Rola cytokin w patogenezie drgawek gorączkowych

Cytokiny prozapalne stanowią kluczowy element patogenezy drgawek gorączkowych, wpływając bezpośrednio na zwiększenie pobudliwości neuronalnej¹². Podczas ostrych odpowiedzi zapalnych towarzyszących gorączce cytokiny są produkowane i uwalniane, co prowadzi do zmian w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego¹. Zrozumienie mechanizmów działania cytokin jest istotne dla lepszego poznania patogenezy drgawek gorączkowych.

Interleukina-1β jako główny mediator

Interleukina-1β (IL-1β) odgrywa centralną rolę w patogenezie drgawek gorączkowych i jest uważana za kluczową cytokinę zaangażowaną w ten proces³. Patologicznie zwiększone poziomy IL-1β progresywnie zwiększają pobudzające przekaźnictwo glutaminianergiczne i zmniejszają hamujące przekaźnictwo GABAergiczne, pośrednicząc w ten sposób w patogenezie drgawek⁴. Wzrost IL-1β w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzi również do zaburzenia równowagi między glutaminianem a GABA, powodując brak równowagi w przekaźnictwie pobudzającym i hamującym w mózgu⁴.

Badania wykazały znacząco podwyższone poziomy IL-1β u dzieci z drgawkami gorączkowymi w porównaniu z grupami kontrolnymi⁵. IL-1β wraz z wzorami molekularnymi związanymi z patogenami (PAMP), takimi jak lipopolisacharyd (LPS), oddziałuje z barierą krew-mózg, powodując jej przepuszczalność⁴. Ułatwia to przenikanie cytokin i LPS do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie mogą bezpośrednio wpływać na funkcje neuronalne⁴.

Spektrum cytokin prozapalnych

Wśród cytokin prozapalnych zaangażowanych w patogenezę drgawek gorączkowych najczęściej wymieniane w badaniach naukowych to IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-22 oraz czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)⁶. Dodatkowo istotną rolę odgrywa interferon gamma (IFN-γ), który jest ważnym aktywatorem makrofagów zaangażowanych w choroby autoimmunologiczne⁶. Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) jest podejrzewany o wyzwalanie aktywności astrocytów prowadzącej do zmienionych wzorców EEG w kierunku napadów⁶.

Białko grupy wysokiej ruchliwości 1 (HMGB1), wydzielane przez aktywowane makrofagi i monocyty, również odgrywa znaczącą rolę w patogenezie⁶. Meta-analiza wykazała, że dzieci z drgawkami gorączkowymi mają znacząco wyższe poziomy HMGB1 w porównaniu ze zdrowymi dziećmi i dziećmi z gorączką bez napadów⁷. Poziom HMGB1 może być związany z przedłużaniem, nawrotami i rozwojem drgawek gorączkowych u dzieci⁷.

Mechanizm działania na barierę krew-mózg

Odpowiedzi zapalne poza ośrodkowym układem nerwowym zwiększają stężenie cytokin w OUN poprzez sieć neuroimmunomodulacyjną¹. Uwolnione cytokiny wyzwalają hiperpobudliwość neuronalną w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez ich rolę w miąższu mózgowym, prowadząc do wystąpienia drgawek gorączkowych¹. Ta koncepcja może być zastosowana do powstawania napadów niegorączkowych lub padaczki towarzyszącej różnym rodzajom zapalenia o przyczynach niezakaźnych, w tym urazom, urazom toksycznym, urazom niedotlenieniowym i reakcjom autoimmunologicznym¹.

Sieć neuroimmunomodulacyjna odgrywa kluczową rolę w patogenezie drgawek gorączkowych, gdzie cytokiny zwiększają pobudliwość neuronalną i prowokują napady bez bezpośredniej inwazji patogenów do OUN, destrukcyjnych zmian bariery krew-mózg i definitywnego zapalenia miąższu mózgowego⁸. Wysoka temperatura wywołana infekcją bakteryjną lub wirusową stymuluje uwalnianie cytokin, które wpływają na części mózgu i układu nerwowego odpowiedzialne za regulację temperatury ciała⁹.

Równowaga między cytokinami pro- i przeciwzapalnymi

Badania sugerują, że raczej niż pojedyncza, specyficzna cytokina, równowaga między cytokinami pro- i przeciwzapalnymi może być istotna w wieloczynnikowej patogenezie drgawek gorączkowych¹⁰. Cytokiny przeciwzapalne, takie jak antagonista receptora IL-1 (IL-1RA) i IL-10, wraz z przeciwzapalnymi sygnałami cholinergicznymi z nerwu błędnego, zapewniają negatywne sprzężenie zwrotne na zapalenie⁶. Niemniej jednak u podatnych pacjentów wydaje się, że kontrola negatywnego sprzężenia zwrotnego zostaje utracona, a podwyższone ogólnoustrojowe poziomy cytokin prozapalnych wywołują epizod napadowy⁶.

Wyniki badań wskazują, że pacjenci z drgawkami gorączkowymi wykazują przesadne reakcje zapalne podczas epizodów napadowych, ale nie podczas innych epizodów gorączkowych ani w okresach zdrowia po napadach¹⁰. To sugeruje specyficzny mechanizm aktywacji cytokin podczas drgawek gorączkowych, różny od normalnych odpowiedzi na gorączkę¹⁰.

Cytokiny a różne typy drgawek gorączkowych

Poziom niektórych cytokin może być związany z ciężkością drgawek gorączkowych u dzieci. Badania wykazały, że poziom IL-6 w surowicy dzieci ze złożonymi drgawkami gorączkowymi był znacząco wyższy niż w grupie z prostymi drgawkami gorączkowymi i grupie kontrolnej¹¹. To sugeruje, że poziom IL-6 w surowicy może być związany z ciężkością drgawek gorączkowych u dzieci¹¹.

Podobnie poziom HMGB1 u dzieci ze złożonymi drgawkami gorączkowymi jest wyższy niż u dzieci z prostymi drgawkami gorączkowymi, a u dzieci z drgawkami gorączkowymi trwającymi ≥15 minut jest wyższy niż u dzieci z napadami trwającymi <15 minut¹². To wskazuje, że wysoki poziom HMGB1 w surowicy jest pozytywnie skorelowany z czasem trwania drgawek gorączkowych u dzieci, a dzieci z wysokim poziomem HMGB1 są bardziej narażone na złożone drgawki gorączkowe¹².

Mechanizmy molekularne działania cytokin

IL-6, będący członkiem rodziny cytokin nerwowych, to limfokina produkowana przez aktywowane limfocyty T¹¹. Może promować i aktywować limfocyty T, stymulować limfocyty B i immunoglobuliny do wydzielania innych czynników wzrostu oraz może uczestniczyć w różnorodnych procesach wzrostu komórkowego¹¹. Jednak nadekspresja IL-6 może prowadzić do zmian patologicznych w komórkach nerwowych¹¹.

Spekuluje się, że HMGB1 może odgrywać regulacyjną rolę, uczestnicząc pośrednio w mechanizmie zaburzeń przekaźnictwa glutaminianergicznego i GABAergicznego oraz drgawek gorączkowych wywołanych gorączką podczas zapalenia poprzez zwiększenie ekspresji IL-1β i innych cytokin prozapalnych¹². HMGB1 został udowodniony jako odgrywający rolę w odpowiedzi epileptogennej jako cytokina zapalna¹³.

Biomarkery zapalne w praktyce klinicznej

Analiza bibliometryczna dostarczyła niewiele dowodów na badania związane z czułością i specyficznością powszechnych biomarkerów zapalnych w drgawkach gorączkowych, takich jak całkowita liczba leukocytów, neutrofilów, limfocytów i monocytów³. Jednak wskaźniki zapalne, takie jak stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR), płytki krwi (PLT), stosunek NLR/PLT, średnia objętość płytek (MPV) i szerokość rozkładu czerwonych krwinek (RDW), wydają się być użytecznymi biomarkerami w tym zakresie³.

Te wskaźniki są łatwiejsze i mniej kosztowne do oceny w praktyce klinicznej niż cytokiny³. Najnowsze prace badawcze eksplorują tę możliwość, sugerując, że NLR i MPV mogą synergistycznie determinować wystąpienie drgawek gorączkowych³. To może mieć praktyczne znaczenie dla identyfikacji dzieci z wysokim ryzykiem wystąpienia napadów podczas epizodów gorączkowych.

Przyszłe kierunki badań nad cytokinami

Chociaż rola cytokin w patogenezie drgawek gorączkowych jest coraz lepiej poznana, dokładna rola każdego mediatora zapalnego pozostaje niezdefiniowana w kontekście połączenia między zapaleniem ogólnoustrojowym lub miejscowym a ośrodkowym układem nerwowym¹. Mechanizmy, poprzez które cytokiny zwiększają pobudliwość neuronalną, pozostają niejasne¹.

Informacje dotyczące roli cytokin mogą umożliwić opracowanie terapii przeciwzapalnej ukierunkowanej na te cytokiny w celu zapobiegania drgawkom gorączkowym lub późniejszej epileptogenezie⁵. Przyszłe badania powinny koncentrować się na lepszym zrozumieniu molekularnych mechanizmów działania poszczególnych cytokin oraz ich wzajemnych interakcji w kontekście patogenezy drgawek gorączkowych.