Zaburzenia na poziomie komórkowym w pierwotnej nadczynności

Pierwotna nadczynność przytarczyc rozwija się w wyniku złożonych zaburzeń molekularnych w komórkach przytarczycowych, które prowadzą do utraty normalnej kontroli wydzielania hormonu przytarczycowego przez stężenie wapnia w surowicy. Te mechanizmy obejmują defekty w receptorach wyczuvających wapń, nieprawidłowości w cyklach komórkowych oraz zaburzenia sygnalizacji wewnątrzkomórkowej.

Defekty receptorów wyczuvających wapń (CaSR)

Receptor wyczuvający wapń (CaSR) stanowi kluczowy element kontroli wydzielania PTH w komórkach przytarczycowych. W pierwotnej nadczynności przytarczyc obserwuje się znaczące obniżenie ekspresji CaSR zarówno na poziomie mRNA, jak i białka1. Ta dysregulacja występuje na bardzo wczesnym etapie rozwoju choroby i stanowi podstawę zaburzenia mechanizmu sprzężenia zwrotnego między wapniem a PTH2.

Bezpośrednie zaburzenie przytarczyc, w tym patologia związana z gruczolakami, w pierwotnej nadczynności wykazuje głęboki wpływ na ekspresję CaSR zarówno na poziomie mRNA, jak i białka w porównaniu z wtórną nadczynnością1. W konsekwencji obniżonej ekspresji CaSR mechanizm sprzężenia zwrotnego między wapniem a PTH zostaje zakłócony, tak że hiperkemia nie jest w stanie zablokować wydzielania PTH, co pogarsza objawy pierwotnej nadczynności2.

Mutacje genetyczne CaSR

W rodzinnej izolowanej nadczynności przytarczyc mutacje genu CASR prowadzą do produkcji mniej wrażliwego CaSR, który wymaga nieprawidłowo wysokiego stężenia wapnia do wywołania sygnalizacji3. Niewielka liczba osób z nadczynnością związaną z CASR ma powiększone przytarczyce, a nadprodukcja PTH z tych nieprawidłowych gruczołów dodatkowo przyczynia się do podwyższonych poziomów wapnia we krwi4.

Ekspresja receptora wyczuwającego wapń jest obniżona w gruczolakach przytarczycowych, co skutkuje wzrostem progu wyczuvania wapnia5. To molekularne zaburzenie leży u podstaw charakterystycznej dla pierwotnej nadczynności utraty zdolności do odpowiedniego reagowania na fizjologiczne stężenia wapnia.

Rola regulatorów sygnalizacji białek G

Regulator sygnalizacji białek G typu 5 (RGS5) odgrywa istotną rolę w patogenezie pierwotnej nadczynności przytarczyc. RGS5 działa jako negatywny regulator receptorów sprzężonych z białkami G i może hamować CaSR w pierwotnej nadczynności6. Wykazano nadekspresję RGS5 w niektórych przypadkach guzów przytarczycowych związanych z patologią pierwotnej nadczynności6.

Ekspresja RGS5 w tkankach pierwotnej nadczynności jest znacznie wyższa niż w wtórnej nadczynności i normalnych tkankach przytarczycowych6. RGS5 może negatywnie modulować kaskadę sygnalizacji CaSR, odgrywając tym samym rolę w patogenezie pierwotnej nadczynności7. Badania sugerują, że RGS5 może odgrywać znaczącą rolę w patogenezie i progresji pierwotnej nadczynności, prawdopodobnie poprzez udział CaSR7.

Zaburzenia cyklu komórkowego i proliferacji

Gruczolaki przytarczyc reprezentują rozrosty klonalne, a jedną z najwcześniej opisanych nieprawidłowości molekularnych jest nadekspresja białka cykliny D18. Cyklina D1 jest kluczowym regulatorem przejścia z fazy G1 do fazy S cyklu komórkowego, a jej nadekspresja prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek przytarczycowych.

Geny zaangażowane w patogenezę pierwotnej nadczynności przytarczyc obejmują gen receptora wyczuvającego wapń, gen HRPT2 (gen CDC73), gen cykliny D1 (CCND1)/gen PRAD1, gen MEN1 oraz gen RET9. Te nieprawidłowości genetyczne współdziałają w zakłócaniu normalnych mechanizmów kontroli wzrostu i różnicowania komórek przytarczycowych.

Mechanizm klonalnej ekspansji: Pierwotna nadczynność przytarczyc wynika z kombinacji zwiększonej klonalnej proliferacji tkanki przytarczycowej z obniżoną ekspresją CaSR. Ten podwójny mechanizm prowadzi do powstania autonomicznych ognisk produkujących nadmiernie PTH bez odpowiedniej kontroli przez stężenie wapnia.

Rodzinne formy nadczynności – aspekty molekularne

Około 25% przypadków rozrostu przytarczyc ma charakter dziedziczny8. Rodzinna nadczynność przytarczyc stanowi grupę heterogenicznych zaburzeń obejmujących zespół mnogiej neoplazji endokrynnej typu 1 (MEN1), MEN2, rodzinną hipokaliuryczną hiperkemię, noworodkową ciężką nadczynność przytarczyc, zespół nadczynności przytarczyc-guza żuchwy oraz rodzinną izolowaną nadczynność przytarczyc8.

W rodzinnej izolowanej nadczynności przytarczyc nadmierna produkcja PTH jest spowodowana guzami obejmującymi przytarczyce10. Guzy są zazwyczaj niezłośliwe (łagodne), w którym to przypadku nazywane są gruczolakami. Rzadko osoby z rodzinną izolowaną nadczynnością przytarczyc rozwijają złośliwy guz zwany rakiem przytarczycowym10.

Molekularne podstawy MEN1

Około 95% pacjentów z zespołem mnogiej neoplazji endokrynnej typu 1, lub zespołem Wernera, ma związaną pierwotną nadczynność przytarczyc11. Ten zespół związany jest z różnymi guzami, w tym gruczolakami trzustki i przysadki11. Mutacje w genie MEN1 prowadzą do utraty funkcji białka meniny, które normalnie działa jako supresor nowotworów.

Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa w komórkach przytarczycowych

Szybka regulacja PTH jest kontrolowana przez sprzężone z białkami G receptory wyczuvające wapń przytarczycowe, które reagują na wahania stężenia wapnia w surowicy12. Normalne przytarczyce mierzą stężenie zjonizowanego wapnia (Ca2+) we krwi i odpowiednio wydzielają PTH; jeśli zjonizowany wapń wzrasta powyżej normy, wydzielanie PTH ulega zmniejszeniu, natomiast gdy poziom Ca2+ spada, wydzielanie PTH wzrasta13.

W pierwotnej nadczynności przytarczyc spowodowanej gruczolakami normalne sprzężenie zwrotne na produkcję PTH przez pozakomórkowy wapń wydaje się być utracone, co skutkuje zmianą punktu nastawienia14. Jednak nie jest to przypadek pierwotnej nadczynności wynikającej z rozrostu przytarczyc, gdzie prawdopodobną przyczyną jest wzrost liczby komórek14.

Atypowe gruczolaki i rak przytarczycowy

Rak przytarczycowy jest rzadkim guzem z dowodami naciekającego wzrostu8. Atypowe gruczolaki przytarczycowe wykazują niektóre cechy raków przytarczycowych bez wyraźnych dowodów naciekającego wzrostu8. Mniej niż 0,5% przypadków pierwotnej nadczynności jest spowodowanych złośliwościami przytarczycowymi15.

W przypadkach złośliwych guzów przytarczycowych często obserwuje się mutacje w genie CDC73 (dawniej HRPT2), które prowadzą do utraty funkcji parafibromminy jako supresora nowotworów3. Utrata funkcji supresora nowotworów parafibromminy może prowadzić do rozwoju gruczolaka przytarczycowego lub, rzadko, raka przytarczycowego3.

Pytania i odpowiedzi

Dlaczego defekty receptorów CaSR są tak kluczowe w pierwotnej nadczynności?

Receptory CaSR są głównym mechanizmem kontrolującym wydzielanie PTH w odpowiedzi na stężenie wapnia. Ich obniżona ekspresja lub nieprawidłowe funkcjonowanie prowadzi do utraty normalnego sprzężenia zwrotnego, przez co wysokie stężenia wapnia nie hamują już produkcji PTH.

Jaką rolę odgrywa cyklina D1 w rozwoju gruczolaków przytarczycowych?

Nadekspresja cykliny D1 jest jedną z najwcześniej opisanych nieprawidłowości molekularnych w gruczolakach przytarczycowych. Cyklina D1 reguluje przejście komórek z fazy G1 do S cyklu komórkowego, a jej nadekspresja prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek przytarczycowych.

Jak RGS5 wpływa na funkcję przytarczyc?

RGS5 działa jako negatywny regulator receptorów sprzężonych z białkami G i może hamować funkcję CaSR. Jego nadekspresja w pierwotnej nadczynności przytarczyc przyczynia się do zaburzenia sygnalizacji wapniowej i utraty normalnej kontroli wydzielania PTH.

Czym różnią się mechanizmy molekularne w gruczolaków od rozrostu przytarczyc?

W gruczolaków dochodzi do utraty normalnego sprzężenia zwrotnego przez wapń i zmiany punktu nastawienia, podczas gdy w rozroście przytarczyc główną przyczyną nadczynności jest zwiększona liczba komórek produkujących PTH przy zachowanej, ale niewystarczającej regulacji przez wapń.

Reklama
Reklama