Mechanizmy ucieczki immunologicznej wirusa Zika

Zdolność wirusa Zika do omijania systemu immunologicznego gospodarza stanowi jeden z najważniejszych aspektów jego patogenezy¹. Patogenność ZIKV jest inicjowana przez zakażenie wirusowe i rozprzestrzenianie się przez liczne bariery tkankowe łożyska i płodu, a następnie krytycznie wzmacniana przez podważenie odporności gospodarza¹. Wirus wykształcił kompleksową strategię ucieczki immunologicznej, która pozwala mu na efektywne infekowanie i utrzymywanie się w organizmie gospodarza¹.

Degradacja białka STAT2 przez NS5

Jednym z najważniejszych mechanizmów ucieczki immunologicznej wirusa Zika jest zdolność do degradacji białka STAT2 gospodarza². Białko niestrukturalne NS5 wirusa celuje w komórkowy mediator przeciwwirusowej odpowiedzi immunologicznej STAT2, aby uciec przed wykryciem przez komórki gospodarza². Białko NS5 wirusa degraduje komórkowe białko STAT2 gospodarza, skutecznie wyłączając ochronną odpowiedź interferonową komórki².

Mechanizm molekularny zaangażowany w specyficzne celowanie STAT2 w komórkach ludzkich jest słabo poznany². Badania wykazały, że wydłużony region białka STAT2 zwany domeną zwinięta spirala jest niezbędny i wystarczający do interakcji z wirusowym białkiem NS5 wirusa Zika, które oznacza STAT2 do degradacji przez proteasom³. Ta identyfikacja interakcji białka NS5 z białkiem STAT2 dostarcza celu do tworzenia nowych sposobów zwalczania zakażenia³.

Modulacja sygnalizacji interferonu typu I

Interferon typu I stanowi pierwszą linię obrony przeciwko zakażeniom wirusowym, dlatego ZIKV musi neutralizować i omijać te przeciwwirusowe odpowiedzi IFN typu I, aby zainfekować i utrzymać się w organizmie⁴. Aby to osiągnąć, wirus nosi kilka składników, które są w stanie antagonizować przeciwwirusowe funkcje IFN, takie jak strukturalne białko E, białka NS, genomowy i niekodujący wirusowy RNA⁴.

Wywoływana przez ZIKV ekspresja setek genów stymulowanych interferonem (ISGs) wpływa na cykl życiowy wirusa i replikację wirusową ze względu na ich rolę w przetwarzaniu RNA⁵. Aktywności kodowane przez ISGs w komórkach prezentujących antygen (tj. komórkach dendrytycznych i makrofagach) są ważne dla aktywacji komórek T i B oraz rozwoju adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej i późniejszego usuwania wirusa⁵.

Rola białek niestrukturalnych NS2A i NS4A

Badania wykazały, że białka niestrukturalne NS2A i NS4A wirusa Zika są głównymi białkami wirusowymi antagonizującymi produkcję NF-κB⁶. NS2A i NS4A hamowały aktywność promotora NF-κB nie tylko przez receptory podobne do RIG-I (RLRs), takie jak MDA5 i RIG-I, ale także przez wiele innych cząsteczek sygnałowych w szlaku sygnałowym MDA5/RIG-I⁶.

Wyniki sugerują, że NS2A i NS4A znacząco antagonizują produkcję NF-κB mediowaną przez MDA5/RIG-I, a białka te wydają się być kontrolowane przez różne mechanizmy⁷. Zarówno NS2A, jak i NS4A hamowały aktywność promotora NF-κB indukowaną przez MDA5 w sposób zależny od dawki i niezależny od pozycji znacznika⁷. Te dane silnie sugerują, że NS2A i NS4A hamowały produkcję NF-κB, a inhibicja wydaje się być specyficznie mediowana przez same białka NS2A i NS4A⁷.

Zakłócanie szlaku cGAS-STING

Wirus Zika wykształcił również mechanizmy zakłócania szlaku wykrywania DNA cGAS-STING, który jest ważnym elementem wrodzonej odpowiedzi immunologicznej⁸. Badania wykazały, że ZIKV wyłącza sygnalizację przez szlak wykrywania DNA cGAS-STING⁸. Odkryto, że NS2B3 rozcina ludzkie STING i zidentyfikowano miejsce, w którym następuje to rozcięcie⁸.

Co znamienne, to miejsce rozcięcia wydaje się być również współdzielone przez NS2B3 innych flawiwirusów, w tym wirusa Zachodniego Nilu, wirusa zapalenia mózgu japońskiego i wirusa dengi, ale nie wirusa żółtej febry⁸. To sugeruje, że STING szympansa może dzielić pewną cechę strukturalną lub inną charakterystykę z ludzkim STING, której nie mają bardziej odlegle spokrewnione zwierzęta⁹.

Modulacja odpowiedzi receptorów Toll-podobnych

Zakażenie ZIKV indukuje zarówno wrodzoną, jak i nabytą odpowiedź immunologiczną u gospodarza¹⁰. Jako wirus RNA, wirusowy RNA Zika aktywuje różne receptory rozpoznające wzorce (PRRs), w tym receptory Toll-podobne (TLRs; np. TLR3, TLR7 i TLR8) i receptory podobne do RIG-I (RLRs; np. gen związany z różnicowaniem czerniaka-5 [MDA-5] i RIG-I), co skutkuje produkcją cytokin i IFNs¹⁰.

Zakażenie ZIKV indukuje ekspresję TLR3 i stan zapalny, wzmacnia replikację ZIKV w astrocytach i hamuje ekspresję TLR3, tym samym zmniejszając replikację wirusową, co sugeruje patogenezę mediowaną przez TLR3¹⁰. Ponadto, zakażenie ZIKV wzmacnia produkcję cytokin zapalnych mediowaną przez TLR3 i hamuje odpowiedź IFN wywołaną przez RLRs w sposób zależny od SOCS3, tym samym ułatwiając replikację wirusa¹¹.

Utrzymywanie się w miejscach uprzywilejowanych immunologicznie

Wirus Zika ma zdolność utrzymywania się przez miesiące w miejscach uprzywilejowanych immunologicznie, takich jak jądra, co pozwala na jego przenoszenie drogą płciową, a także w oczach i ośrodkowym układzie nerwowym⁴. Zakażenie łożyska i płodu przez ZIKV stanowi dowód na ucieczką immunologiczną wrodzoną i nabytą tego wirusa w odpowiednich typach komórek i tkankach/narządach, które są związane z zespołem wrodzonym Zika i uszkodzeniami oraz zaburzeniami neurologicznymi⁴.

Na interfejsie matczyno-płodowym różne typy komórek wyrażają czynniki powierzchniowe komórek, które umożliwiają wirusowe wnikanie i zakażenie, replikację i dalsze przenoszenie do płodu, takie jak Axl, Tyro3 i TIM1, które należą do receptorów PS ZIKV z rodzin TAM (tj. Tyro3 i Axl) i TIM¹². Utrzymywanie się ZIKV i patogeneza obejmują złożoną strategię ucieczki immunologicznej, która ułatwia transport ZIKV, zakażenie i rozprzestrzenianie się przez różne typy komórek i tkanki¹².

Wpływ na odpowiedź zapalną i neuroinflammację

Patogeneza zakażenia ZIKV jest również ściśle związana z modulacją odpowiedzi immunologicznej gospodarza, szczególnie szlaków interferonowych i zapalnych¹³. Wywoływana przez ZIKV odpowiedź zapalna została powiązana z zakłóceniem bariery krew-mózg i późniejszą neuroinflammacją¹³. Nieobecne lub zmniejszone odpowiedzi IFN typu I we wczesnym okresie zakażenia wzmacniają replikację ZIKV, a komórki ośrodkowego układu nerwowego, szczególnie aksony i oligodendrocyty mielinizujące, wykazują zwiększoną podatność w porównaniu z komórkami obwodowego układu nerwowego¹⁴.

ZIKV został powiązany z neuroinflammacją u dzieci i dorosłych, skutkując zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych oraz zwiększoną liczbą przypadków zespołu Guillaina-Barrégo¹⁴. Zakażenie ZIKV podczas ciąży prowadzi do przeprogramowania lipidoma łożyska do profilu korzystnego dla replikacji wirusowej, dysfunkcji mitochondrialnej i zaburzonej odpowiedzi zapalnej¹⁴.