Mechanizmy zapalne w patogenezie zaburzeń depresyjnych

Zaangażowanie centralnych i obwodowych procesów zapalnych w patogenezę i rokowanie depresji większej zostało udowodnione¹. Kilka linii dowodowych wskazało na silny związek między procesami zapalnymi a patofizjologią depresji większej¹. Dowody wykazały, że systemowe markery zapalne, głównie interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i białko C-reaktywne (CRP), są powszechnie podwyższone u osób dotkniętych depresją w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje obecność przewlekłego stanu zapalnego niskiego stopnia w depresji większej¹.

Aktywacja układu immunologicznego jest obserwowana zarówno w badaniach klinicznych, jak i w zwierzęcych modelach depresji większej, ponieważ związek między obwodowym układem immunologicznym a mechanizmami neuroimmunomodulacyjnymi jest związany z początkiem i utrzymywaniem objawów depresyjnych¹. Teoria zapalna depresji zyskuje popularność w dzisiejszych czasach², a w patofizjologii depresji większej zapalenie odgrywa znaczącą rolę³.

Przewlekły stan zapalny w depresji

Zachowania chorobowe będące wynikiem aktywacji układu odpowiedzi zapalnej mają wiele wspólnych objawów z depresją, w tym zmęczenie, anhedonię, spowolnienie psychoruchowe i zaburzenia poznawcze⁴. Pacjenci z przewlekłymi chorobami zapalnymi mają zwiększone ryzyko depresji większej, co jest związane z dysfunkcją immunologiczną i gromadzeniem się czynników zapalnych⁵. Komórki immunologiczne i powiązane cytokiny oddziałują z mózgiem poprzez szlaki neurologiczne, endokrynne i immunologiczne, wpływając na nastrój, poznanie i zachowanie⁵.

Regularnie i konsekwentnie zwiększone w przypadku depresji są IL-6 i białko C-reaktywne⁶. Wiele czynników uważanych za ważne dla etiopatogenezy depresji większej jest wpływanych przez mediatory zapalne³. Oznacza to, że markery zapalne mogą być używane do diagnozowania i leczenia depresji⁶. Dowody sugerują, że aktywowany układ odpowiedzi zapalnej (IRS) przyczynia się do patofizjologii depresji większej⁷.

Neuroinflammacja i aktywacja mikrogleju

Mikroglej to główne komórki immunologiczne obecne w ośrodkowym układzie nerwowym⁷. Ciągła stymulacja mikrogleju wykazała, że promuje aktywację inflammasomu NLRP3, prowadząc do autoproteolitycznego rozszczepienia pro-kaspazy-1 do aktywnej kaspazy-1⁷. Ważne jest, aby zauważyć, że w warunkach neuroinflammacyjnych mikroglej ma tendencję do ekspresji mniejszej ilości genów neuroprotekcyjnych, które w normalnych okolicznościach zapewniają wsparcie troficzne dla neuronów⁷.

Centralnie, infiltracja obwodowych mediatorów zapalnych, aberracyjna aktywacja mikrogleju i astrocytów, nierównowaga cytokin pro/przeciwzapalnych i następująca neuroinflammacja zakłóca neurotransmisję, upośledza neuroplastyczność i powoduje zmiany neuropatologiczne wewnątrz mózgu⁵. Ta wieloaspektowa interakcja między obwodową dysregulacją immunologiczną a centralną neuroinflammacją tworzy immunologiczną podstawę patogenezy depresji większej⁵.

Neuroinflammacja może być spowodowana wieloma czynnikami, w tym stresem, infekcjami, chorobami autoimmunologicznymi i dysbakterią jelitową⁸. Główne zdarzenia leżące u podstaw aktywacji mikrogleju i astrocytów podczas procesu neuroinflammacyjnego są pokazane w kompleksowych badaniach molekularnych⁸.

Dysfunkcja astrocytów

Coraz więcej dowodów sugeruje, że dysfunkcja astrocytów odgrywa istotną rolę w depresji większej⁹. Farmakologiczna ablacja astrocytów w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) powoduje objawy depresyjne u zwierząt doświadczalnych, a badania pośmiertne pacjentów z depresją większą wykazały zmniejszoną gęstość komórek glejowych w korze przedczołowej (PFC), hipokampie i ciele migdałowatym⁹.

Ponadto białko kwaśne włókien glejowych (GFAP), jeden z markerów astrocytów, jest wyrażany na różnych poziomach, a poziomy koneksyn, syntazy glutaminy (GS), transportera glutaminianu-1 (GLT-1) i akwaporyny-4 (AQP4) są zmniejszone u pacjentów z depresją większą⁹. Zmiany w poziomach choliny najprawdopodobniej odzwierciedlają przyspieszoną przemianę błon komórkowych spowodowaną upośledzeniem glejowym, które zostało powiązane z depresją większą¹⁰.

Bariera krew-mózg i przepuszczalność

Bariera krew-mózg (BBB) jest wysoce selektywną, półprzepuszczalną barierą, która oddziela obwodowy układ krążenia od mózgu i ośrodkowego układu nerwowego (OUN)¹¹. Ogranicza ona wejście niespecyficznych komórek immunologicznych i szkodliwych substancji do mózgu, chroniąc układ nerwowy przed zewnętrznymi zagrożeniami¹¹. Jednak gdy organizm jest atakowany przez zapalenie, przepuszczalność i integralność BBB jest zagrożona, umożliwiając czynnikom zapalnym wnikanie, nasilając odpowiedź neuroinflammacyjną i uczestnicząc w rozpoczęciu różnych chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera, stwardnienia rozsianego, choroby Parkinsona i depresji większej¹¹.

U pacjentów z depresją większą oś HPA zostaje aktywowana, prowadząc do uwolnienia glikokortykoidów¹¹. Glikokortykoidy wiążą się z receptorami glikokortykoidowymi (GR) i receptorami mineralokortykooidowymi (MR) zlokalizowanymi w korze przedczołowej i systemie limbicznym, degradując białka połączeń ścisłych, umożliwiając przejście komórek immunologicznych i mediatorów zapalenia przez BBB, które wpływają na funkcję mózgu i powodują objawy depresyjne¹¹.

Cytokiny prozapalne i przeciwzapalne

Nierównowaga CIRS/IRS może być kluczowym czynnikiem w rozwoju przewlekłej odpowiedzi zapalnej obserwowanej u niektórych pacjentów z depresją większą, szczególnie tych, którzy są oporni na leczenie konwencjonalnymi lekami przeciwdepresyjnymi⁷. Równowaga cytokin pro- i przeciwzapalnych, wraz z czynnikami neurotroficznymi, krytycznie wpływa na funkcję neuronalną, plastyczność synaptyczną i neurogenezę¹².

Niemniej jednak, niedawne badanie zasugerowało unikalne wyniki translacyjne dla IL-1β poparte bardzo ważnym trendem podwyższonej IL-1β kwasu rybonukleinowego przewidywania słabej reakcji przeciwdepresyjnej⁶. Podwyższone standardy lub brak luk w badaniach europejskich wskazują na znaczenie cytokin w procesach patogenetycznych⁶. Potencjał będzie miał poziomy predykcyjne jako biomarkery są skorelowane z prawdopodobieństwem depresji u pacjentów⁶.

Szlak tryptofanu i kynireniny

Obwodowe szlaki zapalne mogą również dotrzeć do ośrodkowego układu nerwowego poprzez kilka mechanizmów, w tym oś jelito-mikrobiom-mózg, która odgrywa ważną rolę w zaburzeniach psychiatrycznych, w tym depresji większej⁸. Metabolizm tryptofanu i szlak kynireniny (KYN) (które mogą być wpływane przez wzrosty cytokin zapalnych wywołanych przez zmiany w mikrobiomie jelitowym i neuroinflammację) są również uważane za zaangażowane w początek depresji większej⁸.

Rzeczywiście, nierównowaga w stosunku KYNA/QA, ze zmniejszeniem KYNA i nadmierną produkcją QA, została obserwowana u pacjentów z depresją większą⁸. Badania na zwierzętach potwierdzają znaczenie szlaku kynireniny w zwierzęcych modelach depresji¹³. Obwodowo skierowane bodźce zapalne u ludzi prowadzą do obwodowej aktywacji szlaku kynireniny¹³. Regulacja szlaku kynireniny w mózgu jest specyficzna dla określonego regionu, a także dla danego typu depresji¹³.

Mikrobiom jelitowy i oś jelito-mózg

Mikrobiom jelitowy wydaje się odgrywać fundamentalną rolę w homeostasie i kontroli zarówno obwodowego, jak i centralnego zapalenia i może stanowić istotny cel terapeutyczny dla chorób psychiatrycznych, w tym depresji większej⁷. Znacząca rola mikrobioty jelitowej w rozpoczęciu, progresji i leczeniu depresji, prowadząc do koncepcji osi mikrobiota-jelito-mózg (MGBA), została zaproponowana¹⁴.

Kilka badań wykazało, że patofizjologiczne mechanizmy leżące u podstaw depresji obejmują szereg nieprawidłowości zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), jak i obwodowych układach nerwowych¹⁴. Przywrócenie korzystnych bakterii, takich jak Bacteroidetes i Verrucomicrobia, nie tylko poprawia homeostazę jelitową, ale może również wpływać na syntezę neurotransmiterów (takich jak serotonina i kwas gamma-aminomasłowy), wpływając tym samym na regulację nastroju i jakość snu¹⁵.

Wpływ neuroinflammacji na funkcje poznawcze

Jeden z mechanizmów wpływu depresji na pamięć może obejmować neuroinflammację¹⁶. Neuroinflammacja wydaje się zakłócać funkcje hipokampa, obszaru mózgu kluczowego dla pamięci¹⁶. Przegląd systemowy wykazał, że osoby doświadczające depresji większej konsekwentnie wykazywały wolniejszą szybkość przetwarzania¹⁶. Inne badania zidentyfikowały związane z depresją trudności w domenach poznawczych tak różnorodnych jak uwaga i pamięć długotrwała¹⁶.

W szczególności neuroinflammacja wpływająca na hipokamp, region mózgu uważany za kluczowy dla pamięci, wydaje się zakłócać ważny proces¹⁶. Neuroinflammacja związana z depresją wydaje się hamować ten proces¹⁶. Wiele metod leczenia depresji, w tym przezczaszkowa stymulacja magnetyczna i niektóre leki, wykazało się w radzeniu sobie z tą klasą objawów¹⁶.

Podsumowując, centralne mechanizmy immunologiczne w depresji większej ujawniają zapalenie jako kluczowy orkiestrator w patofizjologii choroby, napędzając złożone interakcje między zaburzeniem BBB, neuroinflammacją i dysfunkcją neuronalną¹². Kompromis BBB pozwala obwodowym mediatorom zapalnym na wejście do mózgu, aktywując mikroglej i zakłócając homeostazę neuronalną¹². Ta kaskada zapalna szczególnie wpływa na kluczowe regiony mózgu, w tym hipokamp, ciało migdałowate, płat czołowy i prążkowie, co ostatecznie prowadzi do manifestacji charakterystycznych objawów klinicznych depresji większej¹².