Mechanizmy zaburzeń komórek B w pierwotnych niedoborach odporności

Zaburzenia komórek B stanowią dominującą grupę pierwotnych niedoborów odporności, odpowiadając za 50-60% wszystkich przypadków¹². Te defekty mogą być podzielone na trzy główne kategorie niedoborów przeciwciał: defekty wczesnego rozwoju komórek B, zespoły hiper-IgM oraz wspólny zmienny niedobór odporności³. Każda z tych kategorii charakteryzuje się odmiennymi mechanizmami patogenetycznymi i konsekwencjami klinicznymi.

Defekty wczesnego rozwoju komórek B – agammaglobulinemia

Ciężka agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X została po raz pierwszy opisana w 1952 roku przez Brutona i stanowi paradygmat dla zrozumienia czystej roli komórki B w funkcji immunologicznej⁴. Choroba jest obecnie znana jako wynikająca z defektów kinazy tyrozynowej, kinazy tyrozynowej Brutona (BTK)⁴.

BTK jest kodowana przez gen zlokalizowany na chromosomie X i jest aktywowana przez immunoglobuliny oraz inne receptory błonowe, które z kolei aktywują fosfolipazę C i napływ wapnia⁵. Choć specyficzny defekt w szlaku sygnalizacyjnym, który upośledza rozwój komórek B, nie jest znany, proponuje się, że BTK jest ważna w mediacji sygnałów przeżycia⁵. Defekt prowadzi do blokady różnicowania komórek B, co skutkuje całkowitym niedoborem dojrzałych limfocytów B⁶.

Typowe prezentacje obejmują infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, biegunkę, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie opon mózgowych i sepsę⁴. Podatność pacjentów z agammaglobulinemią na infekcje wirusowe została ostatnio wykazana jako wynikająca ze specjalnej roli BTK jako kluczowej cząsteczki sygnalizacyjnej⁴.

Zespoły hiper-IgM – defekty przełączania klas

Zespoły hiper-IgM charakteryzują się zmniejszonymi poziomami immunoglobuliny G w krwi oraz normalnymi lub podwyższonymi poziomami immunoglobuliny M⁷. Anomalia genetyczna w zespole hiper-IgM sprzężonym z chromosomem X została zmapowana do regionu Xq26 i znajduje się w mutacjach genu liganda CD40, obecnie znanego jako CD154⁸.

CD40L jest członkiem rodziny czynnika martwicy nowotworów, który wiąże się z receptorem CD40 wyrażanym na komórkach B⁸. Interakcje między ligandem CD40 obecnym na aktywowanych komórkach T a CD40 na komórkach B są wymagane do produktywnego przełączania izotypów w komórkach B⁸. Defekt w zespole hiper-IgM sprzężonym z chromosomem X polega na niepowodzeniu przełączania izotypów⁸.

Niepowodzenie tego przełączania skutkuje defektywnym tworzeniem ośrodków rozmnażania i przełączaniem immunoglobulin⁸. Komórki B są fenotypowo normalne, ale nie są w stanie różnicować się w komórki produkujące immunoglobuliny, co skutkuje niskimi immunoglobulinami wszystkich klas⁶.

Wspólny zmienny niedobór odporności – defekty różnicowania

Pierwotna przyczyna wspólnego zmiennego niedoboru odporności nie jest znana⁸. Częściowo dlatego, że CVID obejmuje heterogeniczną grupę zaburzeń, nie zidentyfikowano niełosowych nawracających aberracji cytogenetycznych unikalnych dla CVID⁸. Obecne dowody sugerują, że defekt humoralny u pacjentów z CVID wynika z niewystarczającego bodźca in vivo dla aktywacji komórek B, a nie z wewnętrznej niezdolności limfocytów B do przejścia końcowego różnicowania w plazmocyty⁸.

Krążące komórki B od pacjentów z CVID nie przeszły somatycznej hipermutacji w genach regionu zmiennego immunoglobulin, podobnie jak komórki B krwi pępowinowej⁸. Nie były także w stanie produkować IgA po zaangażowaniu receptora Ig, co sugeruje obecność ciężkiego niedoboru przełączonych komórek pamięci B (CD27+ IgM-IgD-) u pacjentów z CVID⁸.

Podstawowy proces patofizjologiczny w CVID to proste niepowodzenie różnicowania limfocytów B⁹. Jednak dowody pokazują, że ten defekt w szlaku nie jest powszechny wśród pacjentów. Jedno badanie wykazało, że kiedy limfocyty B były stymulowane mitogenem pokeweed in vitro, plazmocyty nie zdołały się różnicować, nawet w obecności normalnych komórek T⁹.

Molekularne mechanizmy defektów komórek B

Szereg czynników i kofaktorów stymuluje wydzielanie immunoglobulin z komórek B pobranych od pacjentów z CVID¹⁰. Czynniki te obejmują mitogeny komórek B, rozpuszczalne czynniki komórek T, specyficzne czynniki różnicowania komórek B, wirus Epsteina-Barr, interleukinę 2, interleukinę 4 i interleukinę 10¹⁰. Być może najpotężniejszym stymulatorem jest ligand CD40, który jest wyrażany przez aktywowane komórki CD4+¹⁰.

Wspólny defekt to odpowiedź na antygeny przez limfocyty T CD4+¹⁰. Po immunizacji niektórzy pacjenci z CVID mają zmniejszoną liczbę krążących responsywnych komórek T CD4+. Inni pacjenci mają zwiększoną liczbę komórek T CD4+, ale mają także zwiększone tempo apoptozy tych komórek¹⁰.

TACI (aktywator transmembranowy i modulator wapnia oraz interaktor liganda cyklofiliny) pośredniczy w przełączaniu izotypów w komórkach B¹¹. Jedna seria badań wykazała, że 4 z 19 niespokrewnionych osób z CVID i 1 z 16 osób z niedoborem IgA miało mutację missense w jednym allelu TNFRSF13B (kodującym TACI)¹¹.

Konsekwencje kliniczne defektów komórek B

Defekty dotyczące funkcji komórek B skutkują nawracającymi infekcjami zatokowych i płucnych, często z bakteryjną septicemią¹². Brak produkcji przeciwciał może także zwiększać podatność na inwazyjną chorobę z enterowirusami, skutkującą przewlekłym wirusowym zapaleniem opon mózgowych i lambliozą¹².

Pacjenci z niedoborami humoralnymi mają nienaruszoną odporność komórkową, dlatego są w stanie radzić sobie z większością patogenów wirusowych i grzybiczych, co jest czynnikiem pomagającym w klinicznym rozróżnieniu tych zaburzeń². Większość pacjentów z CVID można określić jako mających niedobór przeciwciał wtórny do nieprawidłowości sygnalizacji komórek T, jak również defektywnych interakcji między limfocytami T i B¹¹.