Patogeneza przyzwojaka – mechanizmy rozwoju nowotworu

Przyzwojak, znany również jako nerwiak przyzwojowy, to rzadki nowotwór neuroendokrynny, którego patogeneza opiera się na złożonych mechanizmach molekularnych i genetycznych¹. Zrozumienie procesów prowadzących do rozwoju tego schorzenia jest fundamentalne dla właściwej diagnostyki i skutecznego leczenia pacjentów.

Nowotwory te powstają z komórek chromochłonnych znajdujących się w pozanadnerczowych zwojach przyzwojowych, które są częścią układu autonomicznego². Komórki te w warunkach prawidłowych pełnią kluczową rolę w regulacji ciśnienia krwi oraz innych funkcji fizjologicznych organizmu³.

Molekularne podstawy patogenezy

Patogeneza przyzwojaków opiera się na zaburzeniach w kilku kluczowych szlakach molekularnych. Najważniejszym mechanizmem jest tak zwana pseudohipoksja – stan, w którym komórki reagują jak w warunkach niedoboru tlenu, mimo jego prawidłowego stężenia⁵. Ten proces jest wywołany przez mutacje w genach kodujących różne składniki kompleksu dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) oraz innych genów związanych z odpowiedzią na hipoksję.

Kompleks SDH odgrywa centralną rolę w metabolizmie energetycznym, funkcjonując zarówno jako enzym cyklu kwasów trójkarboksylowych, jak i jako kompleks II mitochondrialnego łańcucha oddechowego¹. Mutacje patogenne w genach SDHx prowadzą do powstania pięciu autosomalnie dominujących zespołów dziedzicznego przyzwojaka⁶.

Genetyczne uwarunkowania rozwoju nowotworu

Badania genetyczne ujawniły, że mutacje w ponad tuzinie różnych genów predysponujących mogą prowadzić do rozwoju przyzwojaków⁷. Te geny należą do różnych klas funkcjonalnych i wpływają na wielorakie szlaki komórkowe, oferując wgląd w interakcje sygnałowe kinaz oraz regulację hipoksji.

Szczególnie ważne są mutacje w genach kodujących podjednostki kompleksu SDH: SDHA, SDHB, SDHC, SDHD oraz kofaktor SDHAF2⁸. Mutacje w genie SDHB wiążą się z wyższym ryzykiem złośliwości i gorszym rokowaniem⁹, podczas gdy mutacje SDHD częściej prowadzą do rozwoju przyzwojaków głowy i szyi¹⁰.

Mechanizm pseudohipoksji i aktywacja HIF

Kluczowym elementem patogenezy przyzwojaków jest konstytutywna aktywacja szlaków hipoksyjnych poprzez stabilizację czynników indukowanych hipoksją (HIF)⁵. W normalnych warunkach, gdy poziom tlenu jest prawidłowy, białka HIF są szybko degradowane. Jednak w przypadku mutacji w genach VHL i SDHx dochodzi do stabilizacji, dysregulacji i nadekspresji HIF⁶.

Utrata aktywności SDH prowadzi do zwiększonego stężenia bursztynianu i reaktywnych form tlenu (ROS)⁹. Bursztynian działa jako onkometabolit, wpływając na stabilność HIF poprzez oddziaływanie na potranslacyjną regulację podjednostek HIF – kluczowy etap rozpoznawania HIF do degradacji przez proteasomy¹¹.

Klasyfikacja molekularna i szlaki patogenetyczne

Współczesna klasyfikacja przyzwojaków opiera się na mechanizmach molekularnych leżących u podstaw ich patogenezy. Atlas Genomu Nowotworów podzielił te nowotwory na trzy główne grupy molekularne: podtyp sygnalizacji kinazowej, podtyp pseudohipoksji oraz podtyp ze zmianami w szlaku Wnt¹².

Pierwszy klaster obejmuje nowotwory napędzane pseudohipoksją, zawierający mutacje w genach VHL, SDH, EGLN1 i HIF2A¹³. Wspólną cechą wszystkich nowotworów z tego klastra jest aktywacja HIF, które są czynnikami transkrypcyjnymi indukowanymi jako fizjologiczna odpowiedź na hipoksję komórkową.

Drugi klaster zawiera geny wpływające na szlaki sygnalizacji kinazowej, w tym RET, NF1, TMEM127 i MAX¹⁴. Aktywacja protoonkogenu RET w zespole MEN 2 oraz inaktywacja NF1 prowadzą do aktywacji szlaków sygnałowych RAS/MAPK i PI3/AKT. Podobnie mutacja TMEM127 aktywuje szlak mTOR, podczas gdy mutacja MAX wpływa na szlak mTOR poprzez sieć MYC-MAX-MXD1.

Wpływ na rozwój i progresję nowotworu

Mutacje metaboliczne odkryły promujące wzrost komórek efekty pośredników metabolizmu (bursztynian) poprzez modulację epigenetyczną (metylacja histonów i DNA) oraz aktywację odpowiedzi hipoksyjnej⁴. Te odkrycia rozszerzają się również na współwystępujące nowotwory, w tym raka nerki, tarczycy i przewodu pokarmowego.

Szczególnie istotne jest to, że mutacje SDHB wiązały się z wyższym ryzykiem złośliwości mutantnych przyzwojaków i feochromocytom¹⁵. Nowotwory z mutacjami SDHB charakteryzują się często mniejszą diferancjacją i nie produkują znaczących ilości katecholamin w porównaniu z innymi podtypami dziedzicznymi, co umożliwia im subkliniczny wzrost przez długi czas¹⁶.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych ma bezpośrednie przełożenie na praktykę kliniczną Zobacz więcej: Genetyczne uwarunkowania rozwoju przyzwojaka. Wiedza o różnych szlakach patogenetycznych pozwala na lepsze projektowanie testów biochemicznych oraz rozwój nowych podejść terapeutycznych¹⁷.

Identyfikacja mutacji, czy to zarodkowych czy somatycznych, znacząco wpływa na obecne postępowanie i obserwację przyzwojaków¹⁸. Znajomość genotypu wpływa na planowanie chirurgiczne, ponieważ pacjentom zdiagnozowanym z obustronnym feochromocytomem lub z ryzykiem jego rozwoju zaleca się przeprowadzenie operacji oszczędzającej korę nadnercza.

Postępy w zrozumieniu patogenezy umożliwiły także rozwój terapii celowanych molekularnie Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy transformacji nowotworowej w przyzwojaku. Najlepszym przykładem są specyficzne antagoniści HIF-2 (PT2399) oraz aktywatory hydroksylazy prolilowej (R59949 i KRH102053), które promują hydroksylację HIF, przywracając w ten sposób rozpoznawanie napędzane przez VHL i szybką degradację.