Stan przedrzucawkowy – mechanizm powstawania i patogeneza

Stan przedrzucawkowy, znany również jako preeklampsja, to poważne powikłanie ciąży charakteryzujące się złożoną patogenezą, która pomimo intensywnych badań nie została w pełni poznana¹. Obecne rozumienie mechanizmów rozwoju tej choroby opiera się na koncepcji dwuetapowego procesu, w którym nieprawidłowa implantacja łożyska prowadzi do dysfunkcji śródbłonka naczyń u matki².

Patogeneza preeklampsji może być rozpatrywana jako proces obejmujący dwa główne etapy: nieprawidłową implantację łożyska oraz rozwój zespołu objawów u matki³. Czynniki genetyczne, macierzyńskie i immunologiczne mogą powodować dysfunkcję łożyska w pierwszym etapie, co z kolei prowadzi do uwolnienia czynników antynaczyniowych i innych mediatorów zapalnych wywołujących preeklampsję w drugim etapie³.

Pierwszy etap patogenezy – nieprawidłowa implantacja łożyska

Centralną hipotezą wyjaśniającą patogenezę preeklampsji jest teoria, zgodnie z którą choroba wynika z defektywnej przebudowy tętnic spiralnych, prowadzącej do niedokrwienia komórek łożyska⁴. W prawidłowej ciąży komórki trofoblastu dokonują inwazji naczyń macicznych, przekształcając macierzyste tętnice spiralne z małych, mięśniowych naczyń o wysokiej oporności w duże tętnice o wysokiej pojemności zapewniające swobodny przepływ krwi⁵.

W przypadku preeklampsji proces ten jest zaburzony – tętnice spiralne nie ulegają pełnej przebudowie, pozostając naczyniami o wysokiej oporności, co utrudnia przepływ krwi przez łożysko⁴. Główną cechą patologiczną preeklampsji o wczesnym początku jest niepełna transformacja tętnic spiralnych, skutkująca niedokrwieniem łożyska i zmniejszonym dostarczaniem składników odżywczych do płodu⁴.

Molekularne mechanizmy odpowiedzialne za przebudowę tętnic spiralnych są nadal przedmiotem debaty naukowej⁶. Dokładny mechanizm tego procesu nie jest znany, ale różne czynniki, takie jak nieprawidłowe warianty genetyczne, biologia trofoblastów lub defektywne różnicowanie trofoblastów działające wraz z czynnikami zewnętrznymi, zostały zaproponowane jako przyczyny⁷ Zobacz więcej: Nieprawidłowa implantacja łożyska w patogenezie preeklampsji.

Drugi etap patogenezy – zespół objawów u matki

Niedokrwienie łożyska prowadzi do stresu oksydacyjnego i uwolnienia różnych czynników do krążenia matczynego, co wywołuje systemową dysfunkcję śródbłonka⁸. Stres oksydacyjny występuje również na granicy matczyno-płodowej i odgrywa kluczową rolę w prawidłowym i defektywnym rozwoju łożyska⁶.

Charakterystyczne cechy preeklampsji nie ograniczają się tylko do łożyska, ale obejmują również szerokie efekty u matki, które można łącznie postrzegać jako zespół objawów macierzyńskich⁶. Dysfunkcja śródbłonka u matki z powodu krążących czynników pochodzenia płodowego z łożyska jest charakterystyczną cechą preeklampsji¹.

Rola czynników antynaczyniowych

Badania doświadczalne i epidemiologiczne potwierdzają patologiczną rolę nierównowagi krążących czynników naczyniowych w etiologii zespołu objawów macierzyńskich⁶. Nadmierne poziomy czynnika antynaczyniowego sFLT1, który jest produkowany w łożysku i uwalniane do krążenia matczynego, wywołują dysfunkcję śródbłonka u matki prowadzącą do objawów i symptomów preeklampsji⁶.

Nieproporcjonalne poziomy czynników antynaczyniowych, takich jak sEng i sFlt-1, oraz czynników proangiogennych, takich jak VEGF, PlGF i TGF, powodują uogólnioną dysfunkcję śródbłonka u matki, prowadząc do nadciśnienia, endoteliozy nerkowej i zaburzeń krzepnięcia krwi⁷ Zobacz więcej: Czynniki antynaczyniowe w patogenezie preeklampsji.

Różnice między wczesną i późną preeklampsją

Obecnie uznaje się, że preeklampsja o wczesnym i późnym początku mają różną patofizjologię¹⁰. W preeklampsji o wczesnym początku, nazywanej także preeklampsją łożyskową, istnieją wyraźne dowody na zmniejszoną konwersję macierzynych tętnic spiralnych we wczesnej ciąży, co wiąże się z nieprawidłowym ukrwieniem łożyska¹⁰.

W preeklampsji o późnym początku, nazywanej także preeklampsją macierzyńską, istnieje niewiele dowodów na zmniejszoną konwersję tętniczą, a ukrwienie łożyska jest utrzymane lub nawet zwiększone¹⁰. Te przypadki, które stanowią prawie 80% preeklampsji, są obecnie uważane za wynik genetycznej predyspozycji macierzyńskiej do chorób sercowo-naczyniowych¹⁰.

Znaczenie hipoksji w patogenezie

Hipoksja wtórna do niedokrwienia łożyska indukuje uwolnienie rozpuszczalnej kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-1 i reaktywnych form tlenu do krążenia matczynego, inicjując dysfunkcję śródbłonka⁹. Stres oksydacyjny jest wymagany do rozwoju uszkodzeń hipoksycznych i był badany jako kluczowy czynnik w patogenezie preeklampsji¹¹.

W preeklampsji hipoksja w miejscu implantacji może przyczyniać się do powstawania zmian, prowadząc do słabej implantacji łożyska¹¹. Zwiększone poziomy HIF-1 mogą indukować wydzielanie rozpuszczalnego receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń-1 (sFlt-1), który jest znany jako główny czynnik wpływający na patogenezę preeklampsji¹¹.

Współczesne wyzania w zrozumieniu patogenezy

Pomimo znaczących postępów w ostatnich dwóch dekadach, podstawowa patogeneza preeklampsji pozostaje nieuchwytna¹. Mechanizmy występowania preeklampsji są intensywnie badane na całym świecie, a zgłoszono 30 hipotez rozwoju tego powikłania ciąży, z których większość dotyczy zaburzeń implantacji łożyska¹².

Obecnie choroba może być rozumiana w kategoriach dysfunkcji zarówno łożyskowej, jak i macierzyńskiej, z zaangażowaniem różnych szlaków genetycznych, naczyniowych, strukturalnych i metabolicznych¹. Szczególnie niektóre białka antynaczyniowe wyłoniły się jako kluczowe mediatory patogenne choroby macierzyńskiej, a ich odkrycie zapewniło możliwości rozwoju nowych metod diagnostycznych¹.