Molekularne mechanizmy progresji LCIS do inwazyjnego raka

Progresja raka zrazikowego in situ (LCIS) do inwazyjnego raka piersi stanowi złożony proces molekularny, który nie występuje w każdym przypadku. LCIS jest uważane za nieobligatoryjny prekursor inwazyjnego raka zrazikowego (ILC), co oznacza, że wiele zmian LCIS nie progreduje do ILC¹. Zmiany molekularne niezbędne do progresji z LCIS do ILC są słabo poznane, co stanowi istotne wyzwanie dla współczesnej onkologii.

Szlaki sygnałowe w progresji LCIS

Oprócz charakterystycznych zaburzeń w kompleksie E-kadheryny, w LCIS konsekwentnie zmienione są inne molekuły sygnałowe, szczególnie PIK3CA i c-src¹. Te zmiany w ważnych szlakach sygnałowych mogą odgrywać kluczową rolę w potencjalnej progresji LCIS do inwazyjnego raka piersi.

Szlak PIK3CA/AKT/mTOR jest jednym z najważniejszych szlaków sygnałowych w onkogenezie piersi. Mutacje w genie PIK3CA występują z podobną częstością jak mutacje CDH1 w LCIS², co sugeruje ich istotną rolę w patogenezie tego schorzenia. Białko c-src, będące kinazą tyrozynową, odgrywa ważną rolę w sygnalizacji komórkowej związanej z proliferacją, migracją i przeżywaniem komórek.

Badania nad LCIS koncentrują się obecnie na czterech głównych obszarach molekularnych: (1) markery prognostyczne, (2) zmiany genomowe, (3) czynniki związane z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT), oraz (4) szlaki sygnałowe³. Kluczem do określenia, czy zmiana LCIS będzie progredować, będą charakterystyki molekularne zmiany, w tym aberracje genetyczne w ważnych szlakach sygnałowych oraz zmiany w szlakach EMT⁴.

Mechanizmy nabywania zdolności inwazyjnych

Komórki LCIS mogą nabywać zdolność do inwazji poprzez różne mechanizmy molekularne. Komórki mogą nabywać zmiany genetyczne (i/lub epigenetyczne) w krytycznych szlakach, które umożliwiają migrację do zrębu¹. Te zmiany mogą obejmować mutacje w genach supresorowych nowotworów, onkogenach lub genach kontrolujących cykl komórkowy.

Alternatywnie lub równocześnie, komórki mogą otrzymywać sygnały powodujące progresję ze zrębu, w tym z fibroblastów, adipocytów i komórek układu odpornościowego¹. Te sygnały z mikrośrodowiska nowotworu mogą stymulować komórki LCIS do przejścia w stan bardziej agresywny i nabywania zdolności inwazyjnych.

Inną możliwością jest kompromitacja supresorowych komórek mioepitelialnych, które w prawidłowych warunkach stanowią barierę uniemożliwiającą komórkom nabłonkowym dostęp do zrębu. Komórki mioepitelialne mogą zostać naruszone, umożliwiając komórkom LCIS przebicie się i uzyskanie dostępu do zrębu³. Najbardziej prawdopodobne jest to, że progresja LCIS do inwazyjnego raka piersi następuje poprzez kombinację tych wydarzeń³.

Rola przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT)

Przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) może odgrywać mechanistyczną rolę w napędzaniu inwazyjnego fenotypu raka zrazikowego, biorąc pod uwagę utratę E-kadheryny i naciekający wzorzec wzrostu ILC⁵. Nabywanie fenotypu mezenchymalnego towarzyszy przełączaniu kadheryn (utrata E-kadheryny i aktywacja N-kadheryny), które jest napędzane przez transkrypcyjne regulatory E-kadheryny, w tym SNAIL i TWIST⁵.

Jednak funkcjonalna rola EMT w napędzaniu inwazyjnego charakteru ILC pozostaje mało prawdopodobna⁵. Chociaż komórki raka zrazikowego wykazują niektóre cechy EMT, takie jak utrata E-kadheryny, pełny program EMT może nie być niezbędny do inwazji w przypadku nowotworów zrazikowych.

Zmiany w szlakach EMT mogą być jednym z czynników decydujących o tym, czy dana zmiana LCIS będzie progredować do inwazyjnego raka⁴. Badania nad tymi mechanizmami są obecnie intensywnie prowadzone w celu lepszego zrozumienia procesu progresji.

Dowody na bezpośrednią progresję LCIS

Istnieją przekonujące dowody molekularne na to, że LCIS może działać jako bezpośredni prekursor inwazyjnego raka zrazikowego. Identyczne mutacje genetyczne CDH1 zostały wykryte zarówno w LCIS, jak i w przylegającym inwazyjnym odpowiedniku⁶. To kluczowe odkrycie wskazuje na LCIS jako bezpośredni (ale nieobligatoryjny) prekursor dla ILC.

LCIS często występuje równocześnie z ogniskami inwazyjnego raka, a liczne badania wykazały, używając technik sekwencjonowania genetycznego, że synchroniczne LCIS i ILC dzielą klonalne populacje komórek lub pochodzą z tej samej linii zmutowanych komórek⁷. Te obserwacje, wraz z analizą genomową dla relacji klonalnych między komórkami LCIS i ILC, wspierają LCIS jako prekursor ILC.

Badanie z 2004 roku analizujące 180 kobiet pokazało pierwsze dowody na to, że LCIS może rzeczywiście progredować do inwazyjnego raka zrazikowego⁸. Drugim dowodem było badanie kobiet, które miały zarówno LCIS, jak i inwazyjny rak zrazikowy w tej samej piersi, wykazując molekularne podobieństwa między tymi zmianami.

Czynniki wpływające na ryzyko progresji

Ryzyko progresji LCIS do inwazyjnego raka nie jest jednorodne i zależy od wielu czynników molekularnych i klinicznych. Względne ryzyko rozwoju inwazyjnego raka po diagnozie LCIS wynosi 8-10 razy więcej niż w populacji ogólnej⁹. Większość tego ryzyka dotyczy następczego inwazyjnego raka przewodowego, a nie inwazyjnego raka zrazikowego.

Badania wykazują, że kobiety z LCIS, które rozwijają raka piersi, zwykle otrzymują diagnozę we wczesnym stadium¹⁰. Analiza z 2017 roku wykazała, że kobiety z LCIS, które rozwijają raka piersi, zwykle otrzymują diagnozę we wczesnym stadium, co może wpływać na rokowanie.

Jedno badanie z 2024 roku wykazało, że LCIS ma zarówno natychmiastowe ryzyko (19,3%), jak i opóźnione ryzyko (18,6%) inwazyjnego raka piersi, przy czym 91% takiego raka występuje w tej samej piersi co LCIS, a 9% w przeciwnej piersi¹¹. Jednak jedno badanie wykazało, że LCIS z wysoką ekspresją Ki-67 (marker proliferacji) częściej progreduje do inwazyjnego raka piersi niż z niską ekspresją Ki-67¹².

Wyzwania w przewidywaniu progresji

Obecnie nie istnieją narzędzia diagnostyczne, które mogłyby wiarygodnie przewidzieć, czy kobieta następnie rozwinie inwazyjny rak piersi po diagnozie LCIS¹³. To jest prawdopodobne, że niektóre kobiety z LCIS są leczone niewystarczająco, a niektóre kobiety są leczone nadmiernie¹⁴.

Mikroskopowy charakter LCIS, oprócz jego całkowitego braku wykrywalności klinicznej, stanowi ogromną barierę dla pełnego wyjaśnienia jego roli w patogenezie raka piersi¹⁵. Niestety, nie ma obecnie wiarygodnego testu klinicznego do przewidywania ryzyka rozwoju raka u poszczególnych kobiet z ALH lub LCIS¹⁵.

Głębsze zrozumienie czynników napędzających progresję LCIS do inwazyjnego raka może rzucić światło na możliwe cele diagnostyczne, które pozwolą klinicystom odróżnić łagodne zmiany przedinwazyjne od potencjalnie złośliwych¹³. Rozwój takich narzędzi diagnostycznych jest kluczowy dla optymalizacji strategii zarządzania pacjentkami z LCIS.