Patogeneza SCA1 – rola kompleksu ATAXIN1-capicua

Ataksja rdzeniowo-móżdżkowa typu 1 (SCA1) jest chorobą neurodegeneracyjną o późnym początku, spowodowaną mutacją w genie Ataxin-1, która polega na nieprawidłowym rozciągnięciu poliglutaminowym1. Kiedy białko ATAXIN1 gromadzi się w neuronach, powoduje neurodegeneracyjny stan charakteryzujący się postępującymi problemami z równowagą i trudnościami oddechowymi2.

Molekularne podstawy SCA1

ATAXIN1 gromadzi się z powodu mutacji, która produkuje nieprawidłową, bardzo długą wersję białka, która tworzy skupiska wewnątrz neuronów2. Odkąd zidentyfikowano ekspansję CAG genu Ataxin-1 (ATXN1) jako przyczynę SCA1, badacze poszukują mechanizmu choroby, próbując odpowiedzieć na pytanie: jak ta mutacja powoduje SCA1?3

Badacze odkryli, że kiedy poliQ-ATAXIN1 gromadzi się, pozostaje dłużej wewnątrz neuronów, co stwarza możliwości większej interakcji z jego zwykłymi partnerami molekularnymi2. Jednym z nich jest capicua, białko ważne dla regulacji ekspresji genów.

Kluczowa rola kompleksu ATAXIN1-capicua

Normalny kompleks ATAXIN1-capicua jest znany jako kluczowy dla różnych funkcji rozwojowych w innych tkankach ciała, więc badacze zbadali, czy ten kompleks był również ważny dla funkcji móżdżku2. Grupa badaczy wykazała, że poliQ-ATAXIN1 i cząsteczka partnerska zwana capicua tworzą kompleks, który jest niezbędny dla neurodegeneracji2.

Odkryli, że ten kompleks jest w stanie zakłócić ekspresję wielu genów w neuronach w modelach zwierzęcych choroby, a pacjenci z SCA1 wykazują podobne zakłócenia ekspresji genów2. Badacze wykazali, że tworzenie tego kompleksu jest wystarczające do wywołania SCA1 u myszy2.

Przełomowe odkrycie: Kiedy badacze zmienili poliQ-ATAXIN1 tak, aby nie mógł tworzyć kompleksu z capicua, zwierzęta nie rozwinęły choroby, mimo że poliQ-ATAXIN1 nadal gromadziło się w ich neuronach. To pokazuje, że to konkretna interakcja białkowa, a nie sama akumulacja, napędza toksyczność.

Mechanizmy zakłócania ekspresji genów

Naukowcy dowiedzieli się, że tylko wtedy, gdy poliQ-ATAXIN1 może tworzyć kompleks z capicua, tłumi ekspresję wielu genów i prowadzi do neurodegeneracji2. Jeśli zakłócą interakcję między poliQ-ATAXIN1 a capicua, poliQ-ATAXIN1 nie jest już toksyczny2.

Te dane dają wgląd w czynniki, w tym przypadku capicua, które czynią pewne komórki bardziej wrażliwymi w SCA12. Kiedy badacze badali próbki od pacjentów z SCA1, odkryli, że niektóre geny, których ekspresja była stłumiona w móżdżku myszy, były również stłumione w móżdżku ludzkich pacjentów2.

Rola alternatywnego splicingu

Grupa badawcza z Yale School of Medicine odkryła nowy mechanizm, który daje więcej wglądu w to, jak ekspansja CAG może powodować chorobę3. Badacze z Yale byli zainteresowani tym, jak mutantny ATXN1 może wpływać na ekspresję genów w mózgu poprzez proces zwany alternatywnym splicingiem3.

W alternatywnym splicingu RNA czekający na tłumaczenie na białko jest modyfikowany przez wycięcie pewnych sekcji RNA. Może to skutkować różnymi formami tego samego białka, które mogą wykonywać różne funkcje lub skutkować białkami, które nie mogą już wykonywać swojej właściwej funkcji i zostają zdegradowane3.

Badacze z Yale wykorzystali model myszy, który ekspresuje ludzkie mutantne białko ATXN1 tylko w komórkach Purkinjego, które są głównie dotkniętym typem komórek w SCA14. Grupa najpierw potwierdziła postępującą neurodegenerację komórek Purkinjego w tym modelu myszy i zidentyfikowała RBFOX1 jako potencjalnego mediatora defektów alternatywnego splicingu4.

Zaburzenia sygnalizacji mTORC1

Naukowcy odkryli mechanizm, który jest odpowiedzialny za degenerację komórek Purkinjego w móżdżku w neurodegeneracyjnej chorobie SCA1. Zespół odkrył szerokie zmiany w białkach, które funkcjonują w synapsie i zidentyfikował białko synaptyczne Homer-3, które jest głównie obecne w synapsach komórek Purkinjego, jako zmniejszone5.

Ponadto odkryli, że zmniejszenie Homer-3 było związane ze zmianą w ważnym szlaku sygnalizacyjnym, mTORC1. Ten szlak sygnalizacyjny był odpowiedzialny za regulację ekspresji białek synaptycznych, takich jak Homer-35. Zespół odkrył mechanizm komórkowy w móżdżku myszy SCA1, który specyficznie celuje w degenerację komórek Purkinjego5.

Mechanizm sygnalizacji: Autorzy wykazali, że poziomy sygnalizacji mTORC1/Homer-3 były zmniejszone poniżej normalnych poziomów w komórkach Purkinjego myszy SCA1. Odkryli również, że transmisja glutaminianergiczna z włókien pnących była skompromitowana, a przywrócenie poziomów białka Homer-3 wystarczy do zmniejszenia objawów SCA1 u myszy.

Wpływ na funkcje komórek Purkinjego

Komórki Purkinjego móżdżku należą do najbardziej wrażliwych komórek w SCA1. Komórki Purkinjego odgrywają ważną rolę w móżdżku, a ich dysfunkcja może przyczyniać się do ataksji doświadczanej przez pacjentów z SCA16.

Badania wykazały, że aktywacja neuronów przez sygnalizację glutaminianergiczną jest związana z aktywacją krytycznego szlaku sygnalizacyjnego downstream, takiego jak mTORC17. Autorzy przewidzieli, że redukcja poziomów Homer-3 jest konsekwencją nieprawidłowej sygnalizacji glutaminianergicznej w SCA17.

Mechanizmy błędnego składania i clearance białek

Obecna hipoteza robocza jest taka, że ataxin-1, białko niosące ekspansję poliglutaminową, błędnie się składa, jest słabo usuwane przez komórkę, a jego nagromadzenie powoduje toksyczność neuronalną8. Jedną z najwcześniejszych cech tej choroby jest zmiana w sygnaturze ekspresji genów w obrębie dotkniętych neuronów8.

Badacze testują różne strategie w celu zmniejszenia poziomów ataxin-1 i promowania jego clearance9. Jednym z genów, które już zostały znalezione jako down-regulowane, jest neurotropowy i angiogenny czynnik VEGF. Co ważne, odkryto, że genetyczne lub farmakologiczne uzupełnienie VEGF łagodzi patogenezę SCA19.

Perspektywy terapeutyczne

To odkrycie może potencjalnie prowadzić do projektowania nowych terapii w leczeniu tego stanu2. Mamy nadzieję, że nasze odkrycia otworzą możliwość opracowania przyszłych strategii terapeutycznych dla SCA1 poprzez częściowe blokowanie interakcji między poliQ-ATAXIN1 a capicua2.

Przyszłe badania będą musiały kontynuować rolę RBFOX1 i zidentyfikowanych wydarzeń alternatywnego splicingu w powodowaniu patogenezy SCA14. To odkrycie nowego mechanizmu degeneracji (dysfunkcja mTORC1) w komórkach Purkinjego móżdżku prowadzi nas bliżej do zrozumienia SCA17.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje akumulację białka ATAXIN1 w SCA1?

Mutacja w genie ATXN1 prowadzi do ekspansji powtórzeń CAG, co skutkuje produkcją białka ATAXIN1 z długimi odcinkami poliglutaminowymi. Te zmutowane białka mają tendencję do błędnego składania i akumulacji w neuronach.

Dlaczego kompleks ATAXIN1-capicua jest toksyczny dla neuronów?

Kompleks zmutowanego ATAXIN1 z capicua zakłóca normalną regulację ekspresji genów w neuronach, tłumiąc ekspresję wielu ważnych genów, co prowadzi do dysfunkcji i śmierci komórek nerwowych.

Jaką rolę odgrywa białko Homer-3 w patogenezie SCA1?

Homer-3 to białko synaptyczne szczególnie obecne w synapsach komórek Purkinjego. W SCA1 jego poziomy są zmniejszone z powodu zaburzeń w szlaku mTORC1, co przyczynia się do dysfunkcji synaptycznej i degeneracji neuronów.

Co to jest alternatywny splicing i jak wpływa na SCA1?

Alternatywny splicing to proces modyfikacji RNA przed syntezą białka. W SCA1 mutantny ATXN1 zakłóca ten proces, prowadząc do produkcji nieprawidłowych form białek lub ich degradacji.

Czy można zapobiec toksyczności ATAXIN1 w SCA1?

Badania wykazały, że zakłócenie interakcji między mutantnym ATAXIN1 a capicua może zapobiec toksyczności, mimo że zmutowane białko nadal się akumuluje. To otwiera nowe możliwości terapeutyczne.

Reklama
Reklama