Procesy zapalne w stwardnieniu rozsianych – mechanizmy uszkodzenia

Procesy zapalne stanowią centralny element patogenezy stwardnienia rozsianego, determinując zarówno początkowe uszkodzenie tkanek, jak i długotrwałe konsekwencje neurodegeneracyjne. Zapalenie ośrodkowego układu nerwowego jest pierwotną przyczyną uszkodzeń w stwardnieniu rozsianych, chociaż specyficzne elementy inicjujące ten stan zapalny pozostają nieznane¹.

Inicjacja procesu zapalnego

Wrodzona odpowiedź immunologiczna jest inicjowana przez produkty drobnoustrojów, które aktywują specyficzne receptory, głównie receptory toll-podobne (TLR), w sposób niezależny od antygenu¹. Adaptacyjna odpowiedź jest inicjowana przez prezentację specyficznego antygenu limfocytom T przez komórki prezentujące antygen¹.

Badania molekularne tkanek blaszek istoty białej wykazały, że interleukina (IL)-12, silny promotor stanu zapalnego, jest ekspresjonowana na wysokich poziomach w ogniskach tworzących się wcześnie w stwardnieniu rozsianych². B7-1, molekuła wymagana do stymulacji limfocytów do uwalniania cytokin prozapalnych, jest również ekspresjonowana na wysokich poziomach we wczesnych blaszkach stwardnienia rozsianego².

Cytokiny i mediatory zapalne

Istnieją dowody na podwyższone częstotliwości aktywowanych klonów limfocytów T reaktywnych dla mieliny w krążeniu pacjentów z nawracająco-remitującym stwardnieniem rozsianych oraz wyższą produkcję IL-12 w komórkach immunologicznych pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianych². Zmniejszona funkcja limfocytów T o roli regulatorowej (Treg) została zaangażowana w stwardnienie rozsiane².

Z drugiej strony, cytokina IL-23 wykazuje zdolność do napędzania komórek do przyjmowania patogennego fenotypu w chorobach autoimmunologicznych, w tym w stwardnieniu rozsianych². Te patogenne komórki CD4+ T działają wzajemnie przeciwstawnie do funkcji Treg i można je zidentyfikować przez ich wysoką ekspresję prozapalnej cytokiny IL-17; dlatego są one nazywane komórkami TH 17².

Aktywacja mikrogleju i makrofagów

Aktywowana mikroglia może uwalniać wolne rodniki, tlenek azotu i proteazy, które mogą przyczyniać się do uszkodzenia tkanek³. Makrofagi, gdy są aktywowane, wydzielają mediatory prozapalne, takie jak tlenek azotu, cytokiny, glutaminian i reaktywne formy tlenu⁴.

Paradoksalnie, aby doszło do wzrostu aksonów i remielinizacji, wymagana jest fagocytoza szczątków mieliny przez makrofagi/mikroglię⁴. Astrocyty uwalniają mediatory prozapalne, jednocześnie przyczyniając się do funkcji homeostatycznych komórek, takich jak utrzymanie bariery krew-mózg⁴. Podwójne mechanizmy i rola wielu z tych składników zapalnych w stwardnieniu rozsianych nie zostały w pełni wyjaśnione⁴.

Ewolucja ognisk zapalnych

Ogniska stwardnienia rozsianego ewoluują różnie podczas wczesnych faz choroby w porównaniu z przewlekłymi fazami choroby⁵. Ostre aktywne ogniska charakterystyczne dla wczesnej lub nawracającej choroby są nacieczone przez makrofagi zawierające szczątki mieliny⁵. W chorobie postępującej rozwijają się przewlekłe ogniska składające się z całkowicie zdemielinizowanych aksonów i znacznej utraty oligodendrocytów, co czyni je podatnymi na mediatory zapalne⁵.

Makrofagi i mikroglia zmniejszają się z czasem, podczas gdy astrocyty produkują włókna glejowe, aby wypełnić zdemielinizowane ognisko, co pozostawia bliznę glejową (blaszkę)⁵. Stan zapalny, będący cechą charakterystyczną patologii stwardnienia rozsianego, jest obecny, ale jego nasilenie zmniejsza się wraz z zaawansowanym wiekiem i czasem trwania choroby⁵.

Zapalenie uwięzione za barierą krew-mózg

Ponadto gęste skupiska komórek zapalnych, których powstawanie może być ułatwiane przez komórki B, organizują się w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w struktury przypominające cechy pęcherzyków chłonnych⁵. Te skompartmentalizowane struktury, zwane trzeciorzędowymi narządami limfoidalnymi, nadal przyczyniają się do zapalnej destrukcji aksonów neuronalnych i synaptycznych w korze mózgowej pacjentów ze stwardnieniem rozsianych, nawet po zmniejszeniu się stanu zapalnego limfocytów T i B⁵.

Stan zapalny może być częściowo uwięziony za zamkniętą lub naprawioną barierą krew-mózg, ponieważ okołonaczyniowe nacieki zapalne są czasami identyfikowane w przewlekłych ogniskach⁵. Ciągłe uszkodzenie aksonów i neurodegeneracja występujące po zmniejszeniu odpowiedzi zapalnej sugeruje, że inne mechanizmy, takie jak niewydolność mitochondriów, odgrywają ważną rolę w utrwalaniu uszkodzeń neuronalnych w zaawansowanej chorobie⁵.

Mechanizmy uszkodzenia oligodendrocytów

Limfokiny są toksyczne dla mieliny, a także oligodendrocytów, szczególnie TNF-α⁶. Uszkodzenie aksonów może występować bezpośrednio przez limfocyty CD8+ cytotoksyczne, ponieważ antygeny klasy 1 są ekspresjonowane na aksonach, szczególnie w węzłach Ranviera⁶. Pierwotne uszkodzenie aksonów przez limfocyty T może być ważnym mechanizmem uszkodzenia aksonów niezależnym od demielinizacji⁶.

Rezydujące komórki ośrodkowego układu nerwowego, w tym aktywowana mikroglia i astrocyty, zostały zaangażowane w aktywną demielinizację i uszkodzenie neuronalno-aksonalne poprzez uwalnianie toksycznych mediatorów, w tym tlenku azotu, rodników tlenowych i uwalniania glutaminianu, co dodatkowo napędza postępującą chorobę⁶.

Rola stresu oksydacyjnego

Uszkodzenie mitochondriów wywołane stresem oksydacyjnym może leżeć u podstaw cech patologicznych ognisk stwardnienia rozsianego, takich jak apoptoza oligodendrocytów, demielinizacja, zniszczenie aksonów o małej średnicy i brak remielinizacji⁷. Związane z wiekiem gromadzenie się żelaza w mózgu ludzkim i uwalnianie żelaza w uszkodzonej tkance może wzmacniać uszkodzenia oksydacyjne, szczególnie w postępującym stwardnieniu rozsianych⁷.

Wiele mechanizmów przyczynia się do neurodegeneracji w postępującym stwardnieniu rozsianych, w tym wyczerpanie kompensacji funkcjonalnej, brak wsparcia troficznego, przewlekła aktywacja mikrogleju i zmieniona ekspresja kanałów jonowych w zdemielinizowanych aksonach⁷.

Chemokiny i rekrutacja komórek zapalnych

Uszkodzenie neuronów prowadzące do paraliży u pacjentów ze stwardnieniem rozsianych jest inicjowane przez fazę zapalną, w której limfocyty T i monocyty są rekrutowane przez barierę krew-mózg⁸. Aktywowane limfocyty T produkują CXCR3, który jest odpowiedzialny za rekrutację auto-agresywnych limfocytów T⁸.

Dwa inne receptory chemokin, CCR1 i CCR5 oraz ich ligandy CCL5, CCL3, CCL7 i CCL4 zostały również zaobserwowane w patogenezie stwardnienia rozsianego⁸. Gromadzenie się tych komórek jest bezpośrednio skorelowane z ogniskami, w których występuje demielinizacja, a następnie utrata aksonów, co ostatecznie prowadzi do paraliży⁸.

Terapeutyczne implikacje

Zrozumienie mechanizmów zapalnych ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych. Leki modyfikujące przebieg choroby działają poprzez różne mechanizmy, w tym: ingerencję w aktywację limfocytów T, zmniejszenie stanu zapalnego i aktywności immunologicznej, blokowanie ruchu komórek układu odpornościowego, zmniejszenie liczby komórek układu odpornościowego, ograniczenie wejścia komórek immunologicznych do ośrodkowego układu nerwowego⁹.