Farmakologiczna profilaktyka aspergillosis – leki przeciwgrzybicze

Farmakologiczna profilaktyka przeciwgrzybicza stanowi podstawę zapobiegania inwazyjnej aspergillosis u pacjentów wysokiego ryzyka. Wprowadzenie nowych leków przeciwgrzybiczych od końca lat 90. XX wieku znacząco poprawiło możliwości zarządzania tym zagrożeniem¹. Głównym celem profilaktyki jest administrowanie leku przeciwgrzybiczego w celu zapobiegania zakażeniu u pacjenta narażonego na ryzyko, ale nie wykazującego objawów aktywnej choroby².

Pozakonazol jako lek pierwszego wyboru

Pozakonazol jest obecnie najczęściej rekomendowanym lekiem w profilaktyce inwazyjnej aspergillosis. Wytyczne towarzystw naukowych jednoznacznie zalecają pozakonazol jako pierwotną profilaktykę u pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukcyjną³. Jest to rekomendacja kategorii 1 poparta znaczącymi dowodami z randomizowanych badań klinicznych.

Skuteczność pozakonazolu została potwierdzona w dwóch kluczowych randomizowanych badaniach kontrolowanych. Pierwsze badanie porównywało pozakonazol (600 mg/dziennie) z flukonazolem (400 mg) lub itrakonazolem (200 mg). Inwazyjną aspergillosis odnotowano u 1% pacjentów w grupie pozakonazolu w porównaniu z 7% w grupach flukonazolu i itrakonazolu⁴. Drugie badanie porównywało pozakonazol z flukonazolem u pacjentów z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi, wykazując mniejszą częstość aspergillosis w grupie pozakonazolu (1,0% vs 5,9%)⁴.

Worykonazol w profilaktyce

Worykonazol stanowi alternatywę dla pozakonazolu w profilaktyce inwazyjnej aspergillosis. Wytyczne IDSA zalecają worykonazol jako opcję profilaktyczną podczas długotrwałej neutropenii u pacjentów wysokiego ryzyka⁵. Istnieją umiarkowane dowody na skuteczność worykonazolu w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych, mierzone i porównywane osiemdziesiąt dni po zakończeniu profilaktyki⁶.

Worykonazol jest powszechnie stosowany w profilaktyce przeciwko aspergillosis u pacjentów wysokiego ryzyka, chociaż w badaniach klinicznych nie wykazał poprawy przeżywalności⁷. Szczególnie przydatny jest u pacjentów po przeszczepieniu płuc, gdzie zaleca się profilaktykę systemowym triazolem przez 3-4 miesiące po transplantacji⁷.

Mikafungina i echinokandyny

Mikafungina reprezentuje klasę echinokandyn, które hamują syntezę 1,3-β-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów⁸. Chociaż nie jest zatwierdzona jako terapia pierwszej linii w profilaktyce inwazyjnej aspergillosis, wytyczne IDSA zalecają mikafunginę jako alternatywę dla pozakonazolu⁴.

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy z udziałem 882 pacjentów porównywało mikafunginę 50 mg dożylnie z flukonazolem 400 mg. Skuteczność definiowano jako brak udowodnionego, prawdopodobnego lub podejrzewanego systemowego zakażenia grzybiczego. W fazie neutropenicznej ogólna skuteczność mikafunginy była wyższa niż flukonazolu (80% vs 73,5%)⁴. Kaspofungina, inna echinokandyna, również prawdopodobnie jest skuteczna w profilaktyce⁵.

Itrakonazol i jego ograniczenia

Itrakonazol jest skuteczny w profilaktyce inwazyjnej aspergillosis, ale jego zastosowanie może być ograniczone przez problemy z wchłanianiem i tolerancją⁵. Nowa formulacja itrakonazolu (SUBA-itrakonazol) stanowi alternatywną opcję dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową otrzymujących chemioterapię indukcyjną⁹.

Doustny itrakonazol wydaje się być bezpiecznym i skutecznym lekiem profilaktycznym dla dzieci z przewlekłą chorobą ziarniniakową¹⁰. Inhalacyjna amfoterycyna B była również stosowana w profilaktyce, szczególnie u biorców przeszczepów płuc skolonizowanych przez Aspergillus, jednak wyniki są zmienne i pojawiają się obawy dotyczące wpływu na funkcję płuc¹⁰.

Wskazania do profilaktyki

Profilaktyka powinna być inicjowana u wszystkich pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy rozwijają neutropenię po wysokodawkowej chemioterapii indukcyjnej lub reindukcyjnej³. Dodatkowo, profilaktyka jest zalecana u pacjentów neutropenicznych i/lub otrzymujących terapię immunosupresyjną po alogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych oraz u chorych otrzymujących terapię immunosupresyjną z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi³.

Profilaktykę przeciwgrzybiczą należy również rozważyć u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy rozwijają zapalenie błon śluzowych po leczeniu chemioterapią lub autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych³. Zapalenie błon śluzowych wskazuje na uszkodzenie przewodu pokarmowego, co może zwiększać ryzyko rozwoju inwazyjnej aspergillosis.

Czas trwania profilaktyki

Krytyczne znaczenie ma kontynuacja leczenia jako profilaktyka wtórna tak długo, jak pacjent pozostaje neutropeniczny lub immunosupresyjny¹¹. Większość wytycznych stanowi, że kolejne leczenie, często nazywane profilaktyką wtórną, powinno być stosowane u pacjentów, którzy nadal otrzymują terapię i u których oczekuje się dalszych okresów neutropenii lub immunosupresji. Tacy pacjenci powinni otrzymywać terapię do czasu zakończenia schematów chemioterapii lub do zakończenia terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu szpiku kostnego¹¹.