Klasyfikacja defektów genetycznych w pierwotnych niedoborach odporności

Pierwotne niedobory odporności można systematycznie klasyfikować według tego, który składnik układu odpornościowego jest dotknięty defektem genetycznym. Ta klasyfikacja pomaga w zrozumieniu mechanizmów choroby, przewidywaniu objawów klinicznych oraz wyborze odpowiedniego leczenia¹.

Defekty limfocytów B (niedobory humoralne)

Defekty limfocytów B stanowią najczęstszą grupę pierwotnych niedoborów odporności, odpowiadając za 50-60% wszystkich przypadków²³. Te komórki układu odpornościowego są odpowiedzialne za produkcję przeciwciał (immunoglobulin), które są kluczowe w walce z bakteriami i wirusami⁴.

Główne defekty limfocytów B można podzielić na trzy główne kategorie niedoborów przeciwciał: defekty we wczesnym rozwoju limfocytów B, zespoły hiper-IgM (zwane także defektami rekombinacji przełączania klas) oraz wspólną zmienną immunoniedostateczność (CVID)⁵. Defekty limfocytów B mogą wynikać z niepowodzenia w produkcji limfocytów B, niepowodzenia w wytwarzaniu komórek pamięci o wysokim powinowactwie w ośrodkach rozmnażania lub niepowodzenia w produkcji typowego spektrum przeciwciał⁶.

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (XLA), po raz pierwszy opisana w 1952 roku przez Brutona, była pierwszym rozpoznanym pierwotnym niedoborem odporności i stanowi paradygmat dla zrozumienia czystej roli limfocytów B w funkcji immunologicznej⁵. Choroba jest obecnie znana jako wynikająca z defektów kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), co prowadzi do całkowitego niedoboru dojrzałych limfocytów B⁷.

Defekty limfocytów T (niedobory komórkowe)

Defekty limfocytów T odpowiadają za około 30% wszystkich pierwotnych niedoborów odporności³. Limfocyty T są kluczowe dla odporności komórkowej i pomagają w identyfikacji oraz niszczeniu komórek obcych lub nieprawidłowych⁴. Niedobór limfocytów T może wynikać ze zmniejszonej liczby tych komórek lub upośledzenia ich aktywności⁸.

Większość defektów limfocytów T prowadzi do kombinowanych zaburzeń immunoniedostateczności (obejmujących zarówno limfocyty B, jak i T)⁹. Dzieje się tak dlatego, że limfocyty B w znacznej mierze polegają na limfocytach T w zakresie swojego prawidłowego funkcjonowania¹⁰. Pacjenci z niedoborami limfocytów T są szczególnie narażeni na ciężkie infekcje spowodowane przez pasożyty wewnątrzkomórkowe, bakterie i wirusy⁸.

Przykłady defektów limfocytów T obejmują zespół DiGeorge’a, który wynika z defektów genetycznych grasicy i często gruczołów przytarczycznych oraz serca, związanych z dysfunkcją limfocytów T i znaczną immunoniedostatecznością¹¹. Innym przykładem jest niedobór receptora IL-12, który ma charakter autosomalny recesywny⁷.

Kombinowane niedobory limfocytów B i T

Kombinowane niedobory odporności (CID) to grupa pierwotnych niedoborów odporności, w których zarówno limfocyty T, jak i B układu odpornościowego adaptacyjnego są obecne w niskiej liczbie lub funkcjonują słabo¹². Najcięższą formą tych zaburzeń jest ciężka kombinowana immunoniedostateczność (SCID).

SCID to kolekcja ciężkich dziedzicznych zaburzeń genetycznych immunoniedostateczności, w których oba ramiona (limfocyty B i T) adaptacyjnego układu odpornościowego mogą być unieruchomione z powodu defektu w jednym z kilku możliwych genów⁵. Prototypem najczęstszej formy SCID jest forma sprzężona z chromosomem X (SCID-XL) spowodowana mutacjami we wspólnym łańcuchu gamma receptora IL-2, znajdującym się w receptorach dla IL-2, IL-15, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-21⁵.

SCID jest niezgodne z życiem, a dotknięte dzieci zazwyczaj umierają w ciągu pierwszych 2 lat życia¹³. SCID częściej występuje u mężczyzn i jest spowodowane defektem genowym na chromosomie X w ponad 50% przypadków¹³.

Defekty fagocytów

Defekty fagocytów odpowiadają za około 18% wszystkich pierwotnych niedoborów odporności³. Fagocyty (neutrofile i makrofagi) są kluczowe dla usuwania infekcji¹⁰. Defekty neutrofili mogą wynikać z niedoboru liczby neutrofili lub upośledzenia funkcji neutrofili⁸.

Podstawowym defektem w niektórych zaburzeniach fagocytów jest upośledzona generacja aktywowanych form tlenu, tj. nadtlenku (O2) i nadtlenku wodoru (H2O2) z powodu różnych defektów enzymatycznych dotyczących systemu oksydazy NADPH¹⁴. Mutacje w gp91phox, p22phox, p47phox i p67phox powodują przewlekłą chorobę ziarniniakową (CGD), charakteryzującą się nawracającymi infekcjami zagrażającymi życiu spowodowanymi przez bakterie i grzyby katalazopozytywne oraz powikłaniami ziarniniakowym¹⁴.

Niedobory dopełniacza

Niedobory dopełniacza są rzadkie i stanowią jedynie 2% pierwotnych niedoborów odporności³¹⁵. Obejmują one izolowane niedobory składników dopełniacza lub inhibitorów i mogą być dziedziczne lub nabyte¹⁵. Niedobory powodują wadliwą opsonizację, fagocytozę i lizę patogenów oraz wadliwe usuwanie kompleksów antygen-przeciwciało¹⁵.

Najpoważniejsze konsekwencje niedoborów dopełniacza to nawracające infekcje spowodowane wadliwą opsonizacją oraz choroby autoimmunologiczne (np. toczeń rumieniowaty układowy, kłębuszkowe zapalenie nerek) spowodowane wadliwym usuwaniem kompleksów antygen-przeciwciało¹⁵. System dopełniacza odgrywa ważną rolę w kontroli stanu zapalnego, zabijaniu zarazków i usuwaniu uszkodzonych komórek¹⁶.

Najnowsze odkrycia w klasyfikacji genetycznej

Międzynarodowa Unia Towarzystw Immunologicznych odnotowała w 2022 roku, że 485 wrodzonych błędów odporności zostało powiązanych z pierwotnymi zaburzeniami immunoniedostateczności¹⁷. Tylko około 20-30% obecnych pierwotnych niedoborów odporności ma zidentyfikowaną mutację genetyczną¹⁷.

Wrodzone błędy odporności (IEI) są spowodowane przez szkodliwe warianty w linii zarodkowej w pojedynczych genach. IEI prezentują się klinicznie jako zwiększona podatność na infekcje, autoimmunizację, choroby autoza palne, alergie, niewydolność szpiku kostnego i/lub nowotwory złośliwe¹⁸. Fakt, że niektóre warianty monogenowe są patogenne, wyraźnie podkreśla nieredundantne i fundamentalne role poszczególnych genów i białek oraz związanych z nimi szlaków i typów komórek w rozwoju i funkcji leukocytów¹⁹.