Genetyka choroby Alzheimera – formy rodzinne i sporadyczne

Genetyka choroby Alzheimera przedstawia fascynujący i złożony obraz, w którym czynniki dziedziczne odgrywają różną rolę w zależności od formy choroby¹. Chociaż większość przypadków choroby Alzheimera nie ma pojedynczej przyczyny genetycznej, szacuje się, że około 70% ryzyka rozwoju tej choroby można przypisać czynnikom genetycznym². To sprawia, że zrozumienie podstaw genetycznych jest kluczowe dla lepszego poznania etiologii i opracowania strategii terapeutycznych.

Chorobę Alzheimera można podzielić na dwie główne kategorie pod względem genetycznym: formy rodzinne (familial Alzheimer’s disease – FAD) i formy sporadyczne³. Formy rodzinne stanowią jedynie około 5% wszystkich przypadków i charakteryzują się dziedziczeniem mendlowskim, podczas gdy pozostałe 95% przypadków ma charakter sporadyczny⁴.

Rzadkie formy rodzinne choroby Alzheimera

Rodzinna choroba Alzheimera to bardzo rzadka forma schorzenia, która dotyka mniej niż 5% wszystkich pacjentów z chorobą Alzheimera⁵. Ta forma choroby wynika z mutacji w jednym lub więcej z co najmniej trzech genów i ma charakter autosomalny dominujący⁵. Oznacza to, że jeśli nawet jedna zmutowana kopia genu zostanie odziedziczona od rodzica, dana osoba niemal zawsze rozwinie wczesną postać choroby Alzheimera⁵.

Trzy główne geny odpowiedzialne za rodzinne formy choroby Alzheimera to¹:

• APP (Amyloid Precursor Protein) – gen białka prekursorowego amyloidu na chromosomie 21⁶
• PSEN1 (Presenilin 1) – gen preseniliny 1 na chromosomie 14⁶
• PSEN2 (Presenilin 2) – gen preseniliny 2 na chromosomie 1⁶

Wszystkie te trzy geny prowadzą do względnego nadmiaru produkcji lepkiej 42-aminokwasowej formy peptydu Aβ w porównaniu z mniej lepką 40-aminokwasową formą⁶. Ten peptyd o strukturze β-fałdowanej ma postulowane właściwości neurotoksyczne i prowadzi do kaskady wydarzeń, które powodują śmierć neuronów, utratę synaps oraz tworzenie splątków neurofibryllarnych i płytek starcowych⁶.

Wczesna i późna postać choroby

Choroba Alzheimera może być klasyfikowana według wieku wystąpienia objawów oraz charakteru dziedziczenia⁴. Wczesna postać choroby Alzheimera (Early-Onset Alzheimer’s Disease – EOAD) występuje przed 65. rokiem życia, podczas gdy późna postać (Late-Onset Alzheimer’s Disease – LOAD) manifestuje się po 65. roku życia i stanowi ponad 95% przypadków⁴.

Niemal wszystkie przypadki EOAD mają charakter rodzinny i wynikają z mutacji w genach APP, PSEN1 lub PSEN2⁴. Z kolei zdecydowana większość przypadków LOAD ma charakter sporadyczny⁴. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) oraz sekwencjonowanie dostarczyły obecnie ponad 20 loci ryzyka, które przyczyniają się do przypadków sporadycznych⁴.

Gen APOE – najważniejszy czynnik ryzyka genetycznego

Najważniejszym genem ryzyka dla sporadycznej choroby Alzheimera jest gen apolipoproteiny E (APOE)⁷. Apolipoproteina E to białko zaangażowane w metabolizm tłuszczów, a jej wariant ε4 jest najczęstszym genetycznym czynnikiem ryzyka dla choroby Alzheimera⁸.

Allel APOE4 występuje z częstością około 13,7% w populacji⁸. Heterozygotyczność dla tego allelu (posiadanie jednej kopii) zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera około 3-krotnie⁸. Osoby z dwoma kopiami allelu APOE4 mają ryzyko nawet 15-krotnie wyższe⁹.

Mechanizm działania APOE4 nie jest do końca jasny, ale może być związany z mniej efektywnym oczyszczaniem amyloidu z mózgu¹⁰. Białka APOE wpływają na odkładanie się amyloidu beta, integralność cytoszkieletu oraz efektywność naprawy neuronalnej⁹. Interesujące jest to, że allel ε2 może działać ochronnie, zmniejszając ryzyko rozwoju choroby Alzheimera⁹.

Inne geny ryzyka

Oprócz APOE, naukowcy zidentyfikowali wiele innych genów, które mogą wpływać na ryzyko rozwoju choroby Alzheimera¹¹. Należą do nich geny takie jak TREM2, CLU, SORL1, BIN1 i PICALM⁸.

Gen TREM2 zasługuje na szczególną uwagę, ponieważ jego allele są związane z 3-5-krotnie wyższym ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera¹². TREM2 koduje receptor wyrażany na komórkach mikrogleju i jest zaangażowany w odpowiedź immunologiczną mózgu¹².

Badania genetyczne wskazują, że choroba Alzheimera jest wysoce poligeniczna¹². Oznacza to, że tylko około 12% przypadków choroby Alzheimera jest dziedziczona w wyniku efektów autosomalnych dominujących¹². Pozostałe przypadki wynikają z kombinacji wielu wariantów genetycznych, z których każdy ma niewielki wpływ na ryzyko.

Szczególne przypadki genetyczne

Osoby z zespołem Downa mają znacznie wyższe ryzyko rozwoju choroby Alzheimera¹³. Wynika to z faktu, że osoby z zespołem Downa mają dodatkową kopię chromosomu 21, na którym znajduje się gen APP¹⁴. Ta dodatkowa kopia genu APP prowadzi do zwiększonej produkcji amyloidu beta, co u większości osób z zespołem Downa prowadzi do rozwoju choroby Alzheimera¹³.

Genetyczna anomalia powodująca zespół Downa również powoduje nagromadzenie amyloidu¹³. To prowadzi do choroby Alzheimera u większości osób z zespołem Downa, często w znacznie młodszym wieku niż w populacji ogólnej¹⁵.

Dziedziczność i ryzyko rodzinne

Historia rodzinna jest silnym czynnikiem ryzyka dla choroby Alzheimera¹⁶. Osoby, które mają rodzica, brata lub siostrę z chorobą Alzheimera, są bardziej narażone na rozwój tej choroby¹⁶. Ryzyko wzrasta, jeśli więcej niż jeden członek rodziny cierpi na tę chorobę¹⁶.

Jednak obecność historii rodzinnej nie oznacza, że choroba ma charakter deterministyczny¹¹. W przypadku większości osób określone geny zwiększają ryzyko choroby Alzheimera, ale jej nie gwarantują¹¹. Szacuje się, że ryzyko rozwoju choroby Alzheimera jest o 10-30% wyższe u osób, które mają biologicznego rodzica lub rodzeństwo z tą chorobą¹⁷.

Geny deterministyczne vs geny ryzyka

Naukowcy wiedzą, że geny są zaangażowane w chorobę Alzheimera i wyróżniają dwie kategorie genów, które wpływają na to, czy dana osoba rozwinie chorobę: geny ryzyka i geny deterministyczne¹⁸. Geny choroby Alzheimera zostały znalezione w obu kategoriach¹⁸.

Szacuje się, że mniej niż 1% przypadków choroby Alzheimera jest spowodowane przez geny deterministyczne (geny, które powodują chorobę, a nie zwiększają ryzyko jej rozwoju)¹⁸. Te rzadkie mutacje w genach APP, PSEN1 i PSEN2 niemal gwarantują rozwój choroby, zwykle w średnim wieku¹⁹.

Z drugiej strony, geny ryzyka, takie jak APOE4, zwiększają prawdopodobieństwo rozwoju choroby, ale jej nie gwarantują²⁰. Większość badań genetycznych koncentruje się na tych genach ryzyka, ponieważ dotyczą znacznie większej liczby przypadków choroby Alzheimera.

Implikacje kliniczne i etyczne

Zrozumienie genetycznych podstaw choroby Alzheimera ma ważne implikacje kliniczne i etyczne²¹. Testy genetyczne mogą dostarczyć informacji o ryzyku, ale nie mogą przewidzieć przyszłości²¹. Zawsze są osoby o bardzo wysokim genetycznym ryzyku choroby Alzheimera, które żyją długo do 80. czy 90. roku życia i nie zachorują²¹.

Z tego powodu trudno jest zalecać wykonywanie testów genetycznych na chorobę Alzheimera²¹. Jednak wiedza o genetycznych czynnikach ryzyka może pomóc w podejmowaniu bardziej świadomych decyzji dotyczących stylu życia i zmniejszeniu ryzyka choroby Alzheimera²¹.

Ważne jest również zrozumienie, że wiele osób zachorowuje na chorobę Alzheimera bez jakiejkolwiek historii rodzinnej²¹. Dlatego nie jest zaskakujące zachorowanie na chorobę Alzheimera bez historii tej choroby w rodzinie²¹.