Dziedziczne zespoły przyzwojaka – geny i mechanizmy

Przyzwojaki charakteryzują się wyjątkowo wysokim stopniem uwarunkowania genetycznego, przy czym około 40% wszystkich przypadków wynika z mutacji zarodkowych1. Ta cecha czyni je nowotworami o najwyższej dziedziczności spośród wszystkich nowotworów u ludzi, co umożliwia śledzenie zmian genetycznych do fenotypów klinicznych poprzez ich przekazywanie w rodzinach.

Badania genetyczne zidentyfikowały mutacje w ponad tuzinie różnych genów predysponujących, które należą do szerokiego spektrum klas funkcjonalnych2. Te geny wpływają na wielorakie szlaki komórkowe, oferując wgląd w interakcje sygnałowe kinaz, regulację hipoksji oraz odkrywając powiązania między metabolizmem, przebudową epigenetyczną a wzrostem komórek.

Główne geny predysponujące do przyzwojaka

Spektrum genów związanych z rozwojem przyzwojaków obejmuje różne kategorie funkcjonalne. Najważniejszą grupę stanowią geny kodujące podjednostki kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej: SDHA, SDHB, SDHC, SDHD oraz kofaktor SDHAF23. Te mutacje są odpowiedzialne za większość dziedzicznych przypadków przyzwojaków, szczególnie tych zlokalizowanych w podstawie czaszki i szyi.

Drugą istotną grupę stanowią geny związane z odpowiedzią komórkową na hipoksję, w tym von Hippel-Lindau (VHL) oraz czynnik indukowany hipoksją 2A (HIF2A, znany także jako EPAS1)4. Dodatkowo, znaczenie mają geny regulujące sygnalizację kinazową, takie jak RET i neurofibromatosis 1 (NF1), oraz czynniki transkrypcyjne, jak MYC-associated factor X (MAX).

Klasyfikacja genetyczna: Obecnie znanych jest co najmniej 29 genów związanych z przyzwojakami i feochromocytomami5. Mutacje, zarówno dziedziczne jak i somatyczne, można wykryć u około 60% pacjentów z tymi nowotworami, przy czym eksploracja nowych genów jest nadal w toku.

Zespoły dziedzicznego przyzwojaka związane z SDH

Mutacje patogenne w genach SDHx prowadzą do powstania pięciu autosomalnie dominujących zespołów dziedzicznego przyzwojaka6. Każda z podjednostek kompleksu SDH ma charakterystyczny wzorzec fenotypowy i różne ryzyko złośliwości.

Mutacje w genie SDHB są szczególnie istotne klinicznie, ponieważ wiążą się z wyższym ryzykiem złośliwej transformacji7. Przyzwojaki związane z mutacjami SDHB mają tendencję do agresywnego wzrostu i rozwoju przerzutów u co najmniej 30% pacjentów8. Ponadto, nosiciele mutacji SDHB mają zwiększony współczynnik umieralności standardowej wynoszący 1,89, który wzrasta do 2,88 u nosicieli z wywiadem osobistym przyzwojaka9.

Z kolei mutacje SDHD charakteryzują się szczególnym wzorcem dziedziczenia – wykazują fenomen „rodzic pochodzenia”, gdzie rozwój guza występuje prawie wyłącznie przy mutacjach dziedziczonych od ojca10. Ten niezwykły wzorzec genetyczny pozostaje jednym z najbardziej nietypowych przejawów genetycznych w całej biologii nowotworów.

Geny związane z szlakiem VHL-HIF

Gen VHL koduje białko VHL (pVHL), które ma szeroki zakres funkcji, z których najważniejszą jest degradacja czynników indukowanych hipoksją (HIF)5. Bez degradacji HIF mogą zostać przetransportowane do jądra komórkowego i zainicjować transkrypcję wielu genów docelowych, co może promować proliferację komórek, angiogenezę, erytropoezę i metabolizm beztlenowy.

Osoby z wariantami w genach VHL i SDHx wykazują pseudohipoksyjną odpowiedź, prowadzącą do stabilizacji, dysregulacji i nadekspresji HIF11. Nowotwory z patogennymi wariantami w genie VHL bardzo przypominają te z wariantami w genach SDHx, dzieląc wspólne charakterystyki, w tym angiogenezę, hipoksję i zmniejszoną odpowiedź oksydacyjną.

Geny sygnalizacji kinazowej

Drugi klaster genów wpływa na rozwój przyzwojaków poprzez oddziaływanie na szlaki sygnalizacji kinazowej12. Aktywacja protoonkogenu RET w zespole MEN 2 oraz inaktywacja NF1 prowadzą do aktywacji szlaków sygnałowych RAS/MAPK i PI3/AKT. Te nowotwory charakteryzują się typowo sekrecją katecholamin i występują głównie jako feochromocytomy nadnercza.

Mutacja TMEM127 aktywuje szlak mTOR, podczas gdy mutacja MAX również wpływa na szlak mTOR poprzez sieć MYC-MAX-MXD112. Pacjenci z tymi mutacjami typowo prezentują feochromocytomy z adrenergicznym fenotypem biochemicznym, odpowiadającym wysokiej ekspresji fenyloetanoloaminy N-metylotransferazy (PNMT), która konwertuje noradrenalinę do adrenaliny.

Nowe odkrycia genetyczne: Najnowsze badania zidentyfikowały dodatkowe geny związane z przyzwojakami, które nie zostały uwzględnione w Atlasie Genomu Nowotworów: H3F3A, MDH2, PHD1, IRP1, SLC25A11 i DLST13. Identyfikacja tych mutacji może znacząco wpłynąć na plan leczenia i monitorowania pacjentów.

Wzorce dziedziczenia i penetrancja

Większość mutacji związanych z przyzwojakami dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący, jednak istnieją wyjątki14. Szczególnie interesujący jest wzorzec dziedziczenia mutacji SDHD, gdzie rozwój nowotworów występuje prawie wyłącznie przy dziedziczeniu od ojca, co jest związane z zjawiskiem imprintingu genomowego.

Penetrancja różni się znacząco między różnymi genami i może być wpływana przez czynniki środowiskowe. Na przykład, obserwuje się zwiększoną częstość przyzwojaków ciałka szyjnego wśród mieszkańców wysokich położeń oraz osób z przewlekłymi siniczymi chorobami serca15, co sugeruje wpływ przewlekłej hipoksji na rozwój nowotworów u predysponowanych genetycznie osób.

Znaczenie kliniczne testowania genetycznego

Badania genetyczne są użyteczne w identyfikacji nosicieli patogennych mutacji przyzwojaka16. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci z przyzwojakami zostali poddani testom na mutacje genetyczne z kilku powodów: wysoka częstość mutacji zarodkowych, związek określonych mutacji ze złośliwością, możliwość dokładnej diagnozy przedoperacyjnej oraz identyfikacja innych objawów zespołowych.

Badania genetyczne powinny być również prowadzone zgodnie z lokalizacją guza16. Przyzwojaki głowy i szyi są najczęściej związane z mutacjami SDHD i SDHC, podczas gdy przyzwojaki brzuszne i klatki piersiowej częściej wynikają z mutacji SDHB. Ta wiedza pomaga w ukierunkowaniu testów genetycznych i planowaniu obserwacji klinicznej.

Implikacje dla rodzin pacjentów

Pozytywny wynik testu genetycznego u pacjenta może prowadzić do wcześniejszej diagnozy u członków rodziny16. To jest szczególnie ważne, biorąc pod uwagę że przyzwojaki mogą rozwijać się w młodszym wieku u osób z predyspozycją genetyczną i mogą być wieloogniskowe.

Poradnictwo genetyczne jest integralną częścią opieki nad pacjentami z dziedzicznymi przyzwojakami. Obejmuje ono edukację na temat ryzyka dziedziczenia, znaczenia testów presymptomatycznych oraz strategii obserwacji i prewencji dla członków rodziny będących nosicielami mutacji.

Pytania i odpowiedzi

Ile procent przyzwojaków ma podłoże genetyczne?

Około 40% wszystkich przyzwojaków wynika z mutacji zarodkowych, co czyni je nowotworami o najwyższej dziedziczności spośród wszystkich nowotworów u ludzi. Dodatkowo, mutacje somatyczne można znaleźć u kolejnych 25-30% przypadków.

Które mutacje genetyczne niosą najwyższe ryzyko złośliwości?

Mutacje w genie SDHB są związane z najwyższym ryzykiem złośliwej transformacji – przerzuty rozwijają się u co najmniej 30% pacjentów z mutacjami SDHB. Nosiciele tych mutacji mają również zwiększony współczynnik umieralności.

Co to jest fenomen „rodzic pochodzenia” w mutacjach SDHD?

Mutacje SDHD wykazują niezwykły wzorzec dziedziczenia – rozwój nowotworów występuje prawie wyłącznie gdy mutacja jest dziedziczona od ojca. Mutacje dziedziczone od matki rzadko prowadzą do rozwoju przyzwojaków, co związane jest z imprintingiem genomowym.

Czy wszyscy pacjenci z przyzwojakami powinni mieć wykonane testy genetyczne?

Tak, zaleca się testowanie genetyczne u wszystkich pacjentów z przyzwojakami ze względu na wysoką częstość mutacji zarodkowych (40%), związek z rokowaniem, możliwość identyfikacji innych objawów zespołowych oraz korzyści dla członków rodziny.

Jak lokalizacja guza wpływa na wybór testów genetycznych?

Przyzwojaki głowy i szyi są najczęściej związane z mutacjami SDHD i SDHC, podczas gdy przyzwojaki brzuszne i klatki piersiowej częściej wynikają z mutacji SDHB. Ta wiedza pomaga ukierunkować testy genetyczne.

Reklama
Reklama