Etiologia przyzwojaka: mechanizmy genetyczne i środowiskowe

Przyzwojak, znany również jako nerwiak przyzwojowy, to rzadki nowotwór neuroendokrynny, którego przyczyny powstawania nie są w pełni poznane12. Schorzenie to dotyka około 2 osoby na milion populacji rocznie, co czyni go jednym z rzadszych nowotworów układu neuroendokrynnego34.

Mechanizm powstawania przyzwojaka

Przyzwojak rozwija się z komórek chromochłonnych, które są częścią układu nerwowego15. Proces nowotworzenia rozpoczyna się, gdy w tych komórkach dochodzi do zmian w materiale genetycznym (DNA). W zdrowych komórkach DNA zawiera instrukcje dotyczące wzrostu, rozmnażania i śmierci komórki w odpowiednim czasie. W przypadku przyzwojaka zmiany w DNA powodują, że komórki otrzymują nieprawidłowe sygnały15.

Zmienione komórki zaczynają się dzielić znacznie szybciej niż normalnie i nie umierają w odpowiednim czasie, jak dzieje się to w przypadku zdrowych komórek. Ten niekontrolowany wzrost prowadzi do powstania guza nowotworowego15. Większość przyzwojaków pozostaje w miejscu pierwotnego powstania i nie rozprzestrzenia się do innych części organizmu, jednak w niektórych przypadkach może dojść do przerzutów5.

Ważne: Przyzwojaki mogą być funkcjonalne lub niefuncjonalne. Guzy funkcjonalne produkują nadmierne ilości hormonów, takich jak katecholaminy (adrenalina i noradrenalina), co prowadzi do charakterystycznych objawów jak wysokie ciśnienie krwi, bóle głowy i nadmierne pocenie się. Guzy niefunkcjonalne nie wydzielają hormonów i często pozostają bezobjawowe przez długi czas.

Formy dziedziczne przyzwojaka

Znaczący odsetek przypadków przyzwojaka ma podłoże genetyczne. Według różnych badań, od 25% do 40% wszystkich przyzwojaków występuje w ramach zespołów dziedzicznych2467. U dzieci prawdopodobieństwo wystąpienia dziedzicznej formy choroby jest jeszcze wyższe8.

Dziedziczne przyzwojaki są najczęściej spowodowane mutacjami w genach kodujących różne podjednostki enzymu dehydrogenazy bursztynianowej (SDH)48. Geny te obejmują SDHA, SDHB, SDHC, SDHD oraz SDHAF291011. Mutacje w tych genach prowadzą do zaburzeń funkcjonowania kompleksu II łańcucha oddechowego mitochondriów oraz cyklu kwasu trójkarboksylowego12.

Mechanizm „pseudoniedotlenienia”

Mutacje w genach SDH prowadzą do akumulacji bursztynianu w komórce, co z kolei wywołuje stan określany jako „pseudoniedotlenienie”913. W warunkach normalnego stężenia tlenu aktywowane są szlaki odpowiedzi na niedotlenienie, co prowadzi do nieprawidłowego wzrostu komórek i formowania się guza9. Proces ten obejmuje stabilizację czynników indukowanych niedotlenieniem (HIF), które następnie stymulują transkrypcję genów odpowiedzialnych za angiogenezę i wzrost komórek14.

Zespoły genetyczne związane z przyzwojakiem

Przyzwojaki mogą występować w ramach różnych zespołów dziedzicznych Zobacz więcej: Zespoły dziedziczne związane z przyzwojakiem. Do najważniejszych należą:

  • Zespół dziedzicznego przyzwojaka-chromochłonniaka: Spowodowany głównie mutacjami w genach SDHB, SDHC, SDHD i SDHAF249
  • Zespół von Hippel-Lindau (VHL): Związany z mutacjami w genie VHL115
  • Neurofibromatoza typu 1 (NF1): Spowodowana mutacjami w genie NF1115
  • Zespół wielogruczołowej neoplazji endokrynnej typu 2 (MEN2): Związany z mutacjami w genie RET115
  • Zespół Carney-Stratakis: Charakteryzujący się współwystępowaniem przyzwojaka i nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego115
Informacja genetyczna: Większość dziedzicznych form przyzwojaka dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że wystarczy jedna zmieniona kopia genu otrzymana od jednego z rodziców, aby zwiększyć ryzyko rozwoju choroby. Wyjątek stanowią mutacje w genach SDHD i SDHAF2, które wykazują zjawisko genomowego imprintingu – choroba rozwija się głównie wtedy, gdy mutacja została odziedziczona po ojcu.

Formy sporadyczne

Około 60-75% przypadków przyzwojaka ma charakter sporadyczny, co oznacza, że nie są związane z dziedzicznymi mutacjami1617. W tych przypadkach przyczyna powstania guza pozostaje nieznana12. Warto jednak podkreślić, że nawet w przypadkach określanych jako sporadyczne, do 30% może zawierać somatyczne mutacje w znanych genach predysponujących do rozwoju przyzwojaka1718.

Formy sporadyczne częściej dotykają kobiety niż mężczyzn i zazwyczaj rozwijają się w średnim wieku, między 30. a 50. rokiem życia319. Średni wiek w momencie rozpoznania wynosi około 47 lat19.

Czynniki środowiskowe

Chociaż większość przypadków przyzwojaka nie ma jasno określonej przyczyny środowiskowej, niektóre czynniki mogą zwiększać ryzyko rozwoju tego nowotworu Zobacz więcej: Czynniki środowiskowe w rozwoju przyzwojaka. Najlepiej udokumentowanym czynnikiem ryzyka jest przewlekłe niedotlenienie814.

Osoby mieszkające na dużych wysokościach (powyżej 2000 metrów nad poziomem morza) mają zwiększone ryzyko rozwoju przyzwojaka ciała szyjnego820. Podobnie, choroby powodujące przewlekłe niedotlenienie, takie jak sinicza wrodzona choroba serca czy przewlekła obturacyjna choroba płuc, mogą predysponować do rozwoju tego nowotworu821.

Znaczenie badań genetycznych

Ze względu na wysoką częstość występowania form dziedzicznych, wszystkim pacjentom z rozpoznanym przyzwojakiem zaleca się przeprowadzenie badań genetycznych2223. Jest to szczególnie ważne u młodych pacjentów, osób z wieloogniskowymi guzami lub z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku nowotworów22.

Identyfikacja mutacji genetycznej ma istotne znaczenie dla dalszego postępowania medycznego i poradnictwa genetycznego2324. Wyniki badań genetycznych mogą pomóc w przewidywaniu ryzyka nawrotu guza po leczeniu oraz w ocenie ryzyka rozwoju choroby u członków rodziny24.

Perspektywy badawcze

Ciągłe badania nad podłożem genetycznym przyzwojaka mogą w przyszłości umożliwić rozwój bardziej ukierunkowanych terapii molekularnych22. Obecnie znanych jest ponad 20 genów, których mutacje mogą prowadzić do rozwoju chromochłonniaka i przyzwojaka325. Jednak nadal u znacznego odsetka pacjentów nie udaje się zidentyfikować przyczyny genetycznej, co wskazuje na potrzebę dalszych badań w tym kierunku25.

Pytania i odpowiedzi

Czy przyzwojak jest chorobą dziedziczną?

Około 25-40% przypadków przyzwojaka ma podłoże genetyczne i może być dziedziczona, głównie w sposób autosomalny dominujący. Pozostałe przypadki mają charakter sporadyczny i nie są związane z dziedziczeniem.

Jakie geny są odpowiedzialne za dziedziczne formy przyzwojaka?

Najczęściej mutacje dotyczą genów kodujących podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej: SDHB, SDHC, SDHD, SDHA oraz SDHAF2. Przyzwojaki mogą również występować w zespołach VHL, NF1, MEN2 i innych.

Czy wszyscy pacjenci z przyzwojakiem powinni mieć wykonane badania genetyczne?

Tak, ze względu na wysoką częstość form dziedzicznych, badania genetyczne są zalecane wszystkim pacjentom z rozpoznanym przyzwojakiem, szczególnie młodym osobom i tym z wywiadem rodzinnym.

Czy czynniki środowiskowe wpływają na rozwój przyzwojaka?

Głównym znanym czynnikiem środowiskowym jest przewlekłe niedotlenienie, które może występować u osób mieszkających na dużych wysokościach lub cierpiących na choroby powodujące niedotlenienie organizmu.

Co to jest mechanizm pseudoniedotlenienia w przyzwojaku?

To proces, w którym mutacje w genach SDH prowadzą do akumulacji bursztynianu w komórce, co aktywuje szlaki odpowiedzi na niedotlenienie mimo normalnego stężenia tlenu, prowadząc do nieprawidłowego wzrostu komórek.

Reklama
Reklama