Patogeneza raka zrazikowego in situ (LCIS) – mechanizmy rozwoju

Rak zrazikowy in situ (LCIS) stanowi złożone schorzenie, którego patogeneza opiera się na wieloetapowych zmianach molekularnych i genetycznych zachodzących w komórkach zrazików piersi¹. Proces ten charakteryzuje się charakterystyczną utratą kohezji między komórkami nabłonkowymi, co wynika z zaburzeń w funkcjonowaniu kluczowych białek odpowiedzialnych za adhezję komórkową.

Centralna rola E-kadheryny w patogenezie LCIS

Podstawowym mechanizmem molekularnym w rozwoju LCIS jest utrata lub funkcjonalne zaburzenie adhezji komórkowej zależnej od E-kadheryny¹. E-kadheryna to białko transbłonowe pełniące kluczową rolę w adhezji między komórkami nabłonkowymi oraz utrzymaniu polarności komórkowej². W prawidłowych warunkach, E-kadheryna zapewnia właściwą kohezję między komórkami, umożliwiając im tworzenie zwartych struktur nabłonkowych.

W przypadku LCIS, komórki wykazują charakterystyczną utratę ekspresji E-kadheryny, co prowadzi do ich dyskohezyjnego charakteru³. Ta utrata kohezji jest tak charakterystyczna, że stanowi jeden z głównych czynników diagnostycznych odróżniających zmiany zrazikowe od przewodowych. Badania immunohistochemiczne wykazują, że komórki LCIS są zazwyczaj ujemne pod względem ekspresji E-kadheryny, w przeciwieństwie do komórek przewodowego raka in situ (DCIS)⁴.

Molekularne mechanizmy utraty E-kadheryny

Utrata ekspresji E-kadheryny w LCIS następuje zgodnie z hipotezą dwóch uderzeń Knudsena dla klasycznych genów supresorowych nowotworów⁵. Proces ten może obejmować mutacje genu CDH1 (kodującego E-kadheryną), metylację genów oraz utratę heterozygotyczności w regionie chromosomu 16q22.1, gdzie zlokalizowany jest gen CDH1⁵.

Gen CDH1, będący genem supresorowym nowotworów, dostarcza instrukcji do wytwarzania białka E-kadheryny⁶. Mutacje w tym genie są często obserwowane w LCIS i stanowią jeden z najczęstszych mechanizmów molekularnych odpowiedzialnych za rozwój tej patologii. Badania wykazują, że w niektórych przypadkach mutacje genu PIK3CA występują równie często jak mutacje CDH1 w LCIS⁶.

Deregulacja E-kadheryny występuje już w najwcześniejszym morfologicznym stadium tumorygenezy zrazikowej, czyli w atypowej hiperplazji zrazikowej (ALH), i często jest nieodwracalnie napędzana przez zmiany genomowe dotyczące genu CDH1⁵. Ten wczesny charakter zmian molekularnych sugeruje, że utrata E-kadheryny stanowi wydarzenie inicjujące w patogenezie LCIS.

Konsekwencje utraty E-kadheryny na poziomie komórkowym

Utrata E-kadheryny w LCIS prowadzi do szeregu konsekwencji na poziomie molekularnym i komórkowym. Wraz z utratą E-kadheryny następuje również utrata białek katenin (α-, β- i γ-katenin), podczas gdy białko p120-katenina ulega zwiększonej ekspresji i relokalizacji do cytoplazmy⁷. Te zmiany w kompleksie adhezyjnym E-kadheryny mają fundamentalne znaczenie dla charakterystycznego wzorca wzrostu komórek LCIS.

W rzadkich przypadkach utrata kohezji komórkowej może wynikać z defektów w kateninach lub innych powiązanych białkach, jednak w 95% przypadków zmian zrazikowych jest ona spowodowana utratą ekspresji E-kadheryny². Ta wysoka częstość utraty E-kadheryny podkreśla jej centralną rolę w patogenezie LCIS.

Zmiany chromosomalne i genomowe

Charakterystyczne zmiany chromosomalne występują często i konsekwentnie w LCIS. Najczęściej obserwowanymi zmianami chromosomalnymi związanymi z LCIS są utrata chromosomu 16q oraz zwiększenie kopii chromosomu 1q⁸. Te zmiany chromosomalne są szczególnie istotne, ponieważ występują również w inwazyjnym raku zrazikowym, co sugeruje wspólną ścieżkę rozwoju tych nowotworów.

Badania z wykorzystaniem analizy genomowej (aCGH) wykazały, że chociaż większość zmian chromosomalnych w LCIS nie jest konsekwentna, te najbardziej stałe zmiany (utrata 16q i amplifikacja 1q) występują wcześnie w procesie progresji do choroby inwazyjnej⁸. Utrata somatycznej liczby kopii 16q w raku zrazikowym inwazyjnym i ER-pozytywnym, niskowzłośliwym raku przewodowym jest niezwykle częsta, co sugeruje wspólną ścieżkę ewolucji tych nowotworów⁵.

Szlaki sygnałowe i czynniki molekularne

Oprócz zaburzeń w kompleksie E-kadheryny, w LCIS konsekwentnie zmienione są inne molekuły sygnałowe, takie jak PIK3CA i c-src⁹. Te zmiany w ważnych szlakach sygnałowych mogą odgrywać rolę w progresji LCIS do inwazyjnego raka piersi, chociaż dokładne mechanizmy tej progresji pozostają słabo poznane.

Badania nad LCIS koncentrują się obecnie na czterech głównych obszarach: (1) markery prognostyczne, (2) zmiany genomowe, (3) czynniki związane z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT), oraz (4) szlaki sygnałowe¹⁰. Ekspresja receptorów jądrowych, szczególnie receptora estrogenowego (ER), może być wykorzystana do przewidywania wyników klinicznych nowotworów – od 80 do 100% przypadków LCIS wykazuje ekspresję ER, z których większość wykazuje umiarkowaną do silnej immunoreaktywność¹⁰.

W przypadku LCIS, od 0 do 11% nowotworów ma amplifikację HER2. Bardziej agresywne podtypy LCIS częściej mają amplifikowany HER2 – 18% przypadków bujnego LCIS (F-LCIS) i 31% przypadków odmiany eozynofilnej pleomorficznego LCIS wykazuje amplifikację HER2¹⁰. Te różnice w profilu molekularnym między różnymi wariantami LCIS mogą mieć znaczenie prognostyczne i terapeutyczne Zobacz więcej: Warianty morfologiczne LCIS – różnice w patogenezie.

Mechanizmy progresji do inwazyjnego raka

Chociaż LCIS jest uważane za czynnik ryzyka rozwoju inwazyjnego raka piersi, może również działać jako nieobligatoryjny prekursor inwazyjnego raka zrazikowego⁹. Wiele zmian LCIS nie progreduje do inwazyjnego raka zrazikowego, a zmiany molekularne niezbędne do progresji z LCIS do inwazyjnego raka są słabo poznane.

Komórki mogą nabywać zmiany genetyczne (i/lub epigenetyczne) w krytycznych szlakach, które umożliwiają migrację do zrębu. Alternatywnie lub równocześnie, komórki mogą otrzymywać sygnały powodujące progresję ze zrębu, w tym z fibroblastów, adipocytów i komórek układu odpornościowego⁹. Inną możliwością jest to, że supresorowe komórki mioepitelialne mogą zostać naruszone, umożliwiając komórkom LCIS przebicie się i uzyskanie dostępu do zrębu¹⁰.

Najbardziej prawdopodobne jest to, że progresja LCIS do inwazyjnego raka piersi następuje poprzez kombinację tych wydarzeń¹⁰. Kluczem do określenia, czy zmiana LCIS będzie progredować, będą charakterystyki molekularne zmiany, w tym aberracje genetyczne w ważnych szlakach sygnałowych oraz zmiany w szlakach EMT Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy progresji LCIS do inwazyjnego raka.

Znaczenie kliniczne mechanizmów patogenetycznych

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych LCIS ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ obecnie nie istnieją narzędzia diagnostyczne, które mogłyby wiarygodnie przewidzieć, czy kobieta następnie rozwinie inwazyjny rak piersi po diagnozie LCIS¹¹. Głębsze zrozumienie czynników napędzających progresję LCIS do inwazyjnego raka może rzucić światło na możliwe cele diagnostyczne, które pozwolą klinicystom odróżnić łagodne zmiany przedinwazyjne od potencjalnie złośliwych.

Badania molekularne potwierdziły, że neoplazja zrazikowa ma charakter klonalny i dzieli swój profil molekularny z inwazyjnym rakiem zrazikowym, co wspiera tezę, że jest nieobligatoryjnym prekursorem raka piersi¹². Te odkrycia mają bezpośrednie przełożenie na strategie zarządzania pacjentkami z LCIS, podkreślając potrzebę regularnego monitorowania i ewentualnego wdrażania terapii prewencyjnych.