Patogeneza łagodnych guzów nadnerczy – mechanizmy powstawania

Łagodne guzy nadnerczy stanowią najczęstszą grupę nowotworów tych narządów, a ich patogeneza obejmuje złożone mechanizmy molekularne i genetyczne¹. Większość guzów kory nadnerczy to łagodne, jednostronne gruczolaki, często wykrywane przypadkowo podczas badań obrazowych¹. Pomimo że większość nowotworów kory nadnerczy ma charakter sporadyczny, mogą również występować jako część zespołów genetycznych lub chorób dziedzicznych¹.

Molekularne podstawy patogenezy

Podstawą molekularną powstawania łagodnych guzów nadnerczy są zaburzenia w kluczowych szlakach sygnałowych komórki. Najważniejszym mechanizmem w patogenezie łagodnych guzów wydzielających kortyzol są aberracje w szlaku sygnałowym cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i kinazy białkowej A (PKA)². Ten szlak sygnałowy został po raz pierwszy zidentyfikowany w zespole McCune-Albright, który jest spowodowany somatycznymi mutacjami aktywującymi w genie GNAS kodującym podjednostkę α białka G stymulującego².

Szczególnie istotne są mutacje w genach związanych z szlakiem cAMP-PKA, takich jak GNAS, PRKAR1A, PRKACA, PRKACB, PDE11A i PDE8B³. Komponenty szlaku sygnałowego cAMP, w tym receptory hormonu adrenokortykotropowego i inne receptory błonowe, białko Gs, fosfodiesterazy oraz kinaza białkowa A, mogą ulegać różnym stopniom zmian w łagodnych guzach kory nadnerczy wydzielających kortyzol¹. Fizjologia rozwojowa kory nadnerczy odgrywa kluczową rolę w formowaniu guzów kory nadnerczy, a mutacje wpływające na szlaki molekularne regionu kory nadnerczy mogą stymulować nieprawidłową proliferację i powstawanie guzów⁴.

Mutacje genetyczne w różnych typach guzów

Różne typy łagodnych guzów nadnerczy charakteryzują się specyficznymi wzorcami mutacji genetycznych. W przypadku guzów produkujących aldosteron, najczęściej występują mutacje w genie KCNJ5, które odpowiadają za około 40% takich przypadków⁵. Dodatkowo, z tym stanem związane są również mutacje w genach ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D oraz CTNNB1⁵. Patogeneza pierwotnego hiperaldosteronizmu została powiązana z zaburzeniami wewnątrzkomórkowego sygnałowania wapniowego w nadwydzielaniu aldosteronu oraz defektami w genach kodujących kanały jonowe, takie jak CACNA1H, CACNA1D, CLCN2, KCNJ5, oraz ATPazy, w tym ATP1A1 i ATP2B3².

Mutacje związane z makroguzkową chorobą nadnerczy produkującą kortyzol obejmują PRKACA (związane z gruczolakami produkującymi kortyzol), GNAS1 (powiązane z zespołem McCune-Albright), MENIN (związane z zespołem mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1), ARMC5, APC oraz FH (wszystkie związane z pierwotną obustronną makroguzkową hiperplazją nadnerczy)⁵. W przypadku większych, niewydzielających gruczolaków kory nadnerczy, szczególne znaczenie mają mutacje w genie CTNNB1, który dostarcza instrukcji do wytwarzania β-kateniny w szlaku Wnt/β-katenina⁵.

Czynniki środowiskowe i metaboliczne

Obok czynników genetycznych, istotną rolę w patogenezie łagodnych guzów nadnerczy odgrywają czynniki środowiskowe i metaboliczne. Otyłość została zidentyfikowana jako znaczący czynnik ryzyka rozwoju łagodnych guzów nadnerczy⁶. Badania wykazują, że otyłość może promować rozwój łagodnych guzów nadnerczy poprzez insulinooporność i hiperinsulinemię⁷. Mechanizmy łączące otyłość z łagodnymi guzami nadnerczy pozostają kontrowersyjne, ale powszechnie sugerowane mechanizmy obejmują systemowy stan zapalny niskiego stopnia, zespół metaboliczny oraz zaburzenia hormonalne⁷.

Dodatkowo, badania wskazują na mediującą rolę poziomów testosteronu całkowitego i biodostępnego u kobiet, co sugeruje potencjalny cel zapobiegania i interwencji w przypadku łagodnych guzów nadnerczy u osób z otyłością lub wysoką zawartością tkanki tłuszczowej⁷. Inne zidentyfikowane czynniki ryzyka to białko C-reaktywne i bezsenność, podczas gdy poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości oraz wydolność poznawcza mogą działać jako czynniki ochronne⁶.

Zespoły genetyczne i dziedziczenie

Choć większość łagodnych guzów nadnerczy ma charakter sporadyczny, niektóre przypadki występują w ramach zespołów genetycznych. Do najważniejszych należą zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN1), rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP), zespół Carneya, zespół Li-Fraumeni, zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2 (MEN2) oraz neurofibromatoza typu 1⁸. W zespole FAP około jednej trzeciej do połowy osób z tym stanem rozwija również guzy nadnerczy, które w większości przypadków są łagodnymi gruczolakami niefunkcjonalnymi⁹.

Dziedziczne zespoły nowotworowe mogą zwiększać ryzyko rozwoju guzów nadnerczy¹⁰. Do takich stanów należą zespół mnogiej neoplazji wewnątrzwydzielniczej typu 2, zespół von Hippel-Lindau, zespół rodzinnego paraganglioma, neurofibromatoza typu 1, zespół Carneya oraz zespół Li-Fraumeni¹⁰. Około 15% nowotworów kory nadnerczy jest spowodowanych defektami genetycznymi, co jest częstsze w przypadku nowotworów nadnerczy u dzieci⁹. Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne powstawania łagodnych guzów nadnerczy

Zaburzenia regulacji hormonalnej

Kluczowym aspektem patogenezy łagodnych guzów nadnerczy są zaburzenia normalnej regulacji hormonalnej. Guzy te często rozwijają się po długotrwałej stymulacji kory nadnerczy¹¹. Istnieje ciągłe spektrum nieprawidłowych zmian, od małych obszarów hiperplazji przez łagodne po złośliwe nowotwory¹¹. Stymulacja może być spowodowana nadprodukcją hormonów przysadki kontrolujących gruczoł, lub nadmiarem tych lub podobnych hormonów z zewnętrznego źródła, takiego jak leki czy substancje chemiczne w środowisku¹¹.

Czasami zakłócenie naturalnej regulacji produkcji hormonów przez gruczoł prowadzi do nadmiernej stymulacji¹¹. Proces indukcji nowotworu to wieloetapowy proces zwany „progresją nowotworową”, gdzie niektóre nowotwory nigdy nie przechodzą poza pierwsze stadia i pozostają łagodne, podczas gdy inne progresują szybko¹¹. Mechanizmy biochemiczne zależą od podstawowego typu komórki, a mechanizmy komórkowe pierwotnej tumorygenezy kory nadnerczy dopiero zaczynają być rozumiane¹². Zobacz więcej: Czynniki środowiskowe i metaboliczne w patogenezie guzów nadnerczy

Postępy w rozumieniu patogenezy

Rozwój genomiki w ciągu ostatniej dekady znacznie poprawił nasze zrozumienie tumorygenezy nadnerczy i doprowadził do opracowania markerów prognostycznych oraz celów terapeutycznych¹³. Obustronne hiperplazje guzkowe powodujące zespół Cushinga są często spowodowane zmianami w linii zarodkowej prowadzącymi do aktywacji szlaku cAMP/PKA oraz inaktywacji ARMC5¹³. Somatyczne mutacje β-kateniny i PRKACA są obserwowane odpowiednio w gruczolaków niewydzielających lub produkujących kortyzol¹³.

Te postępy były istotne dla zrozumienia patogenezy łagodnych guzów kory nadnerczy, ale już mają głębokie implikacje dla zarządzania klinicznego, na przykład w odkrywaniu genetycznego pochodzenia choroby u niektórych pacjentów z guzami kory nadnerczy¹. Mają również konsekwencje terapeutyczne i powinny pomóc w opracowaniu nowych opcji terapeutycznych¹. Klasyfikacja WHO z 2022 roku podkreśla rolę biomarkerów diagnostycznych i predykcyjnych w diagnostyce nowotworów kory nadnerczy oraz znaczenie inwazji naczyniowej w tych guzach¹⁴.