Patogeneza pospolitego zmiennego niedoboru odporności – mechanizmy rozwoju

Pospolity zmienny niedobór odporności charakteryzuje się złożoną patogenezą, w której główną rolę odgrywa zaburzona funkcja komórek B prowadząca do nieprawidłowej produkcji immunoglobulin¹. Pomimo ponad czterech dekad intensywnych badań, podstawowa przyczyna CVID pozostaje nieznana w większości przypadków, co wskazuje na wieloczynnikową naturę tego schorzenia¹².

Kliniczna różnorodność CVID sugeruje, że liczne defekty immunoregulacyjne mogą prowadzić do wspólnej końcowej drogi patogenetycznej, jaką jest hipogammaglobulinemia³. Choroba ta stanowi heterogenną grupę zaburzeń immunologicznych, w których różnorodne mechanizmy patogenetyczne prowadzą do tego samego fenotypu klinicznego⁴.

Defekty komórek B jako główny mechanizm patogenetyczny

Podstawowy proces patofizjologiczny w CVID polega na niepowodzeniu w dyferencjacji limfocytów B⁵. Liczba komórek B u większości pacjentów pozostaje prawidłowa, jednak wiele z nich wykazuje zmniejszony odsetek przełączonych izotypowo komórek B pamięci, które są zdolne do produkcji izotypów immunoglobulin krytycznych dla odpowiedzi przeciwciałowej³.

Dyferencjacja komórek B jest defektywna, a działanie receptorów toll-podobnych 7 i 9 (TLR7 i TLR9) staje się zaburzone z powodu jeszcze nieznanego mechanizmu³. Określenie liczby przełączonych izotypowo komórek B pamięci ma pierwszorzędne znaczenie, ponieważ dostarcza informacji o niedojrzałości komórki B, wiąże się z liczbą komórek plazmatycznych w szpiku kostnym i daje informacje o możliwych wynikach klinicznych³.

Badania wykazały, że u pacjentów z CVID komórki B nie są w stanie odpowiednio dojrzeć i przekształcić się w komórki plazmatyczne produkujące przeciwciała⁶. Większość pacjentów z CVID ma prawidłową liczbę komórek B, co sugeruje, że zaburzona produkcja przeciwciał to głównie defekt w procesie dyferencjacji komórek B w komórki pamięci i plazmatyczne⁶. Defekt ten może również wynikać z niedoboru innych komórek, które pomagają w produkcji przeciwciał Zobacz więcej: Defekty komórek B i ich wpływ na produkcję przeciwciał w CVID.

Zaburzenia funkcji limfocytów T

W CVID obserwuje się również znaczące defekty w funkcjonowaniu limfocytów T, które odgrywają kluczową rolę w patogenezie choroby⁷. Defekty te obejmują zmniejszoną proliferację limfocytów T w odpowiedzi na mitogeny i antygeny, zredukowaną liczbę regulatorowych komórek T, oraz zaburzoną transdukcję sygnału przez receptor komórek T⁷.

Kompartment komórek T jest silnie dotknięty w CVID, z przedwczesnym zatrzymaniem produkcji grasiczej, prowadzącym do wyczerpania komórek T i dysregulacji immunologicznej⁸. U 25-30% wszystkich pacjentów z CVID często występuje zwiększona liczba komórek CD8+ T i zmniejszony stosunek CD4/CD8⁹.

Wspólnym defektem jest odpowiedź na antygeny przez limfocyty CD4+ T. Po immunizacji niektórzy pacjenci z CVID mają zmniejszoną liczbę krążących responsywnych komórek CD4+ T¹⁰. Transdukcja sygnału wydaje się być głównym defektem w tych komórkach T¹⁰. Około 60% pacjentów z CVID ma zmniejszoną odpowiedź na stymulację receptora komórek T i ekspresję receptorów dla interleukiny-2, interleukiny-4, interleukiny-5 i interferonu gamma⁹.

Podłoże genetyczne CVID

Chociaż przyczyny genetyczne CVID są w dużej mierze nieznane, ostatnie badania wykazały udział coraz większej liczby genów u wybranych osób¹¹. Wpływy genetyczne w CVID uważa się za mutacje w genach zaangażowanych w rozwój i funkcję komórek układu immunologicznego zwanych komórkami B¹².

Około 20% pacjentów z CVID ma krewnego pierwszego stopnia z selektywnym niedoborem IgA, podczas gdy specyficzne czynniki środowiskowe pozostają niejasne¹. Wpływ genetyczny w CVID uważa się za przyczynę wewnętrznego defektu komórek B, wewnętrznego defektu komórek T oraz mutacji w receptorach TNF Zobacz więcej: Genetyczne podstawy CVID – mutacje i mechanizmy dziedziczenia.

Mutacje w genach kodujących białka produkowane przez te geny prowadzą do dysfunkcyjnych komórek B, które nie mogą wytwarzać wystarczających ilości przeciwciał¹². W około 10% przypadków znana jest przyczyna genetyczna CVID, gdzie mutacje w co najmniej 13 genach zostały powiązane z CVID¹².

Mechanizmy autoimmunizacji w CVID

Paradoksalnie, pomimo niedoboru przeciwciał, u pacjentów z CVID często rozwija się autoimmunizacja¹³. Około 20% osób z CVID rozwija chorobę autoimmunologiczną⁸. Patogenetyczny mechanizm autoimmunizacji w CVID jest paradoksalny i prawdopodobnie wiąże się z zaburzeniami tolerancji centralnej i obwodowej¹⁴.

Sugeruje się, że podstawową przyczyną autoimmunizacji jest niezdolność tych pacjentów do eliminacji antygenów drobnoustrojów, prowadząca do alternatywnych szlaków immunologicznych i nadmiernej oraz przewlekłej odpowiedzi zapalnej¹⁴. Uważa się również, że wysokie obciążenie antygenowe spowodowane nawracającymi lub opornymi infekcjami powoduje autoimmunizację poprzez wpływ na tolerancję przez superantygeny lub mimikrę molekularną¹⁴.

Rola czynników środowiskowych i epigenetycznych

Badania wskazują na znaczenie czynników epigenetycznych w patogenezie CVID, w tym metylacji DNA, modulacji chromatyny i histonów oraz niekodujących RNA¹⁵. Eksperci uważają, że zmiany epigenetyczne mogą przyczyniać się do rozwoju CVID, ale potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć tę teorię¹⁶.

Środowiskowe i genetyczne czynniki mogą być zaangażowane w rozwój choroby, choć specyficzne czynniki środowiskowe pozostają niejasne¹. W większości przypadków CVID przyczyna jest nieznana i prawdopodobnie wynika z kombinacji czynników środowiskowych i genetycznych¹⁷.

Współczesne rozumienie patogenezy

Współczesne badania pokazują, że CVID to kompleksowy zespół, który prawdopodobnie obejmuje różnorodne choroby o różnych mechanizmach patogenetycznych, wszystkie prowadzące do hipogammaglobulinemii IgG i co najmniej jednej innej klasy przeciwciał⁴. Obecne rozumienie patofizjologii pozostaje nadal niekompletne⁴.

Pomimo postępów w biologii molekularnej, immunofenotypowaniu i genetyce, patofizjologia CVID pozostaje dość tajemnicza¹⁸. Współistnienie zaburzeń komórek T i B może wyjaśnić zarówno hipogammaglobulinemię, jak i inne powikłania: autoimmunizację, chłoniaki i stan zapalny¹⁸.

Przyszłe badania nad dodatkowymi genami związanymi z CVID i mechanizmami, przez które mutacje promują CVID, będą niezbędne dla przyszłej diagnostyki i leczenia tej choroby¹⁹. Pomimo opisów defektów molekularnych u podgrup pacjentów z CVID, ponad 90% przypadków wynika z mechanizmów, które nie zostały jeszcze opisane²⁰.