Patogeneza aspergillosis – mechanizmy rozwoju zakażenia grzybiczego

Patogeneza aspergillosis jest wieloetapowym procesem, który zależy od skomplikowanej interakcji między czynnikami wirulencji grzyba a odpowiedzią immunologiczną gospodarza¹. Aspergiloza rozwija się głównie u osób z osłabionym układem odpornościowym, gdzie zaburzona funkcja obronna organizmu umożliwia grzybu przetrwanie i wzrost w środowisku płucnym¹.

Początkowa faza zakażenia – wdychanie i osadzanie zarodników

Cykl infekcyjny Aspergillus rozpoczyna się od wytworzenia konidia (zarodników bezpłciowych), które są łatwo rozprzestrzeniane w powietrzu, zapewniając wszechobecność grzyba zarówno w środowiskach wewnętrznych, jak i zewnętrznych¹. Pierwotną drogą zakażenia człowieka jest wdychanie tych unoszących się w powietrzu zarodników, po którym następuje ich osadzenie w oskrzelikach lub przestrzeniach pęcherzykowych¹.

Średni rozmiar zarodników A. fumigatus (2-3 μm) jest idealny do infiltracji głęboko do pęcherzyków płucnych, podczas gdy większe zarodniki innych patogenów ludzkich, w tym A. flavus i A. niger, mogłyby być łatwiej usuwane przez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe górnych dróg oddechowych². U zdrowych osób zarodniki, które nie zostały usunięte przez oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, napotykają komórki nabłonkowe lub makrofagi pęcherzykowe – pierwotne fagocyty rezydentne płuc¹.

Mechanizmy obrony gospodarza i ich zaburzenia

Makrofagi pęcherzykowe są głównie odpowiedzialne za fagocytozę i zabijanie zarodników Aspergillus, a także za inicjację odpowiedzi prozapalnej, która rekrutuje neutrofile do miejsca infekcji¹. Neutrofile są uznawane za najważniejsze komórki odpornościowe w odpowiedzi immunologicznej przeciwko gatunkom Aspergillus³. W przypadku prawidłowo funkcjonującego układu odpornościowego, wdychane zarodniki są szybko eliminowane przez kompetentny system immunologiczny składający się z odporności wrodzonej i adaptacyjnej⁴.

Ryzyko rozwoju inwazyjnej aspergillosis wynika głównie z dysfunkcji tych mechanizmów obronnych gospodarza w połączeniu z cechami grzyba, które umożliwiają A. fumigatus przetrwanie i wzrost¹. Pierwotne niedobory odporności gospodarza odpowiedzialne za zwiększone ryzyko inwazyjnej aspergillosis to neutropenia i immunosupresja wywołana kortykosteroidami². Podstawową przyczyną inwazyjnej płucnej aspergillosis i inwazyjnej oskrzelowej aspergillosis jest nieadekwatna odpowiedź immunologiczna, umożliwiająca wzrost i inwazję grzyba⁵.

Czynniki wirulencji Aspergillus fumigatus

Genom A. fumigatus koduje obszerny arsenał enzymów degradacyjnych wspierających wszechobecny wzrost tego grzyba na materiale roślinnym w środowisku⁶. Chociaż wiele z tych enzymów jest specyficznych dla składników ścian komórkowych roślin, prawdopodobne jest, że niektóre enzymy grzybicze mogą być zaangażowane w patogenezę, ponieważ wzrost strzępkowy u gospodarza ssaczego wymaga rozkładu tkanki gospodarza w celu pozyskania składników odżywczych i inwazji⁶.

A. fumigatus wykorzystuje dwa systemy do pozyskiwania żelaza: wychwytu żelaza mediowanego przez siderofory i redukcyjnej asymilacji żelaza⁶. Grzyb wytwarza cztery znane siderofory – małe chelatujące związki specyficzne dla żelaza żelazowego⁶. Te badania wykazują wszechstronność wyczuwania składników odżywczych, ich pozyskiwania i biosyntezy, które przyczyniają się do ogólnego potencjału patogennego A. fumigatus⁶ Zobacz więcej: Czynniki wirulencji Aspergillus – mechanizmy patogenności grzyba.

Proces angioinwazji i uszkodzenia tkanek

Aspergillus jest charakterystyczny dla angioinwazji z zakrzepicą naczyń krwionośnych powodującą martwicę tkanek i umożliwiającą rozprzestrzenianie się do odległych miejsc⁵. Po kiełkowaniu, strzępkowy wzrost grzybni prowadzi do penetracji nabłonka, a następnie penetracji śródbłonka naczyniowego⁷. Proces angioinwazji powoduje uszkodzenie śródbłonka i wywołuje odpowiedź prozapalną, ekspresję czynnika tkankowego i aktywację kaskady krzepnięcia⁷.

To prowadzi do zakrzepicy wewnątrznaczyniowej i zlokalizowanego zawału tkanki, jednak rozprzestrzenianie się fragmentów strzępek jest zwykle ograniczone⁷. Rozprzestrzenianie się przez strumień krwi występuje tylko u osób z poważnie osłabionym układem odpornościowym⁷. U osób z immunosupresją inwazja naczyniowa jest znacznie częstsza i może prowadzić do zawału, krwotoku i martwicy tkanki płucnej⁸ Zobacz więcej: Odpowiedź immunologiczna w aspergillosis – mechanizmy obronne organizmu.

Wpływ hipoksji na patogenezę

Obecne badania sugerują, że po infekcji martwica i stan zapalny powodują uszkodzenie tkanki, które zmniejsza dostępne stężenia tlenu z powodu lokalnego zmniejszenia perfuzji – przepływu płynów do narządów⁷. W przypadku A. fumigatus, metabolity wtórne hamują rozwój nowych naczyń krwionośnych, prowadząc do uszkodzenia tkanki, hamowania naprawy tkanki i ostatecznie do zlokalizowanych hipoksycznych mikrośrodowisk⁷.

Czynnik transkrypcyjny SrbA jest głównym regulatorem w grzybiczej odpowiedzi na hipoksję in vivo i jest niezbędny w wielu procesach biologicznych, w tym homeostaza żelaza, oporność na leki przeciwgrzybicze azolowe i wirulencja⁹. W konsekwencji utrata SrbA prowadzi do niezdolności A. fumigatus do wzrostu w warunkach niskiego stężenia żelaza, wyższej wrażliwości na leki przeciwgrzybicze azolowe i całkowitej utraty wirulencji w modelach myszy inwazyjnej płucnej aspergillosis⁹.

Różnorodność odpowiedzi w zależności od stanu immunologicznego

Spektrum schorzeń spowodowanych przez Aspergillus zależy od stanu odporności gospodarza¹⁰. U osób atopowych limfocyty T pomocnicze 2 prowadzą do reakcji nadwrażliwości ze wzrostem liczby eozynofilów i poziomów IgE w surowicy¹⁰. Tworzenie nieinwazyjnych aspergillom obserwuje się w przewlekłej płucnej aspergillosis po wielokrotnej ekspozycji na zarodniki w istniejących wcześniej zmianach jamistych¹⁰.

Inwazyjną aspergillozę, destrukcyjną formę choroby związanej z Aspergillus, obserwuje się powszechnie u pacjentów z obniżoną odpornością i w stanie krytycznym¹⁰. Patologiczne konsekwencje inwazyjnej aspergillosis w tych warunkach immunosupresyjnych różnią się znacznie². Dramatyczne różnice zarówno w rozwoju grzybiczym, jak i odpowiedziach gospodarza w każdym schemacie immunosupresyjnym podkreślają znaczenie badania patogenezy Aspergillus w kontekście stanu immunologicznego gospodarza i następczej odpowiedzi na infekcję grzybiczą².

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych infekcji Aspergillus jest niezbędne w celu zminimalizowania szans na infekcję, jak również do opracowania strategii leczenia¹¹. Ciężkość i zwiększona częstość inwazyjnej aspergillosis wymaga lepszego zrozumienia interakcji między gospodarzem a grzybem, która przyczynia się do patogenezy A. fumigatus¹. Patogeneza i wirulencja są terminami używanymi w kontekście zmienionej funkcji immunologicznej gospodarza, ponieważ organizm ten jest z natury patogenem oportunistycznym, a patologia i progresja choroby są wynikiem zarówno wzrostu grzybiczego, jak i odpowiedzi gospodarza¹.