Przyczyny pierwotnych niedoborów odporności – podłoże genetyczne

Pierwotne niedobory odporności stanowią rozległą grupę ponad 550 genetycznie uwarunkowanych schorzeń, które wpływają na prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego¹. Te rzadkie, przewlekłe schorzenia charakteryzują się tym, że część układu odpornościowego jest nieobecna lub nie funkcjonuje prawidłowo, co czyni pacjentów szczególnie podatnymi na infekcje, choroby autoimmunologiczne, a w niektórych przypadkach również nowotwory².

Genetyczne podłoże pierwotnych niedoborów odporności

Podstawową przyczyną pierwotnych niedoborów odporności są mutacje genetyczne, które wpływają na jeden lub kilka składników układu immunologicznego, w tym komórki i białka odpowiedzialne za obronę organizmu². Te genetyczne zmiany mogą powodować, że części układu odpornościowego są mniej aktywne niż normalnie, wadliwe lub całkowicie nieobecne². Mutacje te dotyczą genów odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego i mogą zakłócać różne jego składniki, w tym limfocyty B, limfocyty T, fagocyty czy białka dopełniacza³.

Pierwotne niedobory odporności są zaburzeniami genetycznymi, co oznacza, że każda komórka w organizmie pacjenta zazwyczaj nosi wadliwy lub zmutowany gen powodujący chorobę⁴. Defekty te wynikają z błędów w kodzie genetycznym, który działa jako plan budowy komórek organizmu, a problemy w DNA powodują wiele z tych zaburzeń układu odpornościowego⁵. Obecnie zidentyfikowano ponad 485 odrębnych mutacji związanych z pierwotną immunoniedostatecznością⁶.

Mechanizmy dziedziczenia

Większość pierwotnych niedoborów odporności jest dziedziczona od jednego lub obojga rodziców³⁵. Istnieją różne wzorce dziedziczenia tych schorzeń, w tym dziedziczenie recesywne lub dominujące oraz sprzężone z chromosomem X⁷. Dziedziczenie może odbywać się według kilku podstawowych mechanizmów Zobacz więcej: Mechanizmy dziedziczenia pierwotnych niedoborów odporności.

Około 70% przypadków pierwotnych niedoborów odporności występuje u mężczyzn, co wynika z dziedziczenia sprzężonego z chromosomem X w wielu zespołach⁸. Mutacje na chromosomie X występują spontanicznie z relatywnie wysoką częstotliwością, co oznacza, że zaburzenie sprzężone z chromosomem X może wystąpić w rodzinie bez wcześniejszej historii tego schorzenia – dotyczy to około 30% nowo zdiagnozowanych przypadków u mężczyzn⁹.

Typy defektów genetycznych według składnika układu odpornościowego

Pierwotne niedobory odporności można klasyfikować według tego, która część układu odpornościowego jest dotknięta defektem Zobacz więcej: Klasyfikacja defektów genetycznych w pierwotnych niedoborach odporności. Istnieje ponad 300 typów pierwotnych niedoborów odporności, które można szeroko podzielić na sześć grup na podstawie części układu odpornościowego, która jest dotknięta⁵:

• Niedobory limfocytów B (przeciwciał) – stanowią 50-60% wszystkich przypadków²
• Niedobory limfocytów T
• Kombinowane niedobory limfocytów B i T
• Wadliwe fagocyty
• Niedobory dopełniacza
• Nieznane (idiopatyczne)

Defekty limfocytów B stanowią najczęstszą formę pierwotnych niedoborów odporności, odpowiadając za ponad połowę wszystkich przypadków¹⁰. W 50% do 60% przypadków pierwotna immunoniedostateczność związana jest z defektami limfocytów B, które są komórkami układu odpornościowego produkującymi przeciwciała – specyficzne białka w organizmie używane przez układ odpornościowy do niszczenia patogenów².

Spontaniczne mutacje i czynniki środowiskowe

Chociaż większość pierwotnych niedoborów odporności jest dziedziczona, niektóre mutacje genetyczne mogą występować losowo i nie muszą być przekazywane od krewnych¹¹. Mutacje genetyczne mogą zachodzić przypadkowo z powodu błędu podczas replikacji DNA lub mogą być dziedziczone od rodzica z powodu tego, że plemnik lub zapłodniona komórka jajowa nosi dziedziczną mutację¹².

Pomimo że pierwotne niedobory odporności mają głównie podłoże genetyczne, w niektórych przypadkach czynniki środowiskowe mogą również przyczyniać się do rozwoju niektórych form tych schorzeń¹³. Jeśli ktoś jest już predysponowany do pierwotnego niedoboru odporności, a następnie zostanie narażony na określone czynniki wyzwalające, może to włączyć lub wyłączyć geny¹¹.

Różnice między pierwotnymi a wtórnymi niedoborami odporności

Ważne jest rozróżnienie między pierwotnymi a wtórnymi niedoborami odporności. Pierwotne niedobory odporności różnią się od wtórnych niedoborów odpornościowych, które mogą wynikać z innych przyczyn, takich jak infekcje wirusowe lub bakteryjne, niedożywienie, utrata immunoglobulin, nowotwory złośliwe lub leczenie lekami wywołującymi immunosupresję¹⁴. Pierwotne niedobory odporności są głównie zaburzeniami genetycznymi, podczas gdy większość wtórnych niedoborów odporności jest znacznie częstsza jako stan chorobowy¹⁵.

Znaczenie wczesnej diagnozy genetycznej

Ponieważ większość przypadków pierwotnych niedoborów odporności wynika z dziedzicznego defektu genowego, nie ma sposobu na zapobieganie ich wystąpieniu¹⁶. Jeśli pierwotny niedobór odporności występuje w rodzinie, warto rozważyć poradnictwo genetyczne². Wczesna diagnoza może pomóc w zapobieganiu lub opóźnieniu niektórych problemów zdrowotnych spowodowanych przez pierwotne niedobory odporności¹⁷.

Współczesne techniki sekwencjonowania genów mogą być wykorzystywane do wyjaśnienia zaburzeń immunoniedostateczności o nietypowych cechach. Identyfikacja jednogenowych defektów w kontekście pierwotnej immunoniedostateczności jest solidna, a ulepszenia zmieniają podejście do diagnozy i leczenia tych chorób⁶.