Dysregulacja transkrypcji w pląsawicy Huntingtona

Dysregulacja transkrypcji genów od dawna jest uważana za jeden z głównych mechanizmów patogennych w pląsawicy Huntingtona¹. Badania z wykorzystaniem technik mikroarray DNA ujawniły, że profile ekspresji znacznej liczby genów są głęboko zmienione w tej chorobie¹. Co szczególnie istotne, dysregulacja genów występuje przed wystąpieniem objawów, co sugeruje, że transkrypcja może być głównym celem działania zmutowanej huntingtyny².

Zmutowana huntingtyna wpływa na transkrypcję poprzez nieprawidłowe interakcje z różnymi białkami jądrowymi i czynnikami transkrypcyjnymi³. Te aberrantne interakcje prowadzą do rekrutowania czynników transkrypcyjnych do agregatów i hamowania ich aktywności⁴. Jednocześnie zmutowana huntingtyna może nie wchodzić w interakcje z innymi czynnikami transkrypcyjnymi, zmieniając ich aktywność, co może indukować represję dużej kohorty genów specyficznych dla neuronów⁴.

Interakcje z czynnikami transkrypcyjnymi

Huntingtyna w normalnych warunkach pełni ustalone funkcje w transkrypcji. Wykazano, że wchodzi w interakcje z dużą liczbą czynników transkrypcyjnych, co wskazuje na rolę tego białka w kontroli transkrypcji genów⁴. Interakcje zmutowanej huntingtyny z czynnikami transkrypcyjnymi mogą występować w różnych miejscach wiązania⁵.

Szczególnie istotna jest dysregulacja transkrypcji mediowanej przez CREB (cAMP response element-binding protein) oraz elementy wyciszające restrykcyjne dla neuronów (NRSE)³. U osób z pląsawicą Huntingtona zmutowana huntingtyna nie może prawidłowo łączyć się z REST-NRSF, co skutkuje podwyższonymi poziomami REST-NRSF w jądrze³.

Aberrantna akumulacja jądrowa zmutowanej huntingtyny prawdopodobnie powoduje dysregulację transkrypcji genów⁵. Istnieją liczne dowody na to, że zmutowana huntingtyna działa w jądrze, wpływając na transkrypcję genów⁵.

Modyfikacje epigenetyczne

Dysregulacja ekspresji genów w pląsawicy Huntingtona może również wynikać ze zmian w krajobrazie epigenetycznym¹. Aktywacja i supresja transkrypcji kontrolowana przez acetylację chromatyny jest obniżona w patologii tej choroby⁶.

Dwa enzymy o przeciwnych funkcjach odpowiadają za acetylację i deacetylację białek histonowych: transferazy acetylowe histonów (HAT) i deacetylazy histonowe (HDAC), sprzyjając odpowiednio modyfikacjom struktury chromatyny (euchromatyna – forma niezwarta lub aktywna versus heterochromatyna – forma zwarta lub nieaktywna, która hamuje transkrypcję i replikację)⁶.

Oprócz metylacji DNA, huntingtyna promuje konformację nieaktywnej, skondensowanej heterochromatyny. Sirtuiny (SIRT) to rodzina deacetylaz histonowych zależnych od dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD) o wielokrotnych funkcjach komórkowych, które są normalnie blokowane przez zmutowaną huntingtynę, podczas gdy huntingtyna dzikiego typu indukuje ich nadekspresję, wpływając na przeżycie komórki i biogenezę mitochondriów⁶.

Wpływ na ekspresję genów neuronalnych

Największa liczba genów o obniżonej regulacji w pląsawicy Huntingtona doprowadziła do rozpoczęcia nowych linii badawczych mających na celu testowanie zdolności wielu związków do przywracania transkrypcji genów w modelach mysich tej choroby⁴. Szczególnie dotknięte są geny związane z receptorami neurotransmiterów i kanałami jonowymi oraz czynnikiem neurotroficznym pochodzącym z mózgu (BDNF) – czynnikiem prosurvivalowym produkowanym w korze, który promuje przeżycie neuronów prążkowia⁷.

Badania wykazały, że profile ekspresji ogromnej liczby genów są głęboko zmodyfikowane, głównie tych związanych z receptorami neurotransmiterów i kanałami jonowymi⁷. Ta szeroka dysregulacja genów neuronalnych może wyjaśniać złożone manifestacje kliniczne pląsawicy Huntingtona.

Mechanizmy molekularne dysregulacji

Kluczową cechą molekularną jest cięcie huntingtyny w cytoplazmie, a następnie translokacja fragmentów do jądra neuronów prążkowia. Akumulacja tych fragmentów wynika z proteolizy przez kaspazy, kalpiny i inne proteazy⁷. Chociaż zarówno typy dzikie, jak i rozszerzone ulegają cięciu, obecność fragmentów mutantowych zwiększa toksyczność i została zaproponowana jako pierwszy krok w procesie neurodegeneracji⁷.

Zmutowana huntingtyna ustala nieprawidłowe interakcje białko-białko z kilkoma białkami jądrowymi i czynnikami transkrypcyjnymi, rekrutując je do agregatów i hamując ich aktywność⁴. Ten mechanizm prowadzi do szerokiej dysregulacji transkrypcyjnej, która może być jednym z najwcześniejszych wydarzeń w patogenezie choroby.

Rola niekodujących RNA

Ekspresja genów jest również wpływana przez niekodujące RNA⁶. Mechanizmy toksyczności RNA obejmują aberrantne interakcje białko-RNA i sekwestrację białek, ale także strukturę drugorzędową w kształcie szpilki tworzoną przez CAG-RNA, która przypomina struktury dwuniciowego RNA będące substratami dla Dicer, dzieląc je na krótsze powtórzenia, które wyciszają specyficzne geny⁶.

Ponadto, powtórzenia CAG mogą prowadzić do powstawania cząsteczek mRNA, które tworzą toksyczne skupiska zwane ogniskami RNA w jądrach komórek i zakłócają wydarzenia składania⁸. Te mechanizmy RNA-zależne mogą uzupełniać inne procesy prowadzące do dysregulacji transkrypcji.

Implikacje terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów dysregulacji transkrypcji otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Ze względu na inhibicyjne efekty zmutowanej huntingtyny na enzymy HAT, pewne inhibitory deacetylaz histonowych (HDAC), szczególnie HDAC4, zostały zbadane pod kątem ich działania ochronnego w niektórych modelach pląsawicy Huntingtona⁹.

Ponadto, biorąc pod uwagę, że selektywna modulacja fosforylacji reszt serynowych może być wykorzystana do modulacji aktywności zmutowanej huntingtyny, testowane są małocząsteczkowe inhibitory kinaz, chociaż ich selektywność jest nadal badana¹⁰. Inną istotną zmianą związaną z patologią pląsawicy Huntingtona jest sygnalizacja cyklicznego AMP (cAMP) i aberrantna transkrypcja genów regulowanych przez element odpowiedzi cAMP¹⁰.

Przywrócenie prawidłowej regulacji transkrypcji może stanowić kluczowy cel terapeutyczny w leczeniu pląsawicy Huntingtona, szczególnie że dysregulacja ta występuje przed manifestacją objawów klinicznych.