jednymi z najczęstszych łagodnych guzów naczyniowych u dorosłych.

Rola insulinopodobnego czynnika wzrostu-2

Używając mikromacierzy DNA reprezentujących około 10 000 genów ludzkich, Ritter i współpracownicy zidentyfikowali insulinopodobny czynnik wzrostu-2 (IGF2) jako potencjalnie ważny regulator wzrostu naczyniaka⁸. IGF2 był wysoce wyrażany podczas fazy proliferacyjnej i znacznie zmniejszony podczas inwolucji⁸. To odkrycie zostało potwierdzone na poziomie mRNA przez ilościową odwrotną transkrypcję-PCR oraz na poziomie białka przez immunohistochemię⁸. Białko IGF2 było zlokalizowane głównie w naczyniach guza lub kanałach naczyniowych⁸.

Mutacje aktywujące w szlakach angiogennych

Drugi typ teorii genetycznej sugeruje obecność mutacji somatycznej prowadzącej do konstytutywnej aktywacji genu promującego angiogenezę⁹. Takie mutacje mogą dotyczyć genów kodujących czynniki wzrostu, ich receptory lub białka sygnałowe w szlakach angiogennych. Konstytutywna aktywacja tych szlaków prowadzi do ciągłej stymulacji proliferacji komórek śródbłonka i tworzenia nowych naczyń, co jest charakterystyczne dla fazy proliferacyjnej naczyniaka.

Implikacje kliniczne mutacji genetycznych

Zrozumienie podłoża genetycznego naczyniaka ma istotne znaczenie kliniczne. Identyfikacja specyficznych mutacji może pomóc w przewidywaniu przebiegu choroby, ryzyka powikłań oraz odpowiedzi na leczenie. Mutacje w genach receptorów czynników wzrostu mogą wpływać na skuteczność terapii celowanych, takich jak inhibitory angiogenezy. Ponadto, znajomość mechanizmów genetycznych może prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych opartych na modulacji specyficznych szlaków molekularnych zaburzonych w wyniku mutacji.