Zmiany naczyniowe i hemodynamiczne w marskości wątroby

Zmiany naczyniowe i hemodynamiczne stanowią kluczowy element patogenezy marskości wątroby i są odpowiedzialne za rozwój najpoważniejszych powikłań tej choroby. Główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z marskością jest rozwój nadciśnienia wrotnego i krążenia hiperdynamicznego¹.

Defenestracja i kapilaryzacja śródbłonka zatokowego

Defenestracja i kapilaryzacja wątrobowych komórek śródbłonka zatokowego stanowią główne czynniki przyczyniające się do dysfunkcji wątroby w marskości wątroby². Defenestracja i kapilaryzacja śródbłonka wątrobowego są uważane za ważne w inicjacji włóknienia okołozatokowego poprzez zmianę metabolizmu retinolu³. Fenestowany śródbłonek wyściełający zatoki wątrobowe zostaje utracony (kapilaryzacja zatokowa) z powodu włóknienia w przestrzeni Dissego, co zwiększa opór wewnątrzwątrobowy i przyczynia się do nadciśnienia wrotnego⁴.

Dysfunkcja śródbłonka wątrobowego jest głównym czynnikiem zwiększonego ciśnienia wrotnego wątroby, głównego mechanizmu wielu powikłań obserwowanych w marskości⁵. Macierz utworzona w wyniku aktywacji HSC jest odkładana w przestrzeni Dissego i prowadzi do utraty fenestracji komórek śródbłonkowych poprzez proces zwany kapilaryzacją⁶.

Rozwój nadciśnienia wrotnego

Nadciśnienie wrotne rozwija się wtórnie do włóknienia i zmian wazoregulacyjnych wewnątrzwątrobowo i systemowo, prowadząc do tworzenia krążenia obocznego i krążenia hiperdynamicznego¹. Patologiczną cechą charakterystyczną marskości jest rozwój tkanki bliznowatej, która zastępuje normalną tkankę, zwykle zorganizowaną w zraziki. Ta tkanka bliznowata blokuje przepływ krwi wrotnej przez narząd, podnosząc ciśnienie krwi⁷.

U pacjentów z marskością występuje wzrost produkcji ET-1 i wrażliwości jego receptorów przy jednoczesnym spadku produkcji NO. Prowadzi to do zwiększonego skurczu naczyń wewnątrzwątrobowych i oporu, inicjując nadciśnienie wrotne¹. W marskości z nadciśnieniem wrotnym występuje niedobór rozszerzaczy naczyń (głównie NO) wewnątrzwątrobowo, ale nadmiar NO pozawątrobowo w krążeniu trzewnym i systemowym, prowadząc do skurczu naczyń zatokowych i rozszerzenia naczyń trzewnych (systemowego)¹.

Mechanizmy zwiększonego oporu wewnątrzwątrobowego

Wzrost oporu wątrobowego jest napędzany głównie przez zakłócenia anatomiczne spowodowane włóknieniem w zaawansowanej chorobie wątroby oraz przez zmiany funkcjonalne, takie jak dysfunkcja śródbłonka⁸. Zniekształcenia naczyniowe prowadzą do zmiany relacji między strukturami naczyniowymi, co narusza wymianę między zatokami wątrobowymi a przylegającym miąższem⁴.

W marskości włóknienie ostatecznie prowadzi do tworzenia przegród, które znacznie zniekształcają architekturę wątroby, obejmującą zarówno miąższ wątroby, jak i układ naczyniowy, wraz z tworzeniem guzków regeneracyjnych⁹. W miarę kontynuacji tej kaskady procesów, włókniste pasma tkanki (przegrody) oddzielają guzki hepatocytów, które ostatecznie zastępują całą architekturę wątroby, prowadząc do zmniejszonego przepływu krwi¹⁰.

Angiogeneza i tworzenie połączeń omijających

Angiogeneza wytwarza nowe naczynia w obrębie włóknistej osłonki otaczającej guzki. Te naczynia łączą tętnicę wątrobową i żyłę wrotną z żyłkami wątrobowymi, przywracając wewnątrzwątrobowe szlaki krążeniowe¹¹. Takie naczynia łączące zapewniają względnie małoobjętościowy, wysokociśnieniowy drenaż żylny, który nie może pomieścić tyle objętości krwi co normalnie¹¹.

Kolejna angiogeneza przyczynia się do arterializacji na poziomie przestrzeni wrotnych ze zwiększonym tworzeniem nowych wewnątrzwątrobowych połączeń tętniczo-żylnych, które skutecznie omijają miąższ¹². Krew płynie preferencyjnie przez te kanały naczyniowe ze względu na względnie niski opór tych połączeń i pozostawia resztę miąższu wątrobowego prawie pozbawionym znaczącego przepływu krwi, co prowadzi do dysfunkcji hepatocytów¹².

Krążenie hiperdynamiczne

Nadciśnienie wrotne jest powszechnym powikłaniem marskości, wynikającym ze zwiększonego ciśnienia wewnątrzatokowego z powodu rozległego włóknienia i ucisku zatoków. To podwyższone ciśnienie w systemie żyły wrotnej może prowadzić do różnych powikłań, takich jak żylaki przełyku i żołądka, hemoroidy oraz poszerzenie żył okołopępkowych znanych jako caput medusae¹³.

Progresywne rozszerzenie naczyń trzewnych i hiperdynamiczny stan krążenia (systemowe rozszerzenie naczyń i zwiększony rzut serca) to cecha skompensowanej marskości z klinicznie znaczącym nadciśnieniem wrotnym (CSPH), i tu nieselektywne beta-blokery mogą odgrywać główną rolę i tłumić napływ wrotny poprzez wywołanie skurczu naczyń trzewnych i zmniejszenie rzutu serca¹⁴.

Konsekwencje hemodynamiczne

Nadciśnienie wrotne powoduje również splenomegalię i dysfunkcję śledziony, co może skutkować małopłytkowością z powodu sekwestracji płytek w śledzionie¹³. Śledziona staje się przekrwiona i powiększona, co skutkuje zatrzymywaniem płytek krwi, które są potrzebne do prawidłowego krzepnięcia krwi¹⁰.

Następuje okluzja żył wrotnych i/lub wątrobowych częściowo z powodu zakrzepicy wewnątrzświatłowej, pogrubienia błony wewnętrznej i stanu zapalnego, co prowadzi do hipoksji, następnie niedokrwienia i ostatecznie zaniku miąższu (utraty płytek komórek wątrobowych i towarzyszących zatoków)¹².

Patologiczna angiogeneza

Patologiczna angiogeneza napędzana przez VEGF zwiększa sztywność mikrośrodowiska wątroby, dodatkowo aktywując HSC poprzez szlaki mechanotransdukcji¹⁵. Marskość może również prowadzić do zmian mikrokrążenia wątrobowego, w tym tworzenia wewnątrzwątrobowych połączeń omijających (z powodu angiogenezy i utraty komórek miąższowych) oraz dysfunkcji śródbłonka⁹.

Postępuje proces uszkodzenia i włóknienia. Przeżywające hepatocyty próbują regeneracji. Rezultatem są rozległe pasma tkanki bliznowatej (kolagen) w wątrobie przeplatane guzkami regeneracyjnymi utworzonymi przez przeżywające hepatocyty¹⁶. Guzki regeneracyjne nie mają prawidłowego ułożenia triady wrotnej i żyły centralnej. Skutkuje to utrudnieniem prawidłowego przepływu krwi i żółci przez wątrobę¹⁷.