Patogeneza rozszczepów kręgosłupa – mechanizmy rozwoju wady

Rozszczep kręgosłupa stanowi wadę wrodzoną powstającą w wyniku nieprawidłowego zamykania się cewy nerwowej podczas rozwoju płodowego¹. Proces ten zachodzi między 17. a 30. dniem ciąży, w czasie gdy matka może jeszcze nie wiedzieć o swojej ciąży, a płód ma wielkość ziarna ryżu². Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych tej wady jest kluczowe dla lepszego poznania jej przyczyn oraz opracowania skutecznych metod zapobiegania.

Podstawowe mechanizmy neurulacji

Neurulacja to złożony proces embriologiczny polegający na formowaniu się cewy nerwowej z płytki nerwowej. Proces ten przebiega w dwóch fazach: neurulacji pierwotnej i wtórnej¹. Neurulacja pierwotna odnosi się do zamykania cewy nerwowej, tworzącej mózg i rdzeń kręgowy. Neurulacja wtórna obejmuje formowanie struktur ogonowych cewy nerwowej, które tworzą części krzyżową i guziczną kręgosłupa¹.

Podczas prenatalnego rozwoju neuroektoderma zagęszcza się w płytkę nerwową, która następnie zagina się w bruzdę nerwową w momencie pojawienia się somitów. Bruzda pogłębia się, aby stać się cewą nerwową, a grzbietowe zespolenie rozpoczyna się centralnie, rozprzestrzeniając się w kierunku głowowym i ogonowym, przy czym biegun głowowy zespala się w 25. dniu³.

Teoria „dwóch uderzeń” w patogenezie

Współczesne rozumienie patogenezy rozszczepów kręgosłupa opiera się na teorii „dwóch uderzeń”⁴. Pierwsze „uderzenie” stanowi pierwotne uszkodzenie związane z zaburzeniem neurulacji pierwotnej⁴. Drugie „uderzenie” następuje podczas dalszego rozwoju płodowego, gdy odsłonięta tkanka nerwowa ulega progresywnemu uszkodzeniu na skutek działania płynu owodniowego i urazów mechanicznych⁵.

Badania patologiczne rdzeni kręgowych ludzkich płodów z mielomeningocelą wykazują różne stopnie utraty tkanki nerwowej w miejscu defektu, ale prawidłowo wyglądające rogi grzbietowe i brzuszne w obszarach proksymalnych od uszkodzenia⁶. To potwierdza obecność odpowiednio rozwiniętych rogów grzbietowych i brzusznych rdzenia z wykształconymi korzeniami nerwowymi i zwojami, co stanowi dowód na prawidłowy wczesny rozwój embriogenny⁷.

Mechanizmy na poziomie komórkowym

Na poziomie komórkowym istnieją dwa główne mechanizmy prowadzące do wad cewy nerwowej. Po pierwsze, cewy nerwowa może nie zamknąć się z powodu nieprawidłowości w zachowaniu komórek, takich jak nieefektywna proliferacja, zdezorganizowana śmierć komórkowa i słabe kolektywne ruchy komórkowe⁴. Po drugie, zamknięta cewy nerwowa może ponownie się otworzyć, prawdopodobnie z powodu załamania krytycznych połączeń adhezyjnych między komórkami⁴.

Badania sugerują, że zwiększona ilość materiału grzbietu neuralnego w defekcie może zapobiegać zamknięciu cewy nerwowej³. Inna hipoteza mówi o tym, że już zamknięta cewy pęka; zwiększona przepuszczalność bruzdy romboidalnej prowadzi do większego wydzielania płynu mózgowo-rdzeniowego i zwiększonego ciśnienia w świetle cewy, która następnie rozszerza się i w zasadzie rozszczepia element nerwowy w jego najsłabszych obszarach³.

Wpływ czynników genetycznych i środowiskowych

Etiologia rozszczepów kręgosłupa jest heterogenna, a większość przypadków niesyndromowych ma prawdopodobnie pochodzenie wieloczynnikowe z wpływem zarówno czynników genetycznych, jak i środowiskowych⁸. Krajobraz genomowy dotyczący rozszczepów kręgosłupa jest różnorodny i odpowiada modelowi omnigenicznemu⁹. Niektóre czynniki genetyczne zostały również skorelowane ze słabą neurulacją, w tym kilka zespołów chromosomalnych i polimorfizm genetyczny⁹ Zobacz więcej: Czynniki genetyczne w patogenezie rozszczepów kręgosłupa.

Wśród czynników środowiskowych związanych ze zwiększonym ryzykiem rozszczepów kręgosłupa wymienia się zwiększoną masę ciała w ciąży, palenie papierosów przez matkę, przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych oraz choroby matki takie jak cukrzyca i hipertermia⁸. Najważniejszym czynnikiem środowiskowym jest niedobór kwasu foliowego, przy czym większość przypadków uważa się za wrażliwe na kwas foliowy¹ Zobacz więcej: Rola kwasu foliowego w patogenezie rozszczepów kręgosłupa.

Konsekwencje nieprawidłowej neurulacji

Niepowodzenie zamknięcia cewy nerwowej prowadzi do różnych form rozszczepów kręgosłupa w zależności od lokalizacji i rozmiaru defektu. Mielomeningocela powstaje w wyniku niepowodzenia zamknięcia ogonowego końca cewy nerwowej, co skutkuje otwartą zmianą lub torbielą zawierającą dysplastyczny rdzeń kręgowy, korzenie nerwowe, opony mózgowo-rdzeniowe, ciała kręgowe i skórę².

Anatomiczny poziom worka mielomeningocelowego w przybliżeniu koreluje z deficytami neurologicznymi, motorycznymi i czuciowymi pacjenta². Mielomeningocela jest związana z nieprawidłowym rozwojem czaszkowo-mózgowej części cewy nerwowej, co powoduje kilka charakterystycznych anomalii ośrodkowego układu nerwowego, w tym malformację Chiari typu II².

Znaczenie okresu krytycznego

Szczególnie istotny jest fakt, że defekty cewy nerwowej występują między 17. a 30. dniem ciąży, w czasie gdy matka może nie być świadoma swojej ciąży². Te ogonowe struktury rozwijają się około 26. dnia ciąży, a niepowodzenie zamknięcia skutkuje różnymi stopniami dysrafizmów kręgosłupa¹. Okres bezpośrednio po zamknięciu, od 26. do 30. dnia, jest kluczowym momentem dla formowania się cewy nerwowej, a zakłócenia w tym procesie mogą powodować defekty takie jak rozszczep kręgosłupa¹⁰.

Rola neuroinflammacji

Występowanie neuroinflammacji po niepowodzeniu zamknięcia cewy nerwowej, skutkujące rozszczepem kręgosłupa otwartym, jest dobrze udokumentowane, ale nie wiadomo, czy neuroinflammacja przyczynia się do uszkodzenia neuroepitelium przed i podczas zamykania¹¹. Dowody sugerują, że wczesna neuroinflammacja jest szkodliwa, podczas gdy późniejsza chroniczna faza neuroinflammacji może mieć użyteczne role¹¹. Obecne rozumienie pozostaje takie, że chroniczne uszkodzenie rozwijającego się rdzenia kręgowego prawdopodobnie wynika z chemicznego i mechanicznego uszkodzenia odsłoniętej tkanki nerwowej z powodu agresywnego środowiska wewnątrzmacicznego¹¹.