Patogeneza choroby tętnic obwodowych – mechanizmy rozwoju PAD

Patogeneza choroby tętnic obwodowych (PAD) jest złożonym procesem patofizjologicznym, którego podstawą jest miażdżyca tętnic zaopatrujących kończyny dolne¹². Proces ten rozwija się stopniowo przez lata, prowadząc do progresywnego zwężania światła naczyniowego i ograniczenia przepływu krwi do tkanek obwodowych³.

Podstawowe mechanizmy patogenezy

Miażdżyca stanowi główną przyczynę rozwoju PAD i charakteryzuje się nagromadzeniem tłuszczów, cholesterolu i innych substancji w ścianach tętnic¹⁴. Blaszki miażdżycowe budują się powoli wewnątrz tętnic, początkowo nie powodując znaczących objawów klinicznych. W początkowych stadiach PAD tętnice kompensują nagromadzenie blaszek poprzez rozszerzanie się w celu zachowania przepływu przez naczynie¹.

Patofizjologia miażdżycy obejmuje złożone interakcje między cholesterolem a komórkami naczyniowymi¹. Kluczowe komórki przyczyniające się do rozwoju aterotrombózy to komórki śródbłonka naczyniowego, komórki mięśni gładkich naczyń, fibroblasty, płytki krwi, komórki macierzyste, pericyty i komórki zapalne⁶⁷.

Hemodynamiczne konsekwencje miażdżycy

Hemodynamiczne konsekwencje miażdżycy zależą od stopnia zwężenia tętnic⁵. Ograniczenie przepływu krwi stanowi charakterystyczną cechę PAD i typowych objawów choroby. Mięśnie kończyny dolnej wymagają zwiększonego przepływu krwi podczas chodzenia, aby sprostać zwiększonemu zapotrzebowaniu energetycznemu⁵.

Ten cykl ograniczenia przepływu krwi, zwiększonego zapotrzebowania energetycznego i przejściowego niedokrwienia mięśni opisuje patofizjologię chromania z powodu PAD⁵. Pacjenci z PAD zwykle mają wystarczający przepływ krwi obocznej, że mają objawy tylko podczas aktywności zwiększających zapotrzebowanie energetyczne, takich jak chodzenie⁵.

Klasyfikacja niedokrwienia kończyn

Z patofizjologicznego punktu widzenia niedokrwienie kończyn dolnych można sklasyfikować jako czynnościowe lub krytyczne⁸⁹. Niedokrwienie czynnościowe występuje, gdy przepływ krwi jest prawidłowy w spoczynku, ale niewystarczający podczas wysiłku, manifestując się klinicznie jako chromanie przestankowe⁹. Krytyczne niedokrwienie powstaje, gdy zmniejszenie przepływu krwi skutkuje deficytem perfuzji w spoczynku i definiowane jest przez obecność bólu spoczynkowego lub zmian troficznych w nogach⁹.

Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna

Współczesne badania wskazują, że patofizjologia PAD przesunęła się od scenariusza hemodynamicznego w kierunku uznania stresu oksydacyjnego jako kluczowego mechanizmu odgrywającego rolę w patofizjologii PAD¹⁰¹¹. Zaburzenia hemodynamiczne krążenia obwodowego w PAD charakteryzują przewlekłe niedokrwienie, które z kolei uszkadza włókna mięśniowe szkieletu kończyn dolnych¹⁰.

Degeneracja włókien mięśniowych związana jest z wytwarzaniem stresu oksydacyjnego, w tym grup karbonylowych, adduktu 4-hydroksy-2-nonenalu i modyfikacji białek wytwarzanych przez reaktywne formy tlenu (ROS)¹¹¹². Przewlekły i długotrwały stres mitochondrialny komórek mięśni szkieletowych powoduje zmniejszoną wydajność antyoksydacyjnego systemu obronnego HO-1¹² Zobacz więcej: Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna w PAD.

Zapalenie i dysfunkcja śródbłonka

Pacjenci z PAD wykazują niski lub wysoki stopień zapalenia oraz aktywny stres oksydacyjny, które są dwoma mechanizmami patofizjologicznymi w PAD¹¹¹³. Dysfunkcja mitochondrialna komórek mięśni szkieletowych przyczynia się do zaburzonego metabolizmu mięśniowego w PAD¹⁴.

Zdrowy śródbłonek naczyniowy produkuje kilka substancji rozszerzających naczynia, w tym tlenek azotu, który ma wielokierunkowe korzyści naczyniowe, takie jak hamowanie płytek krwi, zmniejszanie proliferacji mięśni gładkich, zapobieganie adhezji leukocytów i promowanie angiogenezy¹⁵. Zmniejszona bioaktywność tlenku azotu w nodze utrudnia zwiększenie przepływu krwi podczas wysiłku¹⁵ Zobacz więcej: Dysfunkcja śródbłonka i zaburzenia angiogenezy w PAD.

Angiogeneza i przepływ mikrokrążeniowy

Przewlekłe niedokrwienie kończyny inicjuje kilka strukturalnych adaptacji naczyniowych¹⁶. Niewystarczające zaopatrzenie w krew wywołane niedokrwieniem tętniczym indukuje złożony program wzrostu naczyniowego. Zidentyfikowano wiele czynników regulujących angiogenezę w modelach zwierzęcych, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu fibroblastów, czynnik wzrostu hepatocytów i czynnik indukowany hipoksją 1-α¹⁶.

U pacjentów z PAD nieadekwatna angiogeneza i tworzenie krążenia obocznego może potęgować niedokrwienie kończyn i służyć jako mechanizm napędzający upośledzenie funkcjonalne¹⁷. Badania wykazały, że mniejsza gęstość naczyń włosowatych u pacjentów z PAD, oceniana poprzez biopsję mięśni szkieletowych, była związana ze zmniejszonymi wskaźnikami funkcjonalnymi, w tym maksymalnym czasem chodzenia¹⁷.

Postępowanie choroby i powikłania

W rzadkich przypadkach PAD staje się progresywnie bardziej ciężka, a przepływ krwi nie może spełnić spoczynkowych wymagań metabolicznych kończyny dolnej⁵. W najcięższych przypadkach palce stóp lub cała przednia część stopy może stać się czarna i zmumifikowana w wyniku rozwoju martwicy⁵.

Gdy blaszka pęka, prowadzi to do zakrzepicy, która zamyka światło naczyniowe, wywołując zespół ostry¹⁸¹⁹. Manifestacja kliniczna PAD zależy decydująco od liczby dotkniętych obszarów¹⁸. Stopień klinicznego zaangażowania zależy od 2 czynników: chronologicznej ewolucji procesu (ostrej lub przewlekłej) oraz lokalizacji i rozległości choroby (zaangażowanie 1 lub więcej sektorów)¹⁸.

Znaczenie kliniczne patogenezy

Zrozumienie patogenezy PAD ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych¹⁰. Patofizjologia PAD jest złożona, ponieważ obejmuje zaburzenia hemodynamiczne, takie jak zmniejszone obciążenie krwią, postępujące zmniejszenie perfuzji tkanek mięśniowych, uszkodzenie włókien mięśniowych i zmniejszenie zdolności oddechowej komórek¹⁴.

Postępująca wiedza na temat biomarkerów oksydacyjnych uwalnianych do krwiobiegu i biomarkerów zapalnych powodujących dysfunkcję śródbłonka sugeruje, że badanie przesiewowe stresu oksydacyjnego zarówno u objawowych, jak i bezobjawowych pacjentów z PAD będzie pomocnym narzędziem do monitorowania skuteczności leczenia PAD²⁰.