Patogeneza stwardnienia rozsianego – mechanizmy rozwoju choroby

Stwardnienie rozsiane to przewlekła choroba zapalna ośrodkowego układu nerwowego o charakterze autoimmunologicznym, której patogeneza pozostaje przedmiotem intensywnych badań naukowych. Chociaż dokładna etiologia choroby nie została w pełni wyjaśniona, naukowcy zgadzają się, że rozwój stwardnienia rozsianego wymaga współdziałania predyspozycji genetycznych z czynnikami środowiskowymi¹².

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Patogeneza stwardnienia rozsianego opiera się na błędnej aktywacji układu odpornościowego, który zaczyna atakować własne tkanki ośrodkowego układu nerwowego. Głównym celem tego ataku są osłonki mielinowe otaczające aksony neuronów oraz oligodendrocyty – komórki odpowiedzialne za produkcję mieliny³⁴. Proces ten prowadzi do powstania charakterystycznych zmian patologicznych, zwanych ogniskami demielinizacyjnymi lub blaszkami, które można wykryć za pomocą rezonansu magnetycznego.

Zapalenie istoty białej i szarej w ośrodkowym układzie nerwowym, wywołane naciekaniem komórek immunologicznych i ich cytokin, stanowi pierwotną przyczynę uszkodzeń w stwardnieniu rozsianych¹. Ten proces zapalny nie ogranicza się jedynie do ostrej fazy choroby, ale może utrzymywać się przewlekle, przyczyniając się do postępującej neurodegeneracji.

Rola układu odpornościowego

Kluczową rolę w patogenezie stwardnienia rozsianego odgrywają komórki układu odpornościowego, szczególnie limfocyty T pomocnicze (CD4+) i limfocyty T cytotoksyczne (CD8+). Badania sugerują, że interwencja limfocytów Th (znanych również jako komórki CD4+) oraz adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne, inicjowane przez interakcję między komórkami prezentującymi antygen a limfocytami T, odgrywają kluczową rolę w inicjacji i progresji stwardnienia rozsianego¹.

Molekuły pochodzące od patogenów jednocześnie wiążą się z receptorami toll-podobnymi na komórkach prezentujących antygen i rozpoczyna się produkcja specyficznych cytokin, w tym interleukiny (IL)-12, IL-23 i IL-4, które indukują różnicowanie komórek CD4+ T w fenotypy Th1, Th2 lub Th17, mające zdolność uwalniania specjalnych cytokin⁶. Limfocyty B i ich cytokiny stanowią inne czynniki w patogenezie stwardnienia rozsianego⁶.

Oprócz wspomnianych komórek, w ogniskach stwardnienia rozsianego można znaleźć komórki CD8+ T (lub limfocyty cytotoksyczne)⁶⁷. Regulatorowe limfocyty T (Treg) to kolejny typ komórek CD4+ T zaangażowany w patogenezę stwardnienia rozsianego⁸. Te komórki Treg to limfocyty CD4+ CD25+ T, które można zidentyfikować na podstawie ekspresji czynnika transkrypcyjnego znanego jako Foxp3⁸.

Przekroczenie bariery krew-mózg

Mechanizm demielinizacji w stwardnieniu rozsianych może polegać na aktywacji limfocytów T reaktywnych dla mieliny na obwodzie, które następnie ekspresjonują molekuły adhezyjne, umożliwiając ich przejście przez barierę krew-mózg⁹. Limfocyty T są aktywowane po prezentacji antygenu przez komórki prezentujące antygen, takie jak makrofagi i mikroglia, lub komórki B⁹.

Okołonaczyniowe limfocyty T mogą wydzielać cytokiny prozapalne, w tym interferon gamma i czynnik martwicy nowotworów alfa. Przeciwciała przeciwko mielinie również mogą być wytwarzane na obwodzie lub w przestrzeni podpajęczynówkowej⁹. Trwający stan zapalny prowadzi do rozszerzania epitopu i rekrutacji innych komórek zapalnych (czyli aktywacji obserwatorów)⁹.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Czynniki genetyczne wpływają na podatność na patogenezę stwardnienia rozsianego⁷¹⁰. Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały ponad 200 genów powiązanych ze stwardnieniem rozsianych¹⁰. Allel HLA-DRB1*1501 ma najsilniejsze powiązanie genetyczne¹⁰¹¹.

Czynniki środowiskowe, takie jak narażenie na czynniki infekcyjne oraz ekspozycja na światło słoneczne/witamina D, uważa się za odpowiedzialne za zmieniające się ryzyko stwardnienia rozsianego, gdy osoba migruje z jednego obszaru ryzyka do innego przed ukończeniem 15 lat⁷. Inne czynniki, które mogą odgrywać rolę, obejmują niedobór witaminy D, palenie tytoniu i otyłość¹⁰¹¹.

Procesy demielinizacyjne i neurodegeneracyjne

Oprócz zapalenia ośrodkowego układu nerwowego, proces naprawy mieliny z powodu śmierci oligodendrocytów jest również zaburzony⁶. Patogeneza stwardnienia rozsianego obejmuje inicjację i utrwalanie mediatorów zapalnych, co prowadzi do apoptozy oligodendrocytów i uszkodzenia osłonki mielinowej aksonu¹². Mielina jest niezbędna do przewodzenia impulsów z jednego ciała komórki nerwowej do drugiej¹².

Zmniejszona zdolność przewodzenia powoduje niedobory w czuciu, ruchu, poznaniu lub innych funkcjach w zależności od tego, które nerwy są uszkodzone. Remielinizacja następuje; jednak powtarzające się ataki na mielinę prowadzą do sukcesywnie mniej skutecznej remielinizacji, aż wokół uszkodzonego aksonu utworzy się zmiana podobna do blizny, blaszka¹². Zobacz więcej: Procesy zapalne w stwardnieniu rozsianych – mechanizmy uszkodzenia

Zmiany w istocie szarej i białej

Stwardnienie rozsiane było klasycznie uważane za chorobę istoty białej. Chociaż obecnie wiadomo, że istota szara odgrywa ważną rolę w przebiegu choroby, zrozumienie progresji zmian w istocie białej dostarcza cennych informacji o patologicznej zmienności ognisk¹³. Aktywne ogniska istoty białej są obecnie klasyfikowane na 4 wzory immunopatologiczne, z których każdy reprezentuje inny cel uszkodzenia¹³.

Każdy wzór reprezentuje odrębny mechanizm patofizjologiczny, który obejmuje aktywację makrofagów i towarzyszącą degradację mieliny. We wzorach ogniskowych I i II demielinizacja jest wywoływana głównie przez bezpośrednie uszkodzenie składników mieliny, podczas gdy wzory ogniskowe III i IV charakteryzują się utratą składników mieliny wokółaksonalnych i śmiercią oligodendrocytów¹³. Zobacz więcej: Mechanizmy demielinizacji i uszkodzenia aksonów w stwardnieniu rozsianych

Rola mikrogleju i astrocytów

Limfocyty Treg i komórki TH 17 to nie jedyne krytyczne komórki immunologiczne w patogenezie stwardnienia rozsianego. Komórki immunologiczne, takie jak mikroglia (makrofagi rezydujące w ośrodkowym układzie nerwowym), komórki dendrytyczne, komórki natural killer (NK) i komórki B, zyskują coraz większą uwagę badaczy stwardnienia rozsianego¹⁴. Ponadto komórki nieimmunologiczne (tj. komórki śródbłonka) również zostały zaangażowane w mechanizmy prowadzące do zapalenia ośrodkowego układu nerwowego¹⁴.

Początkowe uszkodzenie tkanek w ośrodkowym układzie nerwowym jest również związane z rekrutacją innych mediatorów immunologicznych, w tym mikrogleju, makrofagów i astrocytów, i może wywierać szkodliwe i ochronne działanie na mielinę i aksony¹⁵. Makrofagi, gdy są aktywowane, wydzielają mediatory prozapalne, takie jak tlenek azotu, cytokiny, glutaminian i reaktywne formy tlenu¹⁵.

Postępująca faza choroby

W postępującym stwardnieniu rozsianych, podobnie jak w stwardnieniu rozsianych nawracająco-remitującym, aktywne uszkodzenie tkanek jest związane ze stanem zapalnym, ale odpowiedź zapalna w fazie postępującej występuje przynajmniej częściowo za barierą krew-mózg, co utrudnia leczenie¹⁶. Inne mechanizmy, które napędzają chorobę u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującym stwardnieniem rozsianych, są obecnie nierozwiązane, chociaż stres oksydacyjny powodujący uszkodzenie mitochondriów może uczestniczyć w indukcji demielinizacji i neurodegeneracji zarówno w stadium nawracająco-remitującym, jak i postępującym stwardnienia rozsianego¹⁶.

Stres oksydacyjny wydaje się być głównie napędzany przez stan zapalny i wybuch oksydacyjny w mikroglii; jednak jego skutki mogą być wzmacniane u pacjentów z postępującym stwardnieniem rozsianych przez zależne od wieku gromadzenie się żelaza w mózgu i delecje genów mitochondrialnych, wywołane przewlekłym procesem zapalnym¹⁷.

Perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie procesów neurodegeneracyjnych zaangażowanych w stwardnienie rozsiane, szczególnie roli istoty białej i szarej, może pomóc klinikom w wcześniejszym diagnozowaniu choroby i maksymalizacji możliwości zachowania rezerwy neurologicznej¹². Leczenie postępującego stwardnienia rozsianego jest utrudnione przez obecność stanu zapalnego „uwięzionego” za barierą krew-mózg i może wymagać kombinacji strategii przeciwzapalnych i neuroprotekcyjnych¹⁷.