Czynniki antynaczyniowe w patogenezie preeklampsji

Drugi etap patogenezy preeklampsji charakteryzuje się kluczową rolą czynników antynaczyniowych w rozwoju zespołu objawów macierzyńskich¹. Nierównowaga między czynnikami proangiogennymi i antynaczyniowymi odpowiada za efekty patofizjologiczne obserwowane w preeklampsji i pojawia się przed wystąpieniem objawów klinicznych².

Główne czynniki antynaczyniowe

Rozpuszczalna kinaza tyrozynowa podobna do Fms-1 (sFLT1) i rozpuszczalna endoglina (sENG) są kluczowymi czynnikami antynaczyniowymi w patogenezie preeklampsji³. Nadmierne poziomy czynnika antynaczyniowego sFLT1, który jest produkowany w łożysku i uwalniany do krążenia matczynego, wywołują dysfunkcję śródbłonka u matki prowadzącą do objawów preeklampsji¹.

Zarówno krążące, jak i łożyskowe poziomy sFlt-1 są wyższe u kobiet z preeklampsją niż u kobiet z prawidłową ciążą⁴. Badania wykazały, że nadmiar łożyskowego sFLT1 jest wystarczający do wywołania preeklampsji⁵.

Mechanizm nierównowagi angiogennej

Nieproporcjonalne poziomy czynników antynaczyniowych, takich jak sEng i sFlt-1, oraz czynników proangiogennych, takich jak VEGF, PlGF i TGF, powodują uogólnioną dysfunkcję śródbłonka u matki². Ta nierównowaga prowadzi do nadciśnienia, endoteliozy nerkowej i zaburzeń krzepnięcia krwi².

W preeklampsji nadmiar łożyskowego rozpuszczalnego Flt-1 wiąże krążące VEGF i PlGF i zapobiega ich interakcji z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka, co prowadzi do zmniejszonej produkcji prostacykliny i tlenku azotu oraz uwolnienia białek prokoagulacyjnych⁶.

Istnieją przekonujące dowody eksperymentalne i epidemiologiczne potwierdzające patologiczną rolę nierównowagi krążących czynników naczyniowych w etiologii zespołu objawów macierzyńskich¹. Preeklampsja charakteryzuje się nadmiarem czynników antynaczyniowych przy jednoczesnym niedoborze czynników proangiogennych⁷.

Rola VEGF i PlGF

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF) są kluczowymi czynnikami proangiogennymi, których poziomy są obniżone w preeklampsji². Liczne badania wykazały również znaczenie VEGF i PlGF w patogenezie preeklampsji⁸.

Angiogeneza jest krytyczna dla udanej implantacji łożyska i prawidłowej interakcji między trofoblastami a śródbłonkiem⁹. Zaburzenia w tej równowadze angiogennej prowadzą do dysfunkcji śródbłonka charakterystycznej dla preeklampsji¹⁰.

Molekularne konsekwencje nierównowagi

Główny mechanizm odpowiedzialny za dysfunkcję śródbłonka w preeklampsji wydaje się być związany z antynaczyniową aktywnością sFlt-1 i sEng, które są nadprodukowane u kobiet rozwijających preeklampsję¹¹. Efekt sFlt-1 jest zależny od dawki, z silną korelacją między poziomem sFlt a nasileniem choroby⁷.

sFlt-1 wydaje się realizować swoje efekty antynaczyniowe poprzez antagonizm VEGF i PlGF⁷. Ponadto sFlt-1 uwrażliwia komórki śródbłonka krążenia matczynego na cytokiny prozapalne, takie jak czynnik martwicy nowotworów-α, powodując uogólnioną dysfunkcję śródbłonka i następnie uszkodzenie wielonarządowe¹².

Pochodzenie czynników antynaczyniowych

Najbardziej prawdopodobnym patofizjologicznym połączeniem między pierwszym etapem preeklampsji, charakteryzującym się zaburzonym ukrwieniem łożyska, a następnym drugim etapem, oznaczonym dysfunkcją śródbłonka u matki, jest zwiększona produkcja czynników antynaczyniowych przez słabo ukrwione łożyska u kobiet, które później rozwijają preeklampsję¹¹.

Zaburzona angiogeneza łożyskowa zaburza ukrwienie łożyska, prowadząc do produkcji obfitych ilości sFlt-1 i sEng oraz zmniejsza produkcję PlGF, które pojawiają się w krążeniu matczynym kilka tygodni przed wystąpieniem preeklampsji¹³. HIF-1 jest wyrażany na wysokich poziomach w preeklamptycznym łożysku i indukuje produkcję sFlt-1 i sEng¹⁴.

Wpływ na funkcję śródbłonka

Dysfunkcja śródbłonka jest centralna dla patogenezy zespołu objawów macierzyńskich w preeklampsji i leży u podstaw nierównowagi mediatorów naczynioczynnych, która indukuje przesunięcie w kierunku zwiększonej produkcji wazokonstryktorów¹⁵. Uszkodzenie śródbłonka u matki i dysfunkcja są odpowiedzialne za manifestację większości objawów klinicznych charakterystycznych dla preeklampsji¹¹.

Głównym składnikiem patofizjologii nadciśnienia tętniczego w preeklampsji jest biologicznie niezrównoważone substancje czynne produkowane przez komórki śródbłonka, które biorą udział w regulacji napięcia naczyniowego¹⁶. Dysfunkcja śródbłonka przyczynia się znacząco do patogenezy preeklampsji, o czym świadczy głęboki spadek macierzynych poziomów VEGF w surowicy¹⁰.

Różnice w profilach angiogennych

Wyraźne zmniejszenie poziomów VEGF w surowicy określone w związku z preeklampsją może być przypisane wysokim poziomom sFlt-1¹⁷. Rozpuszczalne flt-1 zwykle wiąże się i hamuje wiele białek proangiogennych, takich jak VEGF i PlGF, zapobiegając ich komunikacji z odpowiednimi receptorami komórek śródbłonka¹⁷.

Macierzyste poziomy wolnego VEGF w surowicy okazały się być znacznie niższe we wczesnej w porównaniu do późnej preeklampsji, podkreślając fakt, że choroba o wczesnym początku jest cięższą chorobą prowadzącą do bardziej wyraźnej dysfunkcji śródbłonka¹⁷. To silnie sugeruje, że znaczne zmniejszenie poziomów wolnego VEGF skutkujące dysfunkcją śródbłonka jest zaangażowane w patogenezę preeklampsji¹⁷.

Implikacje terapeutyczne

Wysokie poziomy czynników antynaczyniowych i niskie poziomy czynników proangiogennych są użytecznymi biomarkerami do wczesnego wykrywania i prognozowania preeklampsji; markery te służą również jako teranostyki w badaniach klinicznych¹. Potencjalne strategie terapeutyczne dla preeklampsji obejmują ukierunkowaną aferezę, terapie przeciwciałami, interferencję RNA i małocząsteczkowe inhibitory czynników mających rolę w dysfunkcji łożyskowej⁵.

sFlt-1 i sEng nie służą wyłącznie jako biomarkery, ale są odpowiedzialne za nierównowagę angiogenną i uogólnioną dysfunkcję śródbłonka charakteryzującą preeklampsję¹². Nowe spojrzenie na patogenezę tego stanu klinicznego zapewni doskonałą możliwość poprawy opieki nad kobietami z preeklampsją przed porodem¹².