Patogeneza marskości wątroby – mechanizmy rozwoju choroby

Marskość wątroby stanowi końcowy etap patologiczny różnych przewlekłych chorób wątroby, a włóknienie jest bezpośrednim prekursorem tego schorzenia¹. Proces patogenezy marskości wątroby charakteryzuje się zastąpieniem normalnej tkanki wątrobowej tkanką bliznowatą (włóknienie) oraz tworzeniem guzków regeneracyjnych, co prowadzi do zakłócenia prawidłowej architektury wątroby². Pomimo że przyczyny marskości wątroby są wieloczynnikowe, istnieją wspólne cechy patologiczne charakterystyczne dla wszystkich przypadków tej choroby, w tym degeneracja i martwica hepatocytów, zastąpienie miąższu wątroby przez tkanki włókniste i guzki regeneracyjne oraz utrata funkcji wątroby³.

Kluczowa rola komórek gwiaździstych wątroby

Aktywacja hepaticznych komórek gwiaździstych (HSC) stanowi kluczowe wydarzenie w inicjacji i progresji włóknienia wątroby oraz główny czynnik odpowiedzialny za odkładanie kolagenu⁴. W prawidłowych warunkach komórki gwiaździste wątroby, zlokalizowane w przestrzeni Dissego, stanowią 5-10% wszystkich komórek wątrobowych i pełnią funkcję magazynowania witaminy A⁵. Aktywacja HSC charakteryzuje się proliferacją i migracją komórek, skurczem po przekształceniu w miofibroblasty oraz wytwarzaniem dużej ilości kolagenu i innych składników macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), co ostatecznie prowadzi do włóknienia wątroby⁴.

Badania wykazały, że komórki gwiaździste wątroby wykazują zwiększoną zdolność ucieczki przed apoptozą oraz chemotaksję do miejsca uszkodzenia za pośrednictwem chemokin i czynników wzrostu⁶. Produkują one metaloproteazy (MMP) i aktywatory MMP, jak również tkankowe inhibitory metaloproteinaz (TIMP). Na wczesnym etapie wyrażają MMP, ale nie TIMP – normalna macierz jest degradowana i zastępowana kolagenem włóknistym. Później nie wyrażają MMP, ale wyrażają TIMP – następuje dramatyczne zmniejszenie aktywności kolagenolitycznej w wątrobie⁷.

Mechanizmy molekularne i komórkowe

Na poziomie molekularnym wiele cytokin bierze udział w mediacji szlaków sygnałowych regulujących aktywację HSC i fibrogenezę¹. Szczególnie istotny jest transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1), który odgrywa kluczową rolę w patogenezie marskości wątroby. Podstawowym działaniem TGF-β1 jest stymulacja aktywacji HSC, a pętla autokrynna TGF-β1 w aktywowanych HSC stanowi ważne pozytywne sprzężenie zwrotne dla progresji włóknienia wątroby⁸ Zobacz więcej: Cytokiny i szlaki sygnałowe w patogenezie marskości wątroby.

W ostatnim stadium włóknienia lub marskości hipoksyczne hepatocyty stają się głównym źródłem TGF-β1, dodatkowo zaostrzając hepaticzną fibrogenezę⁸. Uszkodzenie miąższu wątroby (ostre lub przewlekłe) – apoptoza i/lub martwica hepatocytów – fagocytoza komórek apoptotycznych i stan zapalny wywołany martwicą prowadzi do aktywacji komórek Kupffera (makrofagów zatokowych), komórek śródbłonkowych, płytek krwi i leukocytów⁵.

Rola komórek Kupffera i śródbłonka wątrobowego

Komórki Kupffera, będące makrofagami wątrobowymi, odpowiadają za aktywację komórek gwiaździstych wątroby podczas uszkodzenia⁹. Aktywowane komórki Kupffera niszczą hepatocyty i stymulują aktywację HSC¹. Defenestracja i kapilaryzacja wątrobowych komórek śródbłonka zatokowego stanowią główne czynniki przyczyniające się do dysfunkcji wątroby w marskości wątroby¹.

Defenestracja i kapilaryzacja śródbłonka wątrobowego są uważane za ważne w inicjacji włóknienia okołozatokowego poprzez zmianę metabolizmu retinolu⁴. Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że wątrobowe zatokowe komórki śródbłonkowe (LSEC) mogą wydzielać cytokinę IL-33 w celu aktywacji HSC i promowania włóknienia¹⁰ Zobacz więcej: Zmiany naczyniowe i hemodynamiczne w marskości wątroby.

Apoptoza i regeneracja hepatocytów

Apoptoza hepatocytów jest powszechnym zjawiskiem w uszkodzeniu wątroby i przyczynia się do zapalenia tkanek, fibrogenezy i rozwoju marskości⁸. Powtarzające się cykle apoptozy i regeneracji hepatocytów przyczyniają się do patogenezy marskości¹. Uszkodzone hepatocyty uwalniają reaktywne formy tlenu i mediatory zapalne, które mogą promować aktywację HSC i włóknienie wątroby¹¹.

Zmiany w składzie macierzy zewnątrzkomórkowej

Następuje ilościowa zmiana w ekspresji i utrzymywaniu różnych typów kolagenu. W marskości równowaga przesuwa się w kierunku przewagi kolagenu typu I i III (tworzącego włókienka) w przestrzeni Dissego – te typy łączą się w wiązki kolagenowe, które budują sieć odporną na fibrolizę¹². Prowadzi to do przebudowy w kierunku macierzy włóknistej. Fenestowany śródbłonek wyściełający zatoki wątrobowe zostaje utracony (kapilaryzacja zatokowa) z powodu włóknienia w przestrzeni Dissego, co zwiększa opór wewnątrzwątrobowy i przyczynia się do nadciśnienia wrotnego¹².

Rozwój nadciśnienia wrotnego i powikłań

Główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z marskością jest rozwój nadciśnienia wrotnego i krążenia hiperdynamicznego¹³. Nadciśnienie wrotne rozwija się wtórnie do włóknienia i zmian wazoregulacyjnych wewnątrzwątrobowo i systemowo, prowadząc do tworzenia krążenia obocznego i krążenia hiperdynamicznego¹³. Zniekształcenia naczyniowe prowadzą do zmiany relacji między strukturami naczyniowymi, co narusza wymianę między zatokami wątrobowymi a przylegającym miąższem¹².

Następuje okluzja żył wrotnych i/lub wątrobowych częściowo z powodu zakrzepicy wewnątrzświatłowej, pogrubienia błony wewnętrznej i stanu zapalnego, co prowadzi do hipoksji, następnie niedokrwienia i ostatecznie zaniku miąższu (utraty płytek komórek wątrobowych i towarzyszących zatoków)¹⁴. Kolejna angiogeneza przyczynia się do arterializacji na poziomie przestrzeni wrotnych ze zwiększonym tworzeniem nowych wewnątrzwątrobowych połączeń tętniczo-żylnych, które skutecznie omijają miąższ¹⁴.

Odwracalność procesu włóknienia

Kilka badań klinicznych i eksperymentalnych wykazało, że włóknienie wątroby jest odwracalne po usunięciu źródła etiologicznego¹⁵. Jednak dowody pokazują teraz, że HSC mogą powrócić do nieaktywnego fenotypu¹⁵. Dokładny moment, kiedy włóknienie wątroby staje się nieodwracalne, jest nadal nieznany¹⁵. Szczegółowe zrozumienie mechanizmów patogenezy marskości wątroby ułatwiłoby rozwój bardziej skutecznych opcji leczenia³.