Czynniki genetyczne w patogenezie rozszczepów kręgosłupa

Genetyczne uwarunkowania rozszczepów kręgosłupa stanowią złożony system wzajemnie powiązanych czynników, które wpływają na prawidłowy przebieg neurulacji podczas rozwoju embriologicznego. Krajobraz genomowy dotyczący tej wady jest różnorodny i odpowiada modelowi omnigenicznemu, w którym liczne geny o małym efekcie współdziałają ze sobą¹. Zrozumienie tych mechanizmów genetycznych jest kluczowe dla identyfikacji osób z podwyższonym ryzykiem oraz opracowania skutecznych strategii prewencyjnych.

Polimorfizm genu MTHFR

Jednym z najlepiej zbadanych czynników genetycznych związanych z rozszczepami kręgosłupa jest polimorfizm genu kodującego enzym MTHFR (metylenotetrahydrofolian reduktaza), który bierze udział w metabolizmie folianów¹. Enzym ten katalizuje redukcję 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylenotetrahydrofolianu, który jest główną formą krążącego folianu i kluczowym donorem grup metylowych w organizmie.

Polimorfizm genu MTHFR może prowadzić do zmniejszonej aktywności enzymatycznej, co wpływa na dostępność folianów w formie biologicznie aktywnej. To z kolei może zaburzać procesy niezbędne dla prawidłowego zamykania cewy nerwowej, szczególnie w przypadkach, gdy podaż kwasu foliowego z dietą jest niewystarczająca.

Geny regulujące neurulację

Badania międzynarodowego zespołu naukowego zidentyfikowały kluczową rolę genu IRF6 (Interferon Regulatory Factor 6) w patogenezie wad cewy nerwowej². Jest to pierwsze opublikowane badanie wykazujące, że warianty DNA w genie IRF6 mogą powodować rozszczepy kręgosłupa². Zespół badawczy zidentyfikował mechanizm wyjaśniający, jak zmiany w IRF6 prowadzą do wad cewy nerwowej².

Mechanizm ten łączy funkcję IRF6 z dwoma innymi genami: czynnikiem transkrypcyjnym AP2A (TFAP2A) i Grainyhead Like 3 (GRHL3), które również są niezbędne do rozwoju cewy nerwowej, warg i podniebienia². Zespół odkrył, że Tfap2a, Irf6 i Grhl3 są składnikami sieci regulacyjnej genów wymaganej do neurulacji – procesu zwijania, który powoduje zginanie się cewy nerwowej, a następnie zespalanie w celu stworzenia podstawy układu nerwowego embriona³.

Zespoły chromosomalne i aberracje genetyczne

Kilka zespołów chromosomalnych zostało skorelowanych ze słabą neurulacją i zwiększonym ryzykiem rozszczepów kręgosłupa¹. Te aberracje chromosomalne mogą wpływać na ekspresję wielu genów jednocześnie, zaburzając złożone procesy komórkowe niezbędne do prawidłowego zamykania cewy nerwowej.

Badania na modelach myszy z rozszczepami kręgosłupa wskazują na genetyczne podstawy tej wady⁴. Szczególnie interesujący jest mutant „curly tail”, u którego niepowodzenie zamknięcia rdzeniowej cewy nerwowej prowadzące do rozszczepów kręgosłupa zostało powiązane z defektem proliferacji komórek specyficznym dla tkanki w pąku ogonowym embriona w wieku 9,5 dnia⁵.

Sieć regulacyjna genów

Współczesne badania ujawniły, że patogeneza rozszczepów kręgosłupa nie jest wynikiem działania pojedynczego genu, ale raczej złożonych interakcji między wieloma genami tworzącymi sieć regulacyjną. Badania mikroarray z użyciem Mouse Whole Genome Bioarrays z około 36 000 celów genowych porównywały profile ekspresji genów między dwoma modelami myszy: CXL-Splotch i FKBP8 Gt(neo), które wykazują podobny fenotyp rozszczepów kręgosłupa⁶.

Wyniki wskazują na to, że u embrionów myszy ze wspólnymi fenotypami zaburzone są liczne szlaki i sieci genowe⁶. To odkrycie podkreśla złożoność genetycznych podstaw rozszczepów kręgosłupa i wskazuje na konieczność holistycznego podejścia do zrozumienia tej wady.

Modyfikatory genetyczne

Oprócz głównego genu ct, który mapuje się na dystalną część chromosomu 4, fenotyp „curly tail” jest modyfikowany przez kilka genów modyfikujących oraz czynniki środowiskowe⁵. To wskazuje na to, że ekspresja genetycznych predyspozycji do rozszczepów kręgosłupa może być modyfikowana przez inne czynniki genetyczne oraz środowiskowe.

Interesującym aspektem jest to, że wady cewy nerwowej u mutanta „curly tail” są oporne na kwas foliowy, podobnie jak uważa się, że dzieje się to w 30% ludzkich wad cewy nerwowej, podczas gdy można im zapobiegać myo-inozytol⁵. To odkrycie sugeruje istnienie różnych podtypów genetycznych rozszczepów kręgosłupa z różną odpowiedzią na suplementację.

Haploinsuficjencja w ludzkich rozszczepach kręgosłupa

Obecne rozumienie rozszczepów kręgosłupa jest ograniczone do obserwacji w modelach myszy, które odzwierciedlają kompletne lub celowane wyłączenia genów, zaburzające cały gen lub geny bez uwzględnienia kwestii haploinsuficjencji, która jest najbardziej prominentna w ludzkich rozszczepach kręgosłupa⁷. Haploinsuficjencja występuje, gdy jedna kopia genu nie jest wystarczająca do utrzymania normalnej funkcji, co może być szczególnie istotne w przypadku genów kontrolujących krytyczne procesy rozwojowe.

Rola mikroRNA w regulacji genowej

Najnowsze badania wskazują na istotną rolę mikroRNA w patogenezie rozszczepów kręgosłupa. Dysregulacja kilku mikroRNA w płynie owodniowym płodów z rozszczepami kręgosłupa sugeruje ich udział w mechanizmach patogenetycznych⁸. Zaburzona funkcja genów wskazywana przez różnicowo ekspresjonowane mikroRNA sugeruje udział w procesach neurogenzy, odpowiedziach na stres oksydacyjny, metabolizmie lipidów oraz transporcie i dystrybucji kwasu foliowego⁸.

Analiza sieci regulacyjnej różnicowo ekspresjonowanych mikroRNA i genów docelowych w płynie owodniowym jest ważna dla badania szlaków, które przyczyniają się do lepszego zrozumienia patogenezy rozszczepów kręgosłupa⁹. Panel przesiewowy składający się z miR-205-5p + miR-362-5p i miR-320e może zostać wprowadzony jako potencjalne narzędzie do prenatalnego przesiewu rozszczepów kręgosłupa w surowicy matczynej⁹.