Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneProces wnikania MERS-CoV do komórek gospodarza stanowi kluczowy etap w patogenezie tej infekcji. Mechanizm ten różni się od innych koronawirusów i charakteryzuje się unikalną dwuetapową aktywacją białka powierzchniowego wirusa1.
Rozpoznanie receptora DPP4
Cykl infekcyjny koronawirusów rozpoczyna się od związania glikoproteiny spike wirusa z receptorem na powierzchni komórki gospodarza, co wyzwala sygnalizację receptorową i umożliwia wirusowi internalizację oraz wnikanie do komórek2. W przypadku MERS-CoV, białko spike S składa się z dwóch podjednostek: S1 i S2. Podjednostka S1 zawiera domenę wiążącą receptor (RBD), która łączy się z receptorem dipeptydylopeptydaza 4 (DPP4) gospodarza3.
DPP4 jest wielofunkcyjnym białkiem błonowym typu II z długą ektodomeną i krótkim sześćaminokwasowym ogonem cytoplazmatycznym. MERS-CoV wiąże się z ektodomeną DPP4, aby uzyskać dostęp do komórki gospodarza4. Receptor ten jest głównie wyrażany w komórkach nabłonkowych płuc, wątroby, nerek, jelit, tymocytach i makrofagach pęcherzykowych4.
Dwuetapowy mechanizm aktywacji białka spike
Badania wykazały, że fuzja z błoną komórkową obejmuje nietypowy dwuetapowy mechanizm. Białko spike MERS-CoV posiada dwa miejsca cięcia rozpoznawane przez protezę zwaną furin. Furin działa na jedno z nich podczas syntezy białka spike, a na drugie później, podczas wnikania do komórki gospodarza5.
Typowo proces ten obejmuje cięcie wirusowego białka otoczkowego w określonych miejscach. Proces ten jest katalizowany przez specyficzne enzymy tnące białka zwane protezami i przygotowuje białko otoczkowe do fuzji z błoną komórkową5. Miejsca cięcia przez furin obserwuje się w białku S MERS-CoV izolowanego z wielbłądów, co może pozwalać wirusowi na zakażanie większej liczby typów komórek u wielbłądów i łatwiejsze rozprzestrzenianie się przez wydzieliny i płyny tych zwierząt5.
Proces internalizacji niezależny od ogona cytoplazmatycznego DPP4
Badania wykazały, że ogon cytoplazmatyczny DPP4 nie jest kluczowy dla internalizacji MERS-CoV. Wirus może wnikać do komórek poprzez bezpośrednią fuzję z błoną i endocytozę2. Wyniki te pokazują, że przy braku ogona cytoplazmatycznego, DPP4 prezentowany na błonie komórkowej umożliwia wiązanie białka spike MERS-CoV i jego późniejszą internalizację do komórek gospodarza2.
Internalizacja MERS-CoV może być wyzwalana przez sam DPP4 lub wraz z innymi czynnikami gospodarza, takimi jak kwas sjalowy, tetraspanina, protezy gospodarza TMPRSS2 lub inne nieznane czynniki gospodarza, które przyczyniają się do internalizacji wirusa2.
Rola proteaz gospodarza w aktywacji
Preferencja MERS-CoV do wykorzystywania określonych proteaz gospodarza jest wpływana przez typ komórki docelowej i etap cięcia ich białka S przed infekcją6. Związanie białka S MERS-CoV z receptorami komórkowymi gospodarza skutkuje przyłączeniem i rozpoczęciem infekcji, po którym następuje fuzja otoczki wirusowej z błoną komórki gospodarza wyzwalana przez cięcie białek S ułatwiane przez protezy komórkowe3.
Znaczenie mutacji dla transmisji międzygatunkowej
Specyficzne mutacje w domenie wiążącej receptor na N-końcu białka S zostały wykazane jako determinujące jego zdolności do infekcji międzygatunkowej3. Takie mutacje mogą zmieniać sposób, w jaki białko spike wiąże się z receptorami powierzchni komórkowej, jak jest przygotowywane do fuzji przez protezy gospodarza oraz które gatunki wirus może zakażać7.
Badania wykazały również rolę regionów heptadowych powtórzeń w C-końcu MERS-CoV i powiązanych koronawirusów w transmisji międzygatunkowej3. Nabycie miejsc cięcia przez mutację mogło pozwolić wirusowi na zakażanie większej liczby typów komórek u wielbłądów i łatwiejsze rozprzestrzenianie się przez wydzieliny i płyny zwierząt5.
