Mechanizmy naczyniowe i zaburzenia mikrokrążenia w chorobie tętnic obwodowych

Dysfunkcja śródbłonka naczyniowego stanowi fundamentalny mechanizm patofizjologiczny w chorobie tętnic obwodowych, wpływając zarówno na stałe, jak i dynamiczne zmniejszenie przepływu krwi1. Zdrowy śródbłonek naczyniowy produkuje kilka substancji rozszerzających naczynia, w tym tlenek azotu, który ma wielokierunkowe korzyści naczyniowe1.

Funkcje fizjologiczne śródbłonka

Tlenek azotu wytwarzany przez zdrowy śródbłonek ma pluripotentne korzyści naczyniowe, takie jak hamowanie płytek krwi, zmniejszanie proliferacji mięśni gładkich, zapobieganie adhezji leukocytów i promowanie angiogenezy1. Zmniejszona bioaktywność tlenku azotu w nodze utrudnia zwiększenie przepływu krwi podczas wysiłku1.

Dysfunkcja naczyniowa może również nasilać wazokonstrykcyjne działanie katecholamin i ograniczać rozszerzenie zależne od przepływu1. Łącznie, efekty nieprawidłowej funkcji śródbłonka mogą pogorszyć objawy kliniczne w PAD1.

Kliniczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka

Kilka badań opisało kliniczną istotność dysfunkcji śródbłonka w PAD1. Wskaźniki funkcji rozszerzania naczyń zależnej od śródbłonka, w tym rozszerzanie tętnicy ramiennej zależne od przepływu i rozszerzanie naczyń wywołane acetylocholiną, są niższe u pacjentów z PAD1.

Badania kliniczne: W badaniu obejmującym 1320 osób, w tym 377 z PAD, porównano funkcje naczyniowe z pacjentami z chorobą wieńcową – pacjenci z PAD mieli bardziej nasilone upośledzenie wielu wskaźników funkcji rozszerzającej naczynia. Obecność dysfunkcji śródbłonka u pacjentów z PAD jest zgodna z systemowym zaburzeniem funkcji naczyniowej1.

Upośledzenie hiperergicznej odpowiedzi przepływu krwi jest związane z upośledzeniem funkcjonalnym w PAD1. Istnieją dowody łączące większe rozszerzanie tętnicy ramiennej zależne od przepływu z większą aktywnością fizyczną w codziennym życiu u pacjentów z PAD1.

Zaburzenia angiogenezy

Przewlekłe niedokrwienie kończyny inicjuje kilka strukturalnych adaptacji naczyniowych2. Niewystarczające zaopatrzenie w krew wywołane niedokrwieniem tętniczym indukuje złożony program wzrostu naczyniowego. Zidentyfikowano wiele czynników regulujących angiogenezę w modelach zwierzęcych, w tym czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), czynnik wzrostu fibroblastów, czynnik wzrostu hepatocytów i czynnik indukowany hipoksją 1-α2.

Dodatkowo, specyficzne komórki pochodzące ze szpiku kostnego mogą targetować regiony niedokrwienia i promować regenerację naczyń2. Regulatory genetyczne, w tym mikroRNA, są również ważne dla angiogenezy. MikroRNA93 wykazuje niższą ekspresję u zwierząt genetycznie predysponowanych do ciężkich fenotypów klinicznych, takich jak niedokrwienie kończyn tylnych2.

Nieadekwatna angiogeneza w PAD

U pacjentów z PAD nieadekwatna angiogeneza i tworzenie krążenia obocznego może potęgować niedokrwienie kończyn i służyć jako mechanizm napędzający upośledzenie funkcjonalne3. Jedno badanie wykazało, że mniejsza gęstość naczyń włosowatych u pacjentów z PAD, oceniana poprzez biopsję mięśni szkieletowych, była związana ze zmniejszonymi wskaźnikami funkcjonalnymi, w tym maksymalnym czasem chodzenia3.

Podobnie, badania obrazowe z użyciem MRI lub ultrasonografii z kontrastem wykazały mniejszy przepływ mikrokrążeniowy w muskulaturze łydki u pacjentów z PAD3. Przepływ krwi podczas wysiłku mierzony ultrasonografią kontrastową był powiązany z czasem chromania w teście na bieżni3.

Ograniczenia terapii proangiogennych

Istnieje wiele potencjalnych wyjaśnień rozczarowania interwencjami proangiogennymi u pacjentów z PAD4. Badania translacyjne podkreślają istotność choroby systemowej i czynników ryzyka dla upośledzonej angiogenezy w klinicznym PAD4.

Paradoks VEGF: Paradoksalnie, pacjenci z PAD mają wyższe poziomy VEGF-A, kluczowego promotora angiogenezy. Niedawne badanie znalazło dowody, że antyangiogenna izoforma VEGF, VEGF-165b, jest zwiększona zarówno w modelach przedklinicznych, jak i u pacjentów z PAD. Zwiększona ekspresja antyangiogennego VEGF jest napędzana przez prozapalny szlak Wnt5a/JNK, który jest aktywowany przez otyłość4.

Dysfunkcja metaboliczna może pośredniczyć w nieadekwatnej angiogenezie w PAD poprzez wytwarzanie czynników antyangiogennych i komplikować odpowiedzi na terapie mające na celu stymulację angiogenezy4.

Nowe kierunki terapeutyczne

Resolvina D2, przeciwzapalny regulator odpowiedzi naprawczych tkanek, jest ważna zarówno w modelach niedokrwienia kończyn tylnych, jak i u pacjentów z PAD4. Leczenie resolviną D2 wzmacnia arteriogenezę i zmniejsza zapalenie, w tym u zwierząt cukrzycowych4.

Następna generacja terapii proangiogennych może wymagać oceny w modelach zwierzęcych z dysfunkcją metaboliczną i celowania zarówno w zapalenie, jak i wzrost naczyniowy4. Dowody z badań klinicznych potwierdzają koncepcję, że dysfunkcja mikrokrążeniowa wpływa na funkcję kończyn u pacjentów z PAD i że zwiększony przepływ krwi w łydce może być drogą terapeutyczną3.

Sztywność tętnicza i funkcja naczyniowa

Wskaźniki sztywności tętniczej, w tym wyższe ciśnienie tętna i indeks wzmocnienia, są również związane ze zmniejszonym czasem chodzenia u pacjentów z PAD1. Dysfunkcja śródbłonka mierzona przez rozszerzanie tętnicy ramiennej zależne od przepływu i reaktywną hiperergię przewiduje wyższe ryzyko zdarzeń po chirurgii naczyniowej1.

Pacjenci z PAD mają zmniejszone rozszerzanie tętnicy udowej powierzchownej zależne od przepływu związane z nasileniem zmian1. Najnowsze badania powiązały upośledzone rozszerzanie tętnicy ramiennej zależne od przepływu ze zmniejszoną samoopisywaną zdolnością chodzenia i testem 6-minutowego marszu1.

Pytania i odpowiedzi

Co to jest dysfunkcja śródbłonka w PAD?

To zaburzenie funkcji wewnętrznej warstwy naczyń krwionośnych, prowadzące do zmniejszonej produkcji tlenku azotu i innych substancji rozszerzających naczynia. Skutkuje to pogorszeniem przepływu krwi i nasileniem objawów PAD.

Jaką rolę pełni tlenek azotu w naczyniach?

Tlenek azotu rozszerza naczynia, hamuje agregację płytek krwi, zmniejsza proliferację mięśni gładkich naczyń, zapobiega adhezji leukocytów i promuje tworzenie nowych naczyń. W PAD jego produkcja jest zmniejszona.

Dlaczego angiogeneza jest zaburzona w PAD?

Pomimo zwiększonych poziomów czynników proangiogennych jak VEGF, w PAD dochodzi do nadprodukcji antyangiogennych izoform (VEGF-165b), które blokują tworzenie nowych naczyń. Proces ten jest napędzany przez zapalenie i dysfunkcję metaboliczną.

Jak można ocenić funkcję śródbłonka u pacjentów z PAD?

Funkcję śródbłonka ocenia się poprzez badanie rozszerzania tętnicy ramiennej zależnego od przepływu (FMD), test z acetylocholiną, oraz pomiar reaktywnej hiperergii. Te badania pozwalają ocenić zdolność naczyń do rozszerzania się.

Czy dysfunkcja śródbłonka wpływa na rokowanie w PAD?

Tak, dysfunkcja śródbłonka jest związana z gorszymi wynikami funkcjonalnymi, zmniejszoną tolerancją wysiłku i wyższym ryzykiem powikłań po zabiegach naczyniowych. Może również przewidywać progresję choroby.

Reklama
Reklama