Zmienność antygenowa i unikanie odporności przez N. gonorrhoeae

Jednym z najbardziej niezwykłych aspektów patogenezy rzeżączki jest zdolność N. gonorrhoeae do unikania wypracowania trwałej odporności przez gospodarza. Bakteria ta wykształciła wyrafinowane mechanizmy zmienności antygenowej i fazowej, które pozwalają jej unikać rozpoznania przez układ immunologiczny¹.

Podstawy zmienności antygenowej

N. gonorrhoeae może modulować ekspresję lub chemiczny charakter swoich składników powierzchniowych poprzez zmienność fazową lub zmienność antygenową². Generalnie zmienność fazowa jest konsekwencją przesunięcia ramki odczytu w obrębie genu, co prowadzi do losowego przełączania między stanami włączenia/wyłączenia, podczas gdy zmienność antygenowa prowadzi do zmian w składzie chemicznym pewnych składników strukturalnych².

W rezultacie każda komórka paciorkowcowa może różnicowo wyrażać odrębne antygeny powierzchniowe w różnych formach chemicznych, co utrudnia rozpoznanie przez przeciwciała gospodarza, ułatwia wielorakie style życia i pomaga wyjaśnić brak skutecznych szczepionek chroniących przed infekcją rzeżączkową².

Zmienność antygenowa rzęsek typu IV

Zmienność antygenowa występuje w dużym zakresie w systemie rzęsek oraz w niektórych innych drobnych systemach³. Paciorkowce posiadają wiele zmiennych genów rzęsek; niektóre są uważane za ciche i służą jako loci magazynowania zmiennych sekwencji rzęsek i działają w połączeniu z pojedynczym locus ekspresji, pilE, który koduje polipeptyd PilE³.

Rekombinacja często występuje między pilE a indywidualnym pilS, prowadząc do zmian w składzie chemicznym PilE³. Szacuje się, że PilE może przyjąć 10^8 form chemicznych, co pomaga udaremnić skuteczną odpowiedź immunologiczną z powodu jego prominentnej lokalizacji powierzchniowej³.

Wpływ zmienności na odpowiedź immunologiczną

Pomimo tego, że przeciwciała przeciwko rzęskom można wykryć w obrębie układu moczowo-płciowego, takie przeciwciała nie rozpoznają szczepów heterologicznych, co pozwala na ponowne zakażenie osoby³. Zdolność N. gonorrhoeae do antygenowej i fazowej zmienności wielu białek powierzchniowych zmniejszyła liczbę opłacalnych kandydatów na antygeny szczepionkowe⁴.

Wiadomo od dawna, że rzeżączka nie wywołuje ochronnej odpowiedzi immunologicznej ani nie zapewnia pamięci immunologicznej⁵. W konsekwencji osoby mogą być wielokrotnie zakażane. Niemniej jednak w obrębie układu moczowo-płciowego wytwarzane są specyficzne przeciwciała, które hamują adherencję do nabłonka śluzówkowego, jednak ich utrzymywanie się wydaje się krótkotrwałe⁵.

Mechanizmy manipulacji odpowiedzi immunologicznej

Ogólna nieodpowiedność na infekcję wydaje się wynikać z zdolności organizmu do manipulowania odpowiedzią komórek gospodarza⁵. Przejściowe spadki populacji limfocytów T występują we krwi i wydają się odzwierciedlać interakcje białek Opa z limfocytami T CD4+, które tłumią aktywację limfocytów T⁵.

W przeciwieństwie do interakcji Opa-CEACAM z innymi typami komórek, interakcje Opa-CEACAM1 z limfocytami T nie wydają się powodować internalizacji bakterii do limfocytów T⁵. Prowadzi to do dynamicznej odpowiedzi recyklingu z limfocytami T, która ostatecznie tłumi odpowiedź immunologiczną. Podobnie interakcje Opa-CEACAM1 na limfocytach B również hamują produkcję przeciwciał⁵.

Rola komórek dendrytycznych

Nawet w przypadku komórek dendrytycznych interakcje Opa-CEACAM1 nie stymulują internalizacji⁵. Zamiast tego pochłanianie przez komórki dendrytyczne jest mediowane poprzez interakcję LOS z antygenami DC-SIGN. W konsekwencji, gdy cząsteczki LOS różnią się składem, pozwala to paciorkowcom na dalszą możliwość ucieczki immunologicznej⁵.

Cząsteczki LOS często aktywują komórki immunologiczne poprzez interakcję z receptorami Toll-podobnymi. Jednak deacylacja LOS może moderować odpowiedź immunologiczną po interakcji z jej pokrewnym receptorem Toll-podobnym, prowadząc do proliferacji limfocytów B, gdzie produkcja przeciwciał jest regulowana w dół⁵.

Zmienność białek Opa

Białka Opa (opacity-associated proteins) są białkami powierzchniowymi, które pomagają paciorkowcom wiązać się z receptorami na komórkach immunologicznych⁶. Te białka regulują w dół aktywowane limfocyty T CD4+ (zapobiegają odpowiedzi immunologicznej) i hamują produkcję przeciwciał przez limfocyty B (uniemożliwiają ustanowienie pamięci immunologicznej przeciwko rzeżączce)⁶.

Ekspresja Opa in vivo wykazuje znaczną zmienność. Organizmy izolowane z cewki moczowej mężczyzn generalnie współwyrażają rzęski i jedno z kilku białek Opa. Jednak u kobiet ekspresja Opa zmienia się w zależności od stadium cyklu menstruacyjnego i tego, czy pacjentka przyjmuje doustne środki antykoncepcyjne⁷.

Oporność na serum i zmienność LOS

Pierwotnie opisano dwie formy oporności na serum: stabilną i niestabilną⁸. Niestabilna oporność na serum wynika z modyfikacji paciorkowcowego LOS poprzez dodanie cząsteczek kwasu sjalowego do końcowych reszt galaktozy przy użyciu cytydyny 5-monofosforanu N-acetylonoeuraminowego (CMP-NANA), który jest obfity w ludzkim surowicy, a także w różnych wydzielinach śluzówkowych i wewnątrz fagocytów zawodowych⁸.

Sjalylacja LOS mediuje zarówno wejście paciorkowców do komórek śluzówkowych gospodarza, jak i wpływa na oporność bakterii na zabijanie przez dopełniacz⁸. Komórki paciorkowcowe zawierające lekko sjalylowane cząsteczki LOS są w stanie bardziej efektywnie inwadować komórki nabłonkowe gospodarza niż warianty z silnie sjalylowanym LOS⁸.

Konsekwencje kliniczne zmienności antygenowej

Zdolność do zmienności antygenowej ma głębokie konsekwencje kliniczne. Infekcja N. gonorrhoeae nie generuje pamięci immunologicznej, co umożliwia wielokrotne zakażenia tym samym szczepem lub różnymi szczepami¹. Ta cecha znacznie komplikuje opracowanie skutecznej szczepionki przeciwko rzeżączce.

Ogólna odpowiedź immunologiczna na niepowikłaną infekcję narządów płciowych pozostaje skromna⁵. Wydaje się, że organizm jest w stanie manipulować odpowiedzią komórek gospodarza, co prowadzi do stanu względnej immunosupresji, który sprzyja utrzymaniu się infekcji i ułatwia transmisję.