Genetyczne podstawy CVID – mutacje i mechanizmy dziedziczenia

Genetyczne podstawy pospolitego zmiennego niedoboru odporności charakteryzują się znaczną heterogennością i złożonością¹. Chociaż przyczyny genetyczne CVID są w dużej mierze nieznane, ostatnie badania wykazały udział coraz większej liczby genów u wybranych osób¹. W około 10% przypadków znana jest przyczyna genetyczna CVID, gdzie mutacje w co najmniej 13 genach zostały powiązane z tą chorobą².

Główne geny związane z CVID

Cztery geny zostały udokumentowane jako zmutowane u pacjentów z CVID: ICOS, TNFRSF13B (kodujący TACI), TNFRSF13C (kodujący BAFF-R) i CD19³. Heterozygotyczne mutacje w TNFRSF13B są również związane z CVID, podczas gdy pozostałe 3 geny mają charakter recesywny³.

Wpływy genetyczne w CVID uważa się za przyczynę wewnętrznego defektu komórek B (niedobór CD19 przez mutacje w CD19; 16p11.2), wewnętrznego defektu komórek T (niedobór ICOS przez mutacje w ICOS; 2q33), oraz mutacji w receptorach TNF (niedobór TACI lub BAFFR przez mutacje odpowiednio w TNFRSF13B i TNFRSF13C; 17p11.2 i 22q13.1-q13.31)⁴.

Mutacje w genie ICOS

ICOS (indukowalny kostymulator na aktywowanych komórkach T) był pierwszym defektem genowym opisanym u pacjentów z CVID i został dotychczas opisany u dziewięciu osób z czterech rodzin, z których wszystkie odziedziczyły tę samą mutację od wspólnego założyciela⁵. ICOS jest wyrażany na aktywowanych komórkach T i ma krytyczne znaczenie dla prawidłowej współpracy komórek T-B podczas adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej⁶.

Analiza cytometrią przepływową wykazała, że pacjenci z niedoborem ICOS, ale nie inni pacjenci z CVID, mieli poważne zmniejszenie komórek T CD4+ pozytywnych dla CXCR5 i niemal całkowity brak komórek T CD4+ pozytywnych dla CD57/CXCR5⁷. Analiza immunohistochemiczna wykazała zaburzone tworzenie ośrodka rozmnażania w węźle chłonnym pacjenta z niedoborem ICOS⁷.

Stymulacja komórek T przeciwciałami anty-CD3 i anty-ICOS indukowała ekspresję CXCR5 u zdrowych osób, ale słabo u pacjentów z niedoborem ICOS⁷. Pacjenci z niedoborem CD40L również mieli zaburzone tworzenie ośrodka rozmnażania i poważne zmniejszenie komórek T pozytywnych dla CXCR5⁷.

Mutacje w genie TNFRSF13B (TACI)

TACI (transmembranowy aktywator i modulator wapnia oraz interaktor ligandu cyklofiliny) pośredniczy w przełączaniu izotypów w komórkach B³. Jedna seria wykazała, że 4 z 19 niespokrewnionych osób z CVID i 1 z 16 osób z niedoborem IgA miała mutację missense w jednym allelu TNFRSF13B (kodującego TACI)³.

Niedobór TACI był drugim defektem molekularno-genetycznym znalezionym u pacjentów z CVID⁵. Około 7-10% pacjentów z CVID nosi mutacje w genie kodującym transmembranowy aktywator i modulator wapnia oraz interaktor ligandu cyklofiliny (TACI), członka rodziny receptorów TNF, który jest głównie wyrażany na obwodowych komórkach B⁸.

Heterozygotyczne mutacje w TNFRSF13B są związane z CVID i manifestacjami autoimmunologicznymi, podczas gdy dwa zmutowane allele zapobiegają autoimmunizacji⁸. Co ciekawe, pacjenci z CVID są zazwyczaj heterozygotyczni pod względem mutacji TACI, a obecność dwóch zmutowanych alleli wydaje się chronić przed aberracyjną produkcją przeciwciał przez komórki B i rozwojem autoimmunizacji⁹.

Mutacje w genie CD19

Niedobór CD19 jest bardzo rzadką przyczyną CVID i do tej pory został opisany tylko u czterech pacjentów na całym świecie⁵. CD19 tworzy kompleks receptorowy z CD21 (CR2), CD81 i CD225 (Leu13), który nazywany jest kompleksem CD19⁶. Ten kompleks sygnałowy precyzyjnie dostosowuje i wzmacnia sygnały receptora komórek B (BCR) po związaniu antygenu⁶.

Mutacje w genach kodujących ICOS, TACI, CD19, CD20, CD21, CD80 i BAFFR zostały zidentyfikowane jako przyczynowe dla CVID¹⁰. Te geny kodują receptory powierzchniowe na limfocytach, które odgrywają kluczową rolę albo w rozwoju obwodowych komórek B, albo w funkcji komórek B¹¹.

Mutacje w genie TNFRSF13C (BAFF-R)

Autorzy i ich współpracownicy byli w stanie zidentyfikować dwa przypadki homozygotycznego niedoboru BAFFR w jednej rodzinie⁵. Niedobór BAFF-R przedstawia się z wyraźnym fenotypem immunologicznym, który został wywnioskowany z modeli myszy z niedoborem BAFF-R: liczba obwodowych komórek B jest niska, liczba komórek B przejściowych jest proporcjonalnie zwiększona, a produkcja IgA jest nienaruszona⁶.

Defekty TACI i BAFF-R, występujące u 20-30% pacjentów z CVID, zaburzają dojrzewanie komórek B i rekombinację przełączania klas dojrzałej komórki B, są związane z różnorodnymi manifestacjami autoimmunologicznymi¹².

Wzorce dziedziczenia

Wiadomo od dawna, że CVID ma również składnik genetyczny¹¹. Chociaż większość przypadków tej choroby występuje sporadycznie, w 10% do 20% przypadków CVID co najmniej jeden dodatkowy członek rodziny cierpi na CVID lub selektywny niedobór IgA¹¹.

Autosomalny dominujący CVID został powiązany z chromosomem 4q³. Jedno badanie wspiera istnienie genu powodującego chorobę dla autosomalnego dominującego CVID/niedoboru IgA na chromosomie 4q³. Inne możliwe loci dla dominujących genów CVID znajdują się na chromosomach 5p i 16q³.

Około 20% pacjentów z CVID ma krewnego pierwszego stopnia z selektywnym niedoborem IgA⁴. Mutacje genetyczne, które prowadzą do CVID, mogą być dziedziczone, ale częściej występują spontanicznie¹³.

Heterogenność genetyczna

Badania linkage genetycznego wykazały, że defekt genetyczny zaangażowany w tę chorobę nie może być zredukowany do pojedynczego locus genowego¹¹. Loci kandydackie dla CVID zostały obecnie wykazane w regionie HLA na chromosomie 6, chromosomie 4q i chromosomie 16q¹¹.

Ta heterogenność genetyczna, która prawdopodobnie odzwierciedla zmienną prezentację kliniczną tej choroby, jest dodatkowo zwiększona przez niedawne odkrycie czterech genów kandydackich, które okazały się być zmutowane w CVID niezależnie od wyników poprzednich badań linkage i asocjacyjnych¹¹.

Czynniki epigenetyczne

Kilka ostatnich badań opisało potencjalną rolę czynników epigenetycznych (w tym metylacji DNA, modulacji chromatyny i histonów, a także niekodujących RNA) w patogenezie CVID¹⁴. Eksperci uważają, że zmiany epigenetyczne (zmiany w sposobie, w jaki organizm interpretuje DNA, spowodowane czynnikami środowiskowymi lub związanymi ze stylem życia) mogą przyczyniać się do rozwoju CVID¹⁵.

Różnice genetyczne mogą wyjaśnić około 20% przypadków CVID¹⁶. CVID prawdopodobnie ma zarówno przyczyny genetyczne, jak i środowiskowe, według Narodowej Biblioteki Medycyny¹⁶.

Współczesne podejście do genetyki CVID

Białko produkowane przez gen TNFRSF13B odgrywa rolę w przeżyciu i dojrzewaniu komórek B oraz w produkcji przeciwciał². Mutacje genu TNFRSF13B zakłócają funkcję komórek B i produkcję przeciwciał, prowadząc do dysfunkcji immunologicznej¹⁷.

Nie wszystkie osoby, które dziedziczą mutację genu związaną z CVID, rozwiną chorobę¹⁷. W większości przypadków CVID przyczyna jest nieznana i prawdopodobnie spowodowana przez kombinację czynników środowiskowych i genetycznych¹⁸.

Badania nad identyfikacją podstawowej przyczyny genetycznej wrażliwości radiacyjnej u pacjentów z CVID mogłyby znacznie poprawić wpływ tych odkryć¹⁹. Łącznie defektywna naprawa mutacji indukowanych przez AID z raportami zwiększonej chromosomalnej wrażliwości radiacyjnej i związanymi zaburzeniami limfoproliferacyjnymi u pacjentów z CVID sugerują, że zmieniona naprawa uszkodzeń DNA może być przyczyną nowotworów złośliwych w CVID¹⁹.