Mechanizmy molekularne powstawania łagodnych guzów nadnerczy

Mechanizmy molekularne powstawania łagodnych guzów nadnerczy stanowią złożony system wzajemnie powiązanych szlaków sygnałowych i mutacji genetycznych. Postępy w dziedzinie genomiki w ciągu ostatniej dekady znacznie poprawiły nasze zrozumienie podstaw genetycznych większości typów gruczolaków nadnerczy, prowadząc do powiązania patologii nadnerczy z określonymi defektami molekularnymi¹. Różne badania genetyczne ustaliły związki między wariantami wpływającymi na szlak sygnałowy kinazy białkowej A (PKA) a łagodnymi zmianami nadnerczy produkującymi kortyzol¹.

Szlak sygnałowy cAMP-PKA

Aberracyjny szlak sygnałowy cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i kinazy białkowej A (PKA) został zidentyfikowany jako mechanizm zaangażowany w większość łagodnych guzów kory nadnerczy wydzielających kortyzol². Zaangażowanie tego szlaku zostało po raz pierwszy zidentyfikowane w zespole McCune-Albright, który jest spowodowany somatycznymi mutacjami aktywującymi w genie kodującym podjednostkę α białka G stymulującego (Gsα), GNAS².

Komponenty szlaku sygnałowego cAMP, takie jak receptory hormonu adrenokortykotropowego i inne receptory błonowe, białko Gs, fosfodiesterazy oraz kinaza białkowa A, mogą ulegać różnym stopniom zmian w łagodnych guzach kory nadnerczy wydzielających kortyzol³. Szczególnie istotne są alteracje genetyczne w genach GNAS, PRKAR1A, PRKACA, PRKACB, PDE11A i PDE8B¹. Badania nad cyklicznym szlakiem sygnałowym zależnym od cAMP i kinazy białkowej A zostały zidentyfikowane jako kluczowy mediator wydzielania kortyzolu, a mutacje związane z dysregulacją szlaków cAMP-kinaza białkowa A zostały zaangażowane w patofizjologię kory nadnerczy⁴.

Mutacje specyficzne dla różnych typów guzów

Różne typy łagodnych guzów nadnerczy charakteryzują się określonymi wzorcami mutacji genetycznych. Mutacje związane z makroguzkową chorobą nadnerczy produkującą kortyzol obejmują kilka kluczowych genów. PRKACA jest związane z gruczolakami produkującymi kortyzol, GNAS1 z zespołem McCune-Albright, MENIN z zespołem mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1⁵. Dodatkowo, geny ARMC5, APC oraz FH są związane z pierwotną obustronną makroguzkową hiperplazją nadnerczy⁵.

W przypadku gruczolaków produkujących aldosteron, najczęściej występują mutacje w genie KCNJ5, które odpowiadają za około 40% takich przypadków⁵. Ponadto, mutacje w genach ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D oraz CTNNB1 również zostały powiązane z tym stanem⁵. Patogeneza pierwotnego hiperaldosteronizmu została powiązana z zaburzonym wewnątrzkomórkowym sygnałowaniem wapniowym w nadwydzielaniu aldosteronu².

Szlak Wnt/β-katenina

Mutacje w genach CTNNB1, które dostarczają instrukcji do wytwarzania β-kateniny w szlaku Wnt/β-katenina, zostały powiązane z rozwojem większych, niewydzielających gruczolaków kory nadnerczy⁵. Somatyczne mutacje β-kateniny są obserwowane w gruczolaków niewydzielających⁶. Identyfikacja genetyki chorób rodzinnych związanych z łagodnymi guzami kory nadnerczy była pomocna w określeniu zmian somatycznych w sporadycznych guzach, na przykład identyfikacja mutacji PRKAR1A w zespole Carneya czy alteracji szlaku Wnt/β-katenina w rodzinnej polipowatości gruczolakowatej jelita grubego³.

Alteracje szlaku β-kateniny (CTNN1B, ZNFR3) są charakterystyczne dla niektórych typów nowotworów nadnerczy⁶. Mutacje wpływające na szlaki molekularne regionu kory nadnerczy mogą stymulować nieprawidłową proliferację i powstawanie guzów⁴. Fizjologia rozwojowa kory nadnerczy odgrywa kluczową rolę w powstawaniu guzów kory nadnerczy⁴.

Mechanizmy na poziomie komórkowym

Mechanizmy biochemiczne zależą od podstawowego typu komórki, a mechanizmy komórkowe pierwotnej tumorygenezy kory nadnerczy dopiero zaczynają być rozumiane⁷. Niektóre badania donoszą o związku z nieprawidłowościami chromosomalnymi i genetycznymi, w tym genami kodującymi p53 i p57⁷. Markery nowotworowe są również obecne w innych zespołach, takich jak gen mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej (MEN1) powiązany z zespołem mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1⁷.

Gen hybrydowy aldosyntaza/11-beta hydroksylaza jest związany z hiperaldosteronizmem kontrolowanym glikokortykoidami⁷. Badanie przypadków wskazuje, że większość gruczolaków kory nadnerczy występuje z powodu neoplastycznej proliferacji komórek kory nadnerczy w obrębie trzech odrębnych warstw kory nadnerczy⁴. Ponadto, najnowsze badania sugerują, że mutacje wpływające na szlaki molekularne regionu kory nadnerczy mogą stymulować nieprawidłową proliferację i powstawanie guzów⁴.

Postępy w klasyfikacji molekularnej

Nowa klasyfikacja WHO nowotworów proliferacyjnych kory nadnerczy odzwierciedla postępy translacyjne w dziedzinach patologii endokrynnej, onkologii i biologii molekularnej⁸. Zrozumienie podatności linii zarodkowej i klonalno-neoplastycznej natury poszczególnych guzków kory nadnerczy w pierwotnej obustronnej makroguzkowej chorobie kory nadnerczy oraz uznanie klonalno-neoplastycznej natury przypadkowo odkrywanych niefunkcjonalnych podcentymetrowych łagodnych guzków kory nadnerczy doprowadziło do przedefiniowania spektrum guzkowej choroby kory nadnerczy⁸.

Ta grupa jednostek kliniczno-patologicznych znajduje odzwierciedlenie w funkcjonalnych patologiach kory nadnerczy⁸. Nowa klasyfikacja WHO podkreśla rolę biomarkerów diagnostycznych i predykcyjnych w diagnostyce nowotworów kory nadnerczy⁹. Identyfikacja tych alteracji pomaga doprecyzować klasyfikację molekularną tych guzów i opracować leczenie ukierunkowane molekularnie⁶.