Odpowiedź immunologiczna w aspergillosis – mechanizmy obronne organizmu

Odpowiedź immunologiczna w aspergillosis stanowi skomplikowaną sieć interakcji między odporność wrodzoną a nabytą, której skuteczność determinuje przebieg i nasilenie infekcji¹. Spektrum kliniczne infekcji związanych z Aspergillus zależy od stanu odporności gospodarza, rozciągając się od manifestacji alergicznych u osób immunokompetentnych atopowych po inwazyjną chorobę u osób z immunosupresją¹.

Odporność wrodzona – pierwsza linia obrony

Eliminacja codziennie wdychanych zarodników zależy głównie od odpowiedzi immunologicznej wrodzonej, ale leczenie poważnych infekcji Aspergillus opiera się na współpracy adaptacyjnego systemu odpornościowego, który reaguje na sygnały generowane przez odporność wrodzoną². U zdrowych gospodarzy wdychane zarodniki są szybko eliminowane przez kompetentny system immunologiczny składający się z odporności wrodzonej i adaptacyjnej³.

Rozpoznawanie Aspergillus przez komórki odpornościowe gospodarza odbywa się głównie za pośrednictwem receptorów rozpoznających wzorce (PRR) TLR1, TLR2, TLR4, TLR6 oraz receptora lektynowego typu C, czyli dektyna-1⁴. Makrofagi pęcherzykowe rozpoznają i fagocytują grzybiczny (1,3)-glukan związany z dektyną-1⁴. Aktywowane PRR uruchamiają komórki prezentujące antygen, głównie komórki dendrytyczne, do uwolnienia chemokin i cytokin, które kulminują w adaptacyjnych odpowiedziach limfocytów T pomocniczych⁵.

Rola makrofagów pęcherzykowych

Makrofagi pęcherzykowe są głównie odpowiedzialne za fagocytozę i zabijanie zarodników Aspergillus, a także za inicjację odpowiedzi prozapalnej, która rekrutuje neutrofile do miejsca infekcji⁶. U zdrowych osób zarodniki, które nie zostały usunięte przez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, napotykają komórki nabłonkowe lub makrofagi pęcherzykowe – pierwotne fagocyty rezydentne płuc⁶.

Po wdychaniu zarodników A. fumigatus, komórki nabłonka oddechowego i makrofagi pęcherzykowe uruchamiają wrodzone odpowiedzi immunologiczne przeciwko wdychanym zarodnikom Aspergillus⁷. Te patogeny następnie rozpoznają receptory na komórkach gospodarza, takie jak receptor beta-glukanu dektyna-1⁷. Interakcja między patogenami a receptorami wywołuje chemokiny i cytokiny oraz aktywuje i rekrutuje monocyty i neutrofile⁷.

Funkcje neutrofilów w obronie przeciwgrzybiczej

Neutrofile są profesjonalnymi fagocytami odgrywającymi kluczową rolę w odporności wrodzonej¹. Rekrutacja neutrofilów jest niezbędna dla skutecznego oczyszczania Aspergillus, ponieważ atakują kiełkujące zarodniki i zewnątrzkomórkowe strzępki, które uciekły spod nadzoru makrofagów¹. Neutrofile są uznawane za najważniejsze komórki odpornościowe w odpowiedzi immunologicznej przeciwko gatunkom Aspergillus⁸.

Neutrofile przyczepiają się do strzępek grzybiczych i degranulują, co prowadzi do zabicia grzyba⁷. Ten atak jest mediowany przez oksydazę nikotynamidoadeninodnukleotydofosforanową⁷. Mechanizm obejmuje fagocytozę, generowanie reaktywnych form tlenu mediowane przez oksydazę NADPH, produkcję laktoferyny oraz tworzenie zewnątrzkomórkowych pułapek neutrofilowych (NET)².

Neutrofile mogą przylegać i zabijać strzępki, ale jeśli neutrofile są przytłoczone przez większą liczbę strzępek, mogą one inwadować tkankę płucną i naczyniową, prowadząc do zakrzepicy i martwicy, co może prowadzić do rozprzestrzeniania się drogą krwionośną do innych narządów, w tym mózgu⁹.

Zaburzenia odporności wrodzonej

W przypadku neutropenii neutrofile nie są dostępne do zabijania strzępek i kontroli wzrostu grzyba, więc rosnące strzępki mogą następnie rozprzestrzeniać się w całym wyściółce komórek śródbłonkowych⁷. Pierwotne niedobory odporności gospodarza odpowiedzialne za zwiększone ryzyko inwazyjnej aspergillosis to neutropenia i immunosupresja wywołana kortykosteroidami¹⁰.

Podstawowa immunosupresja (np. choroba HIV, przewlekła choroba ziarniniakowa, farmakologiczna immunosupresja) powoduje dysfunkcję neutrofilów lub zmniejszenie liczby neutrofilów¹¹. W związku z tym osoby z obniżoną odpornością nie są w stanie wywołać adekwatnej odpowiedzi immunologicznej do fagocytozy organizmu¹¹. Kortykosteroidy również upośledzają funkcję makrofagów i neutrofilów¹².

Adaptacyjna odpowiedź immunologiczna

System odpornościowy limfocytów T oddziałuje z wrodzoną odpowiedzią immunologiczną na wiele sposobów². Równowaga między podtypami Th1 i Th2 określa jakość i wynik odpowiedzi immunologicznych gospodarza². Limfocyty Th1 specyficzne dla antygenu są kluczowymi źródłami ochronnej odporności mediowanej przez IFN-γ przeciwko A. fumigatus¹.

W przeciwieństwie do inwazyjnej aspergillosis (głównie związanej z podstawową neutropenią i/lub dysfunkcją makrofagów), patofizjologia alergicznej oskrzelowo-płucnej aspergillosis wynika z odchylenia immunologicznego w kierunku bujnych odpowiedzi Th2 i składnika zapalenia eozynofilowego, co sugeruje różne mechanizmy immunopatogenne⁵. U osób atopowych limfocyty T pomocnicze 2 prowadzą do reakcji nadwrażliwości ze wzrostem liczby eozynofilów i poziomów IgE w surowicy⁴.

Mechanizmy odpowiedzi Th1 i Th2

Pojawiające się badania zaczynają wyjaśniać mechanizmy, które przesuwają odpowiedź limfocytów T pomocniczych na A. fumigatus z dala od Th1, na korzyść odpowiedzi Th2⁵. Ta silna odpowiedź zapalna Th2 jest szkodliwa, powodując produkcję śluzu w drogach oddechowych, nadreaktywność, zapalenie i rozstrzenie oskrzeli, które charakteryzują alergiczną oskrzelowo-płucną aspergillozę⁵.

Th17 wykazuje również wysoce prozapalny charakter, który jest równoważony przez komórki Treg¹³. Komórki B i przeciwciała również zwiększają oczyszczanie grzybicze, chociaż nadmierna produkcja IgE może prowadzić do atopii¹³. Patogeneza alergicznej oskrzelowo-płucnej aspergillosis obejmuje skośną odpowiedź Th2, prowadzącą do podwyższonych poziomów IgE, naciekania eozynofilowego i przewlekłego zapalenia ograniczonego do zatyczek śluzowych oskrzelowych¹⁴.

Czynniki genetyczne w podatności na infekcję

Dysregulacja produkcji cytokin, obok czynników genetycznych, nasila chorobę, przy czym polimorfizmy w lektynie wiążącej mannozę (MBL) i TLR4 przyczyniają się do podatności gospodarza¹⁴. Wydaje się, że istnieje genetyczna predyspozycja do rozwoju alergicznej oskrzelowo-płucnej aspergillosis, co jest potwierdzone przez prace pokazujące rodzinne występowanie na poziomie 4,9%¹⁵.

Zarówno astma, jak i mukowiscydoza negatywnie wpływają na oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, prawdopodobnie przyczyniając się do zmniejszonej zdolności szybkiego oczyszczania wdychanych zarodników Aspergillus przed kontaktem elementów grzybiczych z wrodonym systemem odpornościowym, a tym samym ułatwiając wzrost grzybiczny i kolonizację śluzówki¹⁵.

Wpływ mikrobiom na odpowiedź immunologiczną

Odpowiedzi immunologiczne są wpływane przez zmiany w produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez mikrobiotę jelitową, która przygotowuje komórki w kierunku odpowiedzi Th2, a to jest synchronizowane przez wrodzone komórki limfoidalne¹³. Ten mechanizm pokazuje, jak czynniki systemowe mogą wpływać na lokalną odpowiedź immunologiczną w płucach.

Różnice w odpowiedzi zależnie od formy aspergillosis

Inwazyjną aspergillozę, najbardziej ciężką formę, obserwuje się u pacjentów z obniżoną odpornością i charakteryzuje się szybką destrukcją nabłonka płucnego, inwazją naczyniową i zakrzepicą, często prowadzącą do zawału płuca¹⁴. Pomimo intensywnych badań nad niedoborami odporności w inwazyjnej płucnej aspergillosis, dokładne role odporności wrodzonej i adaptacyjnej w przewlekłej płucnej aspergillosis i alergicznej oskrzelowo-płucnej aspergillosis wymagają dalszego wyjaśnienia¹⁶.

Znaczenie kliniczne zrozumienia odpowiedzi immunologicznej

Głębsze zrozumienie immunopatogenezy w tym spektrum chorób jest konieczne dla opracowania ukierunkowanych interwencji terapeutycznych i poprawy wyników leczenia pacjentów¹⁶. Różne składniki wrodzonego i adaptacyjnego systemu odpornościowego tworzą skomplikowaną sieć modulującą odpowiedź gospodarza na ekspozycję na Aspergillus¹. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla identyfikacji nowych celów terapeutycznych i opracowania bardziej skutecznych strategii leczenia.