Mechanizmy utrzymywania się bakterii boreliozy w organizmie

Jedną z najbardziej intrygujących i klinicznie istotnych cech bakterii Borrelia burgdorferi jest ich zdolność do długotrwałego utrzymywania się w organizmie gospodarza¹. Zostało ustalone, że sprawczy organizm boreliozy może utrzymywać się w wielu modelach zwierzęcych i przypadkach u ludzi po infekcji i leczeniu standardowym kursem antybiotyków¹.

Mechanizmy leżące u podstaw ustanowienia i utrzymywania się Borrelia burgdorferi po eksperymentalnej infekcji zaczynają być wyjaśniane, ale nadal istnieją luki w naszym zrozumieniu tego procesu, które przyczyniają się do problemów w opiece nad pacjentami z przewlekłą boreliozą¹.

Tłumienie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej

Dane sugerują, że Borrelia burgdorferi tłumi skuteczną odporność nabytą, dlatego układ immunologiczny ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia utrzymywania się boreliozy². Infekcja Borrelia burgdorferi wydaje się tłumić adaptacyjną odpowiedź immunologiczną, co potwierdza zmniejszona odpowiedź immunologiczna na szczepionkę przeciw grypie u myszy zakażonych Borrelia burgdorferi³.

Utrzymywanie się infekcji wydaje się być funkcją aktywnego tłumienia odporności i taktyk ucieczki przed układem immunologicznym³. Immunokompetentne myszy ustanawiają przewlekłą i nieustępującą infekcję⁴. Co istotne, myszy nigdy nie oczyszczają infekcji Borrelia burgdorferi bez leczenia antybiotykowego; ludzie i naczelne inne niż człowiek również wydają się harbować niski poziom, przewlekłą infekcję Borrelia burgdorferi⁵.

Metaboliczna aktywność bakterii w stanie perzystencji

Istnieją dowody z eksperymentów na modelach mysich i naczelnych innych niż człowiek, że utrzymujące się Borrelia burgdorferi mogą być metabolicznie aktywne, wyrażając pewne geny bakteryjne i indukując zmiany w ekspresji genów u zakażonego gospodarza, pomimo braku możliwości hodowli po leczeniu antybiotykami³.

Bakterie Borrelia burgdorferi mogą wyczuwać, czy znajdują się w kleszczu czy w ssaku i dostosowywać swoją reakcję na sygnały środowiskowe, takie jak temperatura, pH, poziom tlenu, dwutlenku węgla, dostępność składników odżywczych i reaktywne formy tlenu². Tempo replikacji bakteryjnej ma wpływ na poziomy ekspresji licznych genów i białek związanych z infekcją².

Morfologiczne formy przetrwalnikowe

Sygnały, które krętki boreliozy otrzymują z wrogich środowisk, wywołują morfologiczne zmiany na okrągłe ciała, drobne formy ziarniste i mikrokolonie, które utrzymują patogen przy życiu i indukują produkcję komórek przetrwalnikowych tolerancyjnych na antybiotyki, które są oporne na eliminację antybiotykową⁶.

Te metamorfozy mogą znacząco przyczyniać się do niepowodzeń leczenia, ponieważ Borrelia jest w stanie modulować i tłumić układ immunologiczny gospodarza, co może dodatkowo wpływać na serodiagnostykę i wynik leczenia⁶. Bakterie mogą stawać się tolerancyjne na antybiotyki, wymagając powtarzanych kursów leczenia antybiotykowego lub okresów leczenia przeplatanych z okresami bez leczenia⁷.

Lokalizacja w chronionych niszach tkankowych

Po tygodniach rozsianej infekcji sprawcy boreliozy mogą nadal przetrwać w zlokalizowanych niszach przez kilka lat⁸. Na poparcie hipotezy przewlekłej infekcji, komórki maziówkowe zakażone ex vivo zawierały Borrelia burgdorferi w cytozolu, w miejscu, które może być chronione przed antybiotykami⁹.

Krętki mogą penetrować ludzkie fibroblasty i żyć wewnątrzkomórkowo, nawet gdy środowisko pozakomórkowe zawiera ceftriakson w stężeniach znacznie przekraczających poziomy bakteriobójcze¹⁰. Organizm może również utrzymywać się w skórze przez bardzo długie okresy¹⁰.

Odpowiedź na leczenie antybiotykowe

W późniejszych stadiach choroby bakterie Borrelia zostają ustanowione w stawach i węzłach chłonnych. Po tym, jak bakterie zajmą te tkanki, odzyskiwanie poprzez leczenie antybiotykowe staje się coraz trudniejsze¹¹.

Bakterie Borrelia burgdorferi wykazują genetycznie zakodowane odpowiedzi na doksycyklinę, ale nie na amoksycyklinę¹². Bakterie posiadają mechanizm wykrywający hamowanie translacji przez doksycyklinę i zwiększający produkcję mRNA dla białek zaangażowanych w maszynerię translacyjną w próbie kompensacji tego stresu¹².

Biofilmy i alternatywne formy morfologiczne

W celu lepszego zrozumienia ich znaczenia, Corak i współpracownicy hodowali kultury Borrelia burgdorferi zdominowane przez krętki, okrągłe ciała, pęcherzyki i biofilmy oraz odzyskali ich transkryptomy poprzez profilowanie RNAseq¹⁴. Ich morfotypy inne niż krętki były indukowane przez proste zmiany w warunkach wzrostu¹⁴.

Autorzy postulowali: „Te regularności wskazują na możliwość, że morfotypy pęcherzykowe i biofilmowe mogą być ważne w rozprzestrzenianiu się i utrzymywaniu Borrelia burgdorferi wewnątrz ssaczego gospodarza”¹⁴. Zachęcali do dalszych badań dotyczących funkcji dużej liczby genów, które mogą wyjaśnić patogenezę boreliozy¹⁴.

Rola peptydoglikanu w przewlekłych objawach

Badania wykazały, że część ściany komórkowej bakteryjnej od sprawcy, Borrelia burgdorferi, jest trwałym antygenem u pacjentów z zapaleniem stawów w boreliozie, utrzymującym się w płynie maziowym¹⁵. Ten antygen, peptydoglikan, jest rozpoznawany przez układ immunologiczny na różne sposoby¹⁵.

Liczne publikacje wykazały, że peptydoglikan jest prozapalny i może powodować zapalenie stawów po wstrzyknięciu in vivo. To samo okazało się prawdziwe dla peptydoglikanu Borrelia burgdorferi¹⁵. Podzbiór pacjentów z boreliozą nadal doświadcza symptomatologii nawet po zakończeniu wielu rund antybiotyków¹⁶.

Zespół po leczeniu boreliozy

Ci pacjenci są określani jako mający zespół po leczeniu boreliozy i zazwyczaj doświadczają zmęczenia jako najczęstszego objawu¹⁶. Ten objaw w połączeniu z ustaleniami dotyczącymi związku między peptydoglikanem Borrelia burgdorferi a metabolizmem energetycznym wymaga dalszych badań¹⁶.

Szczególnie że ten biopolimer został znaleziony utrzymujący się w płynie maziowym pacjentów z zapaleniem stawów w boreliozie. Lepsze zrozumienie tego, jak te procesy są połączone, mogłoby pozwolić na ostateczne opracowanie sposobu ukierunkowania tego materiału na oczyszczenie lub sposobów jego inaktywacji¹⁶.

Wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne

Patobiologia zespołu po leczeniu boreliozy jest słabo poznana, a jego terapia pozostaje kontrowersyjną kwestią, ponieważ obecnie nie ma zatwierdzonego przez FDA leczenia¹⁷. Przedłużone leczenie przewlekłej boreliozy obecnymi antybiotykami ma ograniczony efekt i może mieć potencjalne skutki uboczne¹⁷.

Bardziej skuteczne terapie i nowe podejścia terapeutyczne są pilnie potrzebne. Niedawna identyfikacja kandydatów na leki zatwierdzone przez FDA, które są aktywne przeciwko komórkom przetrwalnikowym Borrelia i ich kombinacja z istniejącymi antybiotykami przeciw boreliozie, mogą całkowicie wyeliminować komórki przetrwalnikowe Borrelia in vitro i w modelach zwierzęcych¹⁷.

Przyszłe kierunki badań

Badanie potencjału leczenia antybiotykowego i nieantybiotykowego w modelach zwierzęcych w celu zapobiegania rozwojowi przewlekłego stanu Borrelia burgdorferi i jego leczenia po ustanowieniu to kluczowe podejścia do ostatecznego celu zapobiegania i leczenia przewlekłej boreliozy u pacjentów³.

Potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia dokładnych mechanizmów, dzięki którym Borrelia burgdorferi unika, zmienia lub tłumi odpowiedzi immunologiczne oraz mechanizmów, dzięki którym infekcja Borrelia burgdorferi powoduje trwającą chorobę stawów u podzbioru pacjentów⁵. Czy trwające objawy choroby są spowodowane obecnością antygenów Borrelia (takich jak peptydoglikany) a nie aktywną infekcją i jeśli tak, dlaczego nie są oczyszczane z gospodarza⁷.