Mechanizmy zaburzeń wrodzonej odporności w pierwotnych niedoborach

Wrodzona odpowiedź immunologiczna stanowi pierwszą linię obrony organizmu przeciwko patogenom i obejmuje różnorodne mechanizmy obronne¹. Defekty w rozwoju i funkcji jakiegokolwiek z tych elementów wrodzonej odporności mogą prowadzić do pierwotnych niedoborów odporności². Niepowodzenie wrodzonego systemu w identyfikacji patogenów opóźnia indukcję odpowiedzi immunologicznej i może pogorszyć wyniki infekcji².

Komponenty wrodzonej odporności

Wrodzona odpowiedź immunologiczna obejmuje trzy główne typy komórek: fagocytarne, takie jak neutrofile i makrofagi; naturalne komórki zabójcze, które mają zdolność lizy obcych komórek; oraz komórki prezentujące antygen, które uczestniczą w indukcji adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej¹. Białka dopełniacza stanowią ważną klasę rozpuszczalnych mediatorów wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i służą do promowania stanu zapalnego oraz zabijania drobnoustrojów pozakomórkowych patogenów¹.

Zaburzenia fagocytarne są wynikiem nieprawidłowości w neutrofilach lub monocytach³. Te typy zaburzeń stanowią 12,5% pierwotnych niedoborów odporności w rejestrze ESID i 8,5% w Stanach Zjednoczonych³. Defekty neutrofili mogą wynikać z niedoboru liczby neutrofili lub z upośledzenia funkcji neutrofili⁴.

Przewlekła choroba ziarniniakowa – defekty oksydazy NADPH

Przewlekła choroba ziarniniakowa, najczęściej diagnozowana fagocytarna pierwotna immunoniedostateczność, jest częstsza u mężczyzn niż u kobiet⁵. W tej chorobie niedobór oksydazy dinukleotyd adeninowy fosforan (NADPH) w fagocytach skutkuje defektywną eliminacją patogenów pozakomórkowych, takich jak bakterie i grzyby⁵.

Przewlekła choroba ziarniniakowa to dziedziczna choroba, w której komórki organizmu, które zjadają najeźdźców (zwane także fagocytami), nie wytwarzają nadtlenku wodoru i innych chemikaliów⁶. Te chemikalia są potrzebne do zabijania niektórych bakterii i grzybów⁶. Defekt w zabijaniu wewnątrzkomórkowym patogenów opiera się na niepowodzeniu kompleksu NADPH w produkcji rodników tlenowych w granulocytach i makrofagach⁷.

Najdokładniejszy test diagnostyczny dla CGD obejmuje pomiar nadtlenku wodoru w fagocytach za pomocą reduktazy dihydrorodaminy⁸. Osoby dotknięte prezentują ciężkie infekcje pozakomórkowe i bakteryjne Gram-ujemne, które mogą być śmiertelne, ponieważ bardzo słabo reagują na antybiotyki⁴.

Zaburzenia systemu dopełniacza

Zaburzenia dopełniacza stanowią tylko 2% wszystkich pierwotnych niedoborów odporności⁹. Wynikają z zakłócenia jednego z białek zaangażowanych w klasyczne lub nieklasyczne szlaki aktywacji odpowiedzi dopełniacza⁹. Defekty w klasycznym szlaku stanowią częstszy typ niedoboru dopełniacza, a pacjenci często mają dużą liczbę zaburzeń autoimmunologicznych, w tym zespoły podobne do tocznia⁹.

Niedobory dopełniacza stanowią niewielki odsetek pierwotnych niedoborów odporności (2%) i charakteryzują się brakiem lub niskimi poziomami poszczególnych białek dopełniacza, lub obecnością białek niefunkcyjnych¹⁰. System dopełniacza ma szereg różnych funkcji, a objawy niedoboru zależą zatem od konkretnego białka dopełniacza, które jest nieobecne lub niefunkcyjne¹⁰.

Niedobory dopełniacza mogą skutkować nieodpowiednim pokrywaniem bakterii przeciwciałami (opsonizacją), zmniejszoną lub nieobecną fagocytozą i/lub lizą mikroorganizmów¹⁰. Te defekty mogą prowadzić do ciężkiej sepsy¹⁰.

Defekty naturalnych komórek zabójczych

Naturalne komórki zabójcze stanowią ważny element wrodzonej odporności, zdolny do rozpoznawania i eliminacji komórek zainfekowanych wirusami oraz komórek nowotworowych. Defekty funkcji komórek NK mogą prowadzić do zwiększonej podatności na infekcje wirusowe oraz rozwój nowotworów¹¹.

Niedobór naturalnych komórek zabójczych jest rzadkim zaburzeniem, które może manifestować się jako zwiększona podatność na infekcje wirusowe, szczególnie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem. Komórki NK odgrywają także ważną rolę w nadzorze immunologicznym przeciwnowotworowym¹¹.

Zaburzenia receptorów rozpoznających wzorce molekularne

Jeden z najszybciej rozwijających się obszarów badań immunologicznych, który znajduje zastosowanie kliniczne, jest kierowany na badanie mutacji genetycznych dotyczących szlaków sygnalizacyjnych i receptorów rozpoznających wzorce molekularne zaangażowanych w wrodzoną funkcję immunologiczną, takich jak receptory Toll-podobne, które są związane z ciężkimi fenotypami wrodzonej immunoniedostateczności¹².

Te szlaki zbiegają się w aktywacji NF-κB, ważnego czynnika transkrypcyjnego zależnego od aktywacji kompleksu kinazy inhibitora NF-κB (IKK) i jego następnej fosforylacji inhibitora NF-κB, IκB¹³. Defekty jednego z komponentów IKK, IKKγ, zwanego także podstawowym modulatorem NF-κB (NEMO), powodują dysplazję ektodermalną wraz ze złożonym zestawem immunoniedostateczności z dysfunkcją wrodzonej i adaptacyjnej odporności¹³.

Konsekwencje kliniczne i znaczenie terapeutyczne

Defekty wrodzonej odporności prowadzą do charakterystycznych wzorców infekcji. Zaburzenia fagocytarne predysponują do ciężkich infekcji skórnych, ropni, z zajęciem węzłów chłonnych, płuc, kości¹⁴. Niedobory dopełniacza mogą powodować zapalenie opon mózgowych, infekcje dróg oddechowych i choroby autoimmunologiczne¹⁴.

Leczenie niedoborów wrodzonej odporności różni się w zależności od typu defektu, ale może obejmować profilaktykę przeciwgrzybiczą i antybiotykową, zastępowanie cytokin, szczepienia i transplantację szpiku kostnego¹⁵. Transplantacja szpiku kostnego lub komórek macierzystych pozostaje możliwością dla pacjentów z CGD, szczególnie tych z ciężkimi nawracającymi infekcjami¹⁶.