Menu

Tofacytynib – przeciwwskazania

Tofacytynib to nowoczesny lek immunosupresyjny, stosowany w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Choć jest skuteczny, nie każdy pacjent może go przyjmować. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności, aby zrozumieć, kiedy stosowanie tofacytynibu nie jest możliwe lub wymaga dodatkowych środków bezpieczeństwa.

Spis treści

Tofacytynib – co to za lek i kiedy jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Tofacytynib należy do grupy leków immunosupresyjnych, które działają poprzez hamowanie określonych enzymów (kinaz JAK), wpływając na układ odpornościowy i reakcje zapalne w organizmie¹²³⁴. Jest stosowany w leczeniu różnych chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a także niektórych postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów⁵⁶⁷⁸. Jednak nie każdy pacjent może z niego korzystać – istnieją sytuacje, w których stosowanie tofacytynibu jest bezwzględnie przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności.

Przeciwwskazania mogą być bezwzględne (czyli lek jest zakazany w danej sytuacji), względne (można rozważyć leczenie tylko w szczególnych przypadkach) lub dotyczyć konieczności zachowania szczególnej ostrożności (np. regularnej kontroli parametrów laboratoryjnych lub dodatkowego monitorowania zdrowia)⁹¹⁰¹¹¹².

Przeciwwskazania bezwzględne do stosowania tofacytynibu

Nadwrażliwość na tofacytynib lub którykolwiek składnik leku – reakcje alergiczne, takie jak obrzęk naczynioruchowy czy pokrzywka, mogą być groźne dla zdrowia i życia. W takim przypadku lek jest całkowicie zakazany⁹¹⁰¹¹¹².
Czynna gruźlica lub ciężkie zakażenia – osoby z aktywną gruźlicą, posocznicą (ciężka infekcja całego organizmu) lub zakażeniami wywołanymi przez nietypowe patogeny (zakażenia oportunistyczne) nie mogą przyjmować tofacytynibu, ponieważ lek dodatkowo osłabia układ odpornościowy i może nasilić przebieg tych chorób⁹¹⁰¹¹¹².
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby – u osób z poważnymi problemami z wątrobą metabolizm leku może być zaburzony, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych i toksyczności⁹¹⁰¹¹¹².
Ciąża i laktacja – tofacytynib nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią ze względu na możliwy negatywny wpływ na dziecko⁹¹⁰¹¹¹².

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować tofacytynib tylko w wyjątkowych sytuacjach?

Są sytuacje, w których lekarz może rozważyć zastosowanie tofacytynibu tylko wtedy, gdy inne metody leczenia zawiodły lub nie są możliwe do zastosowania. Do takich przypadków należą:

Wiek 65 lat i więcej – u osób starszych istnieje wyższe ryzyko ciężkich zakażeń, zawału serca, nowotworów i zgonu. Tofacytynib powinien być stosowany tylko wtedy, gdy nie ma innych skutecznych możliwości leczenia¹³¹⁴¹⁵¹⁶.
Miażdżyca i inne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych – osoby z miażdżycą, palące papierosy (obecnie lub w przeszłości), z cukrzycą lub innymi czynnikami ryzyka chorób serca są bardziej narażone na powikłania, takie jak zawał serca. W takich przypadkach tofacytynib powinien być stosowany jedynie w ostateczności¹³¹⁴¹⁵¹⁶.
Czynniki ryzyka nowotworu złośliwego – osoby, które chorują lub chorowały na nowotwory, są w grupie wyższego ryzyka rozwoju kolejnych nowotworów podczas terapii tofacytynibem¹³¹⁴¹⁵¹⁶.
Skojarzone stosowanie z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi – łączenie tofacytynibu z innymi lekami biologicznymi (np. przeciwciała, antagoniści TNF) lub silnymi lekami immunosupresyjnymi (takimi jak azatiopryna, cyklosporyna, takrolimus) jest niewskazane z powodu ryzyka ciężkich zakażeń i nadmiernego osłabienia odporności¹⁷¹⁸¹⁵¹⁹.

Ważne: Tofacytynib nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną gruźlicą, ciężkimi zakażeniami lub poważnymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien dokładnie przeanalizować historię chorób zakaźnych, w tym gruźlicy, oraz ocenić stan wątroby. Lek jest również przeciwwskazany u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Szczególną ostrożność należy zachować u osób starszych, z chorobami serca lub nowotworami w wywiadzie, a także w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków osłabiających odporność.

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu?

Są sytuacje, w których tofacytynib nie jest całkowicie przeciwwskazany, ale jego stosowanie wymaga regularnych kontroli i szczególnej uwagi. Należą do nich:

Czynniki ryzyka zakrzepicy (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ŻChZZ) – osoby po przebytych zakrzepach, dużych operacjach, z unieruchomieniem, stosujące hormonalną terapię zastępczą lub z zaburzeniami krzepnięcia wymagają ostrożności, ponieważ tofacytynib zwiększa ryzyko zakrzepów²⁰²¹²²²³.
Przewlekłe choroby płuc – mogą zwiększać podatność na zakażenia i śródmiąższową chorobę płuc²⁴²⁵²⁶²⁷.
Problemy żołądkowo-jelitowe – osoby z zapaleniem uchyłków, stosujące jednocześnie kortykosteroidy lub niesteroidowe leki przeciwzapalne są w grupie ryzyka perforacji przewodu pokarmowego²⁸²⁹²⁶³⁰.
Nieprawidłowe wyniki badań krwi – niska liczba limfocytów (poniżej 750 komórek/mm³), neutrofili (poniżej 1000 komórek/mm³ u dorosłych, poniżej 1200 u dzieci) lub niskie stężenie hemoglobiny (poniżej 9 g/dl u dorosłych, poniżej 10 g/dl u dzieci) – w tych przypadkach leczenie jest niezalecane lub wymaga przerwania³¹³²³³³⁴.
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych – wymaga monitorowania i ewentualnego odstawienia leku, jeśli podejrzewa się uszkodzenie wątroby³⁵³⁶³⁷³⁸.
Podwyższony poziom cholesterolu – wskazana jest kontrola lipidów we krwi po 8 tygodniach leczenia i ewentualne wprowadzenie leczenia obniżającego cholesterol³⁹⁴⁰⁴¹⁴².
Złamania kości – osoby w podeszłym wieku, kobiety i pacjenci stosujący kortykosteroidy powinni być szczególnie monitorowani pod kątem ryzyka złamań²⁸²⁹³⁷³⁰.
Niedrożność przewodu pokarmowego (dotyczy tabletek o przedłużonym uwalnianiu) – u osób z poważnymi zwężeniami przewodu pokarmowego stosowanie tej postaci leku może prowadzić do problemów z drożnością jelit⁴³.
Nietolerancja laktozy, sorbitolu, glikolu propylenowego lub benzoesanu sodu – niektóre postacie leku zawierają te substancje pomocnicze, które mogą być przeciwwskazane u osób z odpowiednimi zaburzeniami metabolicznymi⁴⁴⁴⁵⁴⁶⁴⁷.

Czy konieczna jest modyfikacja dawki?

W przypadku nieprawidłowych wyników badań krwi (limfocyty, neutrofile, hemoglobina) lub niepokojących objawów ze strony wątroby, lekarz może zalecić zmniejszenie dawki lub czasowe odstawienie leku. Regularne badania kontrolne są kluczowe, by zapewnić bezpieczeństwo terapii³¹³²³³³⁴.

Warto wiedzieć:

Tofacytynib nie powinien być łączony z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi lub biologicznymi, ze względu na ryzyko ciężkich zakażeń i powikłań¹⁷¹⁸¹⁵¹⁹.
Przed rozpoczęciem leczenia konieczne są aktualne szczepienia – nie zaleca się podawania żywych szczepionek w trakcie terapii tofacytynibem⁴⁸⁴⁹⁵⁰⁵¹.
Osoby z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C powinny być dokładnie przebadane przed podjęciem terapii, ponieważ nie jest znany wpływ tofacytynibu na przebieg tych zakażeń⁵²⁵³⁵⁴⁵⁵.
W przypadku pojawienia się nowych, nietypowych objawów (np. gorączka, kaszel, bóle brzucha, trudności w oddychaniu, nietypowe zmiany skórne), należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.

Tabela przeciwwskazań

Przeciwwskazanie	Typ (bezwzględne/względne)
Nadwrażliwość na tofacytynib lub składniki leku	Przeciwwskazane
Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia (np. posocznica, zakażenia oportunistyczne)	Przeciwwskazane
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby	Przeciwwskazane
Ciąża i laktacja	Przeciwwskazane
Wiek 65 lat i więcej	Należy zachować ostrożność
Miażdżyca, inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego	Należy zachować ostrożność
Czynniki ryzyka nowotworu złośliwego	Należy zachować ostrożność
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub inne czynniki ryzyka zakrzepicy	Należy zachować ostrożność
Nieprawidłowe wyniki badań krwi (niskie limfocyty, neutrofile, hemoglobina)	Należy zachować ostrożność
Przewlekłe choroby płuc, problemy żołądkowo-jelitowe, ryzyko złamań	Należy zachować ostrożność
Skojarzenie z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi	Przeciwwskazane
Niedrożność przewodu pokarmowego (tabletki o przedłużonym uwalnianiu)	Należy zachować ostrożność
Nietolerancja laktozy, sorbitolu, glikolu propylenowego, benzoesanu sodu (w zależności od postaci leku)	Przeciwwskazane/Należy zachować ostrożność

Tofacytynib – bezpieczeństwo przede wszystkim

Tofacytynib jest skutecznym lekiem w leczeniu chorób autoimmunologicznych, ale jego stosowanie wymaga dokładnej oceny stanu zdrowia pacjenta oraz regularnych kontroli laboratoryjnych. Przestrzeganie przeciwwskazań oraz stosowanie się do zaleceń lekarza pozwala zminimalizować ryzyko poważnych powikłań i skutków ubocznych. Szczególną ostrożność należy zachować u osób starszych, z chorobami serca, nowotworami, zaburzeniami wątroby, a także w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków wpływających na układ odpornościowy.

Ostateczna decyzja o zastosowaniu tofacytynibu zawsze należy do lekarza, który bierze pod uwagę indywidualne ryzyko oraz możliwe korzyści z leczenia¹³¹⁴¹⁵¹⁶.

Pytania i odpowiedzi

Kiedy tofacytynib jest całkowicie przeciwwskazany?

Tofacytynib jest przeciwwskazany przy nadwrażliwości na lek, czynnej gruźlicy, ciężkich zakażeniach, ciężkich zaburzeniach czynności wątroby oraz w czasie ciąży i laktacji.¹²³⁴

Czy tofacytynib można stosować u osób starszych?

U osób w wieku 65 lat i starszych tofacytynib stosuje się tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia, ze względu na większe ryzyko powikłań.⁵⁶⁷⁸

Jakie leki nie powinny być łączone z tofacytynibem?

Nie należy łączyć tofacytynibu z innymi silnymi lekami immunosupresyjnymi i biologicznymi, takimi jak azatiopryna, cyklosporyna, takrolimus czy przeciwciała monoklonalne.⁹¹⁰¹¹¹²

Czy trzeba wykonywać badania kontrolne podczas leczenia tofacytynibem?

Tak, konieczne jest regularne monitorowanie krwi (morfologia, enzymy wątrobowe, cholesterol) oraz kontrola stanu zdrowia w trakcie leczenia.¹³¹⁴¹⁵¹⁶

Czynniki ryzyka nowotworów a tofacytynib

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat oraz osoby palące papierosy, zarówno obecnie, jak i w przeszłości, są szczególnie narażeni na rozwój nowotworów podczas terapii tofacytynibem. W tej grupie ryzyko wystąpienia raka płuca, chłoniaka oraz innych nowotworów jest wyższe niż u osób leczonych innymi lekami¹²³⁴. Dlatego w takich przypadkach lekarz może zalecić regularne badania skóry oraz dodatkową czujność onkologiczną.

Wpływ tofacytynibu na wyniki badań laboratoryjnych

Leczenie tofacytynibem może prowadzić do zmian w liczbie białych krwinek, zwłaszcza limfocytów i neutrofili, a także do obniżenia poziomu hemoglobiny. Przed rozpoczęciem i w trakcie terapii zaleca się regularne wykonywanie badań morfologii krwi oraz monitorowanie funkcji wątroby i poziomu cholesterolu¹²³⁴. W przypadku nieprawidłowych wyników lekarz może zmodyfikować dawkę lub czasowo odstawić lek.

Znaczenie szczepień przed terapią tofacytynibem

Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem zaleca się wykonanie wszystkich obowiązujących szczepień, zwłaszcza przeciwko ospie wietrznej i półpaścowi. W trakcie leczenia nie powinno się podawać żywych szczepionek, a decyzja o szczepieniu powinna być skonsultowana z lekarzem¹²³⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Dawkowanie tofacytynibu jest precyzyjnie dostosowane do potrzeb różnych grup pacjentów i zależy od postaci leku, wskazania, wieku, masy ciała, a także ewentualnych zaburzeń pracy nerek lub wątroby. Substancja ta może być stosowana zarówno przez dorosłych, jak i dzieci od 2. roku życia, w formie tabletek powlekanych, tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub roztworu doustnego. Schematy dawkowania zostały szczegółowo określone, by zapewnić skuteczność leczenia i jednocześnie ograniczyć ryzyko działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tofacytynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, których zakres i nasilenie zależą m.in. od postaci leku, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Najczęściej występujące objawy to łagodne infekcje, zaburzenia żołądkowo-jelitowe czy bóle głowy, ale możliwe są także poważniejsze powikłania, zwłaszcza u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat możliwych działań niepożądanych tofacytynibu i ich częstotliwości występowania.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tofacytynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu chorób o podłożu zapalnym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Jego działanie polega na hamowaniu określonych procesów odpornościowych w organizmie, co przekłada się na złagodzenie objawów i spowolnienie postępu choroby. Mechanizm działania tofacytynibu został dobrze poznany, a sam lek dostępny jest w różnych postaciach i dawkach, co pozwala na dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tofacytynib, baricytynib i upadacytynib to leki nowej generacji, które w ostatnich latach zrewolucjonizowały leczenie chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy łuszczycowe zapalenie stawów. Choć należą do tej samej grupy leków immunosupresyjnych, różnią się między sobą mechanizmem działania, wskazaniami oraz profilem bezpieczeństwa. Porównanie tych substancji czynnych pozwala lepiej zrozumieć, w jakich sytuacjach terapeutycznych mogą być stosowane i na co warto zwrócić uwagę przy ich wyborze.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tofacytynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu różnych chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Chociaż lek ten może znacząco poprawić jakość życia wielu pacjentów, jego stosowanie wiąże się z określonymi ryzykami i wymaga zachowania szczególnej ostrożności w niektórych grupach osób. Bezpieczeństwo tofacytynibu zależy od postaci leku, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta, dlatego bardzo ważne jest przestrzeganie zaleceń lekarza i regularne wykonywanie badań kontrolnych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod względem metabolizmu i reakcji na leki. Tofacytynib, nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych chorób zapalnych stawów, może być podawana dzieciom tylko w określonych przypadkach i pod ścisłym nadzorem lekarza. Poznaj zasady bezpieczeństwa, możliwe działania niepożądane oraz zalecenia dotyczące dawkowania tofacytynibu u najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Tofacytynib jest nowoczesną substancją czynną stosowaną w leczeniu chorób autoimmunologicznych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Dla wielu pacjentów istotna jest wiedza, czy stosowanie tofacytynibu może wpłynąć na ich codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie samochodu czy obsługę maszyn. Wyjaśniamy, jak tofacytynib oddziałuje na organizm i czy należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Tofacytynib to lek, który znajduje zastosowanie w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Jednak jego stosowanie u kobiet w ciąży i karmiących piersią wymaga szczególnej uwagi. Właściwe decyzje dotyczące przyjmowania tej substancji powinny być zawsze podejmowane w oparciu o rzetelne informacje oraz konsultację z lekarzem, ponieważ bezpieczeństwo dziecka i matki jest najważniejsze.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tofacytynib to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu wielu przewlekłych chorób zapalnych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 2. roku życia. Dzięki swojej zdolności do modulowania układu odpornościowego, tofacytynib skutecznie łagodzi objawy takich schorzeń jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Możliwość stosowania tej substancji zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami, pozwala na dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta, co zwiększa szansę na poprawę komfortu życia.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tofacytynib jest lekiem stosowanym w leczeniu chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów czy wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do różnych dolegliwości, dlatego ważne jest, by wiedzieć, jak rozpoznać objawy i jak postępować w takiej sytuacji. Poznaj szczegóły dotyczące skutków przedawkowania tofacytynibu, możliwych objawów i zasad postępowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Schemat dawkowania
10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, MACE i nowotworu złośliwego, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 8 w punkcie 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Niedokrwistość Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje
Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Kaszel Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Obrzęk obwodowy Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tygodni, zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tygodnie, zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 .
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tabeli 9 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 9: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania Badanie I (ORAL Solo) Badanie II (ORALSync) Badanie III (ORALStandard) Badanie IV (ORALScan) Badanie V (ORALStep) Badanie VI (ORALStart) Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa MTX-IR
Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA
Leczenie podstawowe Brakb csDMARD MTX MTX MTX Brakb 3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy Monoterapia Różne leki z grupy csDMARD Czynny lek porównawczy (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów 610 792 717 797 399 956 1146
Całkowity czas badania 6 miesięcy 1 rok 1 rok 2 lata 6 miesięcy 2 lata 1 rok
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: mTSS ACR70 Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę Miesiąc 3 Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu) Miesiąc 3 Nie dotyczy Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja). mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 10. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo N = 122 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20 Miesiąc 3 26 60*** 65***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 69 71
ACR50 Miesiąc 3 12 31*** 37***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 42 47
ACR70 Miesiąc 3 6 15* 20***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 22 29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + DMARDN = 158 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20 Miesiąc 3 27 56*** 63***
Miesiąc 6 31 53*** 57***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 51 56
ACR50 Miesiąc 3 9 27*** 33***
Miesiąc 6 13 34*** 36***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 33 42
ACR70 Miesiąc 3 2 8** 14***
Miesiąc 6 3 13*** 16***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 19 25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20 N = 105 5 mgN = 198 10 mgN = 197 N = 199
Miesiąc 3 26 59*** 57*** 56***
Miesiąc 6 28 51*** 51*** 46**
Miesiąc 12 Nie dotyczy 48 49 48
ACR50 Miesiąc 3 7 33*** 27*** 24***
Miesiąc 6 12 36*** 34*** 27**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc 12 Nie dotyczy 36 36 33
ACR70 Miesiąc 3 2 12** 15*** 9*
Miesiąc 6 2 19*** 21*** 9*
Miesiąc 12 Nie dotyczy 22 23 17
ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 156 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309
ACR20 Miesiąc 3 27 55*** 66***
Miesiąc 6 25 50*** 62***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 47 55
Miesiąc 24 Nie dotyczy 40 50
ACR50 Miesiąc 3 8 28*** 36***
Miesiąc 6 8 32*** 44***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 32 39
Miesiąc 24 Nie dotyczy 28 40
ACR70 Miesiąc 3 3 10** 17***
Miesiąc 6 1 14*** 22***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 18 27
Miesiąc 24 Nie dotyczy 17 26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 132 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20 Miesiąc 3 24 41* 48***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 51 54
ACR50 Miesiąc 3 8 26*** 28***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 37 30
ACR70 Miesiąc 3 2 14*** 10*
Miesiąc 6 Nie dotyczy 16 16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy MTX N = 184 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20 Miesiąc 3 52 69*** 77***
Miesiąc 6 51 71*** 75***
Miesiąc 12 51 67** 71***
Miesiąc 24 42 63*** 64***
ACR50 Miesiąc 3 20 40*** 49***
Miesiąc 6 27 46*** 56***
Miesiąc 12 33 49** 55***
Miesiąc 24 28 48*** 49***
ACR70 Miesiąc 3 5 20*** 26***
Miesiąc 6 12 25*** 37***
Miesiąc 12 15 28** 38***
Miesiąc 24 15 34*** 37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 384 Tofacytynib 5 mg dwarazy na dobę + MTX N = 376 Adalimumab + MTX N = 386

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ACR20 Miesiąc 3 62,50 70,48ǂ 69,17
Miesiąc 6 62,84 73,14ǂ 70,98
Miesiąc 12 61,72 70,21ǂ 67,62
ACR50 Miesiąc 3 31,51 40,96ǂ 37,31
Miesiąc 6 38,28 46,01ǂ 43,78
Miesiąc 12 39,31 47,61ǂ 45,85
ACR70 Miesiąc 3 13,54 19,41ǂ 14,51
Miesiąc 6 18,23 25,00ǂ 20,73
Miesiąc 12 21,09 28,99ǂ 25,91

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*p <0,05 **p <0,001 ***p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂp <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy N %
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 133 6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 134 8*
Placebo + MTX Miesiąc 3 132 2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 312 8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 315 11***
Placebo Miesiąc 6 158 3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 198 6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 197 11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Miesiąc 6 199 6*
Placebo + MTX Miesiąc 6 105 1

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*p <0,05,***p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 12. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 12: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –
Miesiąc 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
MTX Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib
N = 168 5 mg dwa razy 5 mg dwa razy 10 mg dwa 10 mg dwa razy
Średnia na dobę na dobę razy na dobę na dobę
(SD)a N = 344 Średnia różnica N = 368 Średnia różnica w
Średnia (SD)a w porównaniu z Średnia porównaniu z
MTXd (CI) (SD)a MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 16 (29) 20 (41) – 19 (39) –
Miesiąc 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96 N = 185 N = 183 N = 188
-0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118 N = 117 N = 125 Nie dotyczy
-0,18 -0,43*** -0,46*** Nie dotyczy
Placebo + DMARD Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147 N = 292 N = 292 Nie dotyczy
-0,21 -0,46*** -0,56*** Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją, oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych długoterminowych badań obserwacyjnych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa Wszystkie dawki tofacytynibub Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib, 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razy na dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 16: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb Tofacytynib w dowolnej dawcec Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III , prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej. W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali ten produkt w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy. W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów zapalenie palców.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYONDc
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N 105 107 106 131 131
ACR20Miesiąc 3 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***
Miesiąc 6 nd. 59% 64% nd. 60%
Miesiąc 12 nd. 68% 60% – –
ACR50Miesiąc 3 10% 28%e,** 33%*** 15% 30%e,*
Miesiąc 6 nd. 38% 42% nd. 38%
Miesiąc 12 nd. 45% 41% – –
ACR70Miesiąc 3 5% 17%e,* 19%* 10% 17%
Miesiąc 6 nd. 18% 30% nd. 21%
Miesiąc 12 nd. 23% 29% – –
∆LEIf
Miesiąc 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*
Miesiąc 6 nd. -1,3 -1,3 nd. -1,5
Miesiąc 12 nd. -1,7 -1,6 – –
∆DSSf
Miesiąc 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*
Miesiąc 6 nd. -5,2 -5,4 nd. -6,0
Miesiąc 12 nd. -7,4 -6,1 – –
PASI75gMiesiąc 3 15% 43%d,*** 39%** 14% 21%
Miesiąc 6 nd. 46% 55% nd. 34%
Miesiąc 12 nd. 56% 56% – –

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR – American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie wyższe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, oceny aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną statystycznie ocenę. Istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 zaobserwowano u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w obu badaniach już w drugim tygodniu (pierwsza ocena po rozpoczęciu badania) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w uzyskanym wyniku w porównaniu z placebo wyniosła 8,5% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mTSS – modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenia wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazano większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 18). Tabela 18: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYOND
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N 104 107 106 131 129
Miesiąc 3 -0.18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***
Miesiąc 6 nd. -0,45 -0,43 nd. -0,44
Miesiąc 12 nd. -0,54 -0,45 nd. nd.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny, syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł, odpowiednio, 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28%, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast zmniejszenie nasilenia zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS-I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomiazacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich pacjentów leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów biorących udział w badaniu występowała czynna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 pomimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około, odpowiednio, 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6% pacjentów) i (lub) NLPZ (otrzymywało je 81,8% pacjentów) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 19). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 19: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)**
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią lub bDMARD (przy braku niewystarczającej odpowiedzi) (tabela 20). Tabela 20. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według historii leczenia w 16. tygodniu, badanie AS- I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20 ASAS40
Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Pacjenci nieleczeni 105 102 28 105 102 31
wcześniej bDMARD (15, 41) (19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR lub 31 31 23 31 31 19
leczeni bDMARD (1, 44) (2, 37)
(non-IR)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non- inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ). Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych parametrów aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki przedstawiono w tabeli 21. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 21: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne parametry aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133)
Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 Ogólna ocena 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6
aktywnościchoroby dokonana (-2,07; -1,05)**
przez pacjenta (0‒
10)a,*
 Ogólny ból 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6
kręgosłupa (0‒10)a,* (-2,10; -1,14)**
 BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2
(0‒10)b,* (-1,66; -0,80)**
 Stan zapalny (0‒ 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7
10)c,* (-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)**
BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1,16; -0,79)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilnielszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK) określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) f białko C-reaktywne wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną postacią WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (z wynikiem w skali Mayo mieszczącym się w zakresie od 6 do 12 punktów, wynikiem w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punktów oraz wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 punktu) oceniano w 3 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: 2 identycznych badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2), a następnie w 1 badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej poddawani leczeniu co najmniej 1 lekiem konwencjonalnym (w tym kortykosteroidami, immunomodulatorami i (lub) inhibitorem TNF), które zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mogli jednocześnie przyjmować ustalone dawki aminosalicylanów i kortykosteroidów (prednizonu w dawce dobowej nieprzekraczającej 25 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu) pod warunkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu do całkowitego zaprzestania jego stosowania w ciągu 15 tygodni od włączenia do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego. Pacjenci z WZJG przyjmowali tofacytynib w monoterapii (to znaczy bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i immunosupresyjnych). Tabela 22 zawiera dodatkowe informacje dotyczące istotnych aspektów konstrukcji badania oraz charakterystyki badanej populacji. Tabela 22: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowanych dwa razy na dobę u pacjentów z WZJG

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain
Badane grupy (stosunek randomizacji) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1)
Liczba pacjentów włączonych do badania 598 541 593
Czas trwania badania 8 tygodni 8 tygodni 52 tygodnie
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności Remisja Remisja Remisja
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym
Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 51,3% 52,1% 44,7%
Niepowodzenie wcześniejszego leczeniakortykosteroidami 74,9% 71,3% 75,0%
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia lekamiimmunosupresyjnymi 74,1% 69,5% 69,6%
Stosowanie kortykosteroidówna początku badania 45,5% 46,8% 50,3%

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; WZJG = wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu oceniano w otwartym długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Do udziału w badaniu OCTAVE Open kwalifikowali się pacjenci, którzy ukończyli jedno z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2), ale u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej, oraz pacjenci, którzy ukończyli badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) lub byli zmuszeni wycofać się z niego z powodu niepowodzenia leczenia. Pacjenci z badania OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni w badaniu OCTAVE Open, byli z niego wyłączani. Jednym z wymogów przystąpienia do badania OCTAVE Open było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące skuteczności leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2 był odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z poprawą wyglądu błony śluzowej w 8. tygodniu w badaniu endoskopowym. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (całkowity wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali badania endoskopowego równy 0 lub 1. W obu badaniach remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym oraz odpowiedź kliniczną w 8.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 23. Wyniki oceny skuteczności oparte na interpretacji wyników badań endoskopowych w poszczególnych ośrodkach badawczych pokrywały się z wynikami oceny skuteczności opartymi na interpretacji wyników badań endoskopowych na poziomie centralnym. Tabela 23. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 8. tygodniu (badanie OCTAVE Induction 1 i badanie OCTAVE Induction 2)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę
N = 122 N = 476 N = 122 N = 476
Remisjaa 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%*
Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc 1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡
Odpowiedź klinicznad 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%*
Badanie OCTAVE Induction 2
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę
N = 112 N = 429 N = 112 N = 429
Remisjaa 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%†
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡
Odpowiedź klinicznad 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05 N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako obniżenie wartości wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej przy jednoczesnym obniżeniu wartości w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie całkowitego wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF, poprawę w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 8. tygodniu uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia pokrywała się w obu podgrupach (tabela 24). Tabela 24. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w 8. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Induction 1 oraz OCTAVE Induction 2, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Punkt końcowy Placebo N = 122 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 476
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 1,6% (1/64) 11,1% (27/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 15,5%(9/58) 26,2%(61/233)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,3% (4/64) 22,6% (55/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 25,9% (15/58) 40,3% (94/233)
Badanie OCTAVE Induction 2
Punkt końcowy Placebo N = 112 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 429
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 0,0% (0/60) 11,7% (26/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 7,7%(4/52) 21,7%(45/207)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,7% (4/60) 21,6% (48/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 17,3% (9/52) 35,7% (74/207)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). Już w 2. tygodniu, czyli podczas najwcześniejszej wizyty planowej w ramach badania, i podczas każdej kolejnej wizyty obserwowano istotne różnice w zakresie zmian dotyczących krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca oraz częściowych wyników w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowych między pacjentami leczonymi tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę a pacjentami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) Pacjenci, którzy ukończyli 8-tygodniowe badanie dotyczące leczenia indukującego i u których uzyskano odpowiedź kliniczną, zostali ponownie zrandomizowani w ramach badania OCTAVE Sustain; na początku badania OCTAVE Sustain choroba utrzymywała się w stanie remisji u 179 z 593 (30,2%) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu OCTAVE Sustain był odsetek pacjentów z remisją choroby w 52. tygodniu. Dwoma kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 52. tygodniu, oraz odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. tygodniu spośród pacjentów z remisją choroby na początku badania OCTAVE Sustain.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkty końcowe, w tym remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej, remisję u pacjentów z remisją choroby na początku badania oraz utrzymującą się remisję bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badania, osiągnięto u znacznie większego odsetka pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 25. Tabela 25. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu (OCTAVE Sustain)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisjaa 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%*
Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%*
Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%*
Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%*
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisja bez stosowania kortykosteroidów u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy napoczątku badaniaa,g 10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%†

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 dla tofacytynibu w porównaniu z placebo N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieaktywna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej zdefiniowano jako zmniejszenie wartości wyniku w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania dotyczącego leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain u wszystkich pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna. e. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. f. N = 59 w grupie otrzymującej placebo, N = 65 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 55 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę g. N = 101 w grupie otrzymującej placebo, N = 101 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 87 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia uprzedniego leczenia inhibitorami TNF, punkty końcowe, w tym remisja, poprawa w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym lub utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów z remisją choroby na początku badania, zostały osiągnięte w 52. tygodniu badania OCTAVE Sustain u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 26). W podgrupie pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia terapii inhibitorami TNF ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była podobna zarówno u pacjentów przyjmujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę. W podgrupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami TNF zaobserwowana różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była liczebnie większa u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę o 9,7–16,7 punktu procentowego w obrębie pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 26.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Sustain, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego 10/89 20/83 34/93
leczenia inhibitorami TNF (11,2%) (24,1%) (36,6%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 12/109 48/115 46/104
leczenia inhibitorami TNFb (11,0%) (41,7%) (44,2%)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego 11/89 25/83 37/93
leczenia inhibitorami TNF (12,4%) (30,1%) (39,8%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 15/109 49/115 53/104
leczenia inhibitorami TNFb (13,8%) (42,6%) (51,0%)
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad
Z niepowodzeniem wcześniejszego 1/21 4/18 7/18
leczenia inhibitorami TNF (4,8%) (22,2%) (38,9%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 2/38 19/47 19/37
leczenia inhibitorami TNFb (5,3%) (40,4%) (51,4%)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). d. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach przyjmujących tofacytynib odsetek pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, był niższy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w każdym punkcie czasowym, począwszy od 8. tygodnia – pierwszego punktu czasowego, w którym oceniano niepowodzenie leczenia, co ilustruje rysunek 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 TOFACYTYNIB 10 mg 2x/d 0,2 0,1 0,0 TOFACYTYNIB 5 mg 2 ×/d TOFACYTYNIB 10 mg 2 ×/d PLACEBO CZAS DO NIEPOWODZENIA LECZENIA (TYGODNIE) TOFACYTYNIB 5 mg 2x/d PLACEBO
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK OSÓB, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO ZDARZENIE Rysunek 2. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain (krzywe Kaplana-Meiera) p < 0,0001 dla tofacytynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo p < 0,0001 dla tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo 2×/d = dwa razy na dobę Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego przy jednoczesnym zwiększeniu wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt oraz zwiększenie wyniku w podskali badania endoskopowego o ≥ 1 punkt, co daje całkowity wynik w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punkty po co najmniej 8-tygodniowym okresie leczenia w badaniu. Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania większej poprawy w stosunku do wyjściowej sumarycznej punktacji komponenty fizycznej (PCS, ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
physical component summary) oraz sumarycznej punktacji komponenty psychicznej (MCS, ang. mental component summary), a także we wszystkich 8 domenach kwestionariusza SF-36. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie PCS i MCS oraz we wszystkich 8 domenach SF-36 w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania w 8. tygodniu badania większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (dolegliwości jelitowe, ogólnoustrojowe funkcjonowanie organizmu, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne). W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. Zarówno w badaniach dotyczących leczenia indukującego, jak i badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego również obserwowano poprawę, w porównaniu z placebo, w liczbie punktów uzyskiwanych w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL (EQ-5D) oraz w różnych domenach kwestionariusza WPAI-UC (ang. Work Productivity and Activity Impairment), badającego wydajność pracy oraz pogorszenie aktywności.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badanie kontynuacyjne (OCTAVE Open) Pacjenci, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, zostali dopuszczeni do udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Po upływie dodatkowych 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open u 53% (154/293) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną, a u 14% (42/293) pacjentów remisję. U pacjentów, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) uzyskano odpowiedź kliniczną w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lecz po zmniejszeniu dawki tofacytynibu do 5 mg dwa razy na dobę lub przerwaniu leczenia w badaniu OCTAVE Sustain (to znaczy randomizacji do grupy otrzymującej placebo) nastąpiło niepowodzenie leczenia, dawkę tofacytynibu w badaniu OCTAVE Open zwiększono do 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open remisję uzyskano u 35% (20/58) pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Sustain oraz u 40% (40/99) pacjentów, którym przestano podawać ten produkt w badaniu OCTAVE Sustain. W 12. miesiącu badania OCTAVE Open remisję uzyskano u odpowiednio 52% (25/48) oraz 45% (37/83) wspomnianych pacjentów. Ponadto w 12. miesiącu badania OCTAVE Open u 74% (48/65) pacjentów, u których uzyskano remisję pod koniec badania OCTAVE Sustain w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę, choroba pozostawała w stanie remisji podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w innych rzadszych typach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie JIA-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145). Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki. Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych, podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26- tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole. Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanym w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 27). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji badania. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 27: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66) 53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek odpowiedzi Różnica (%) względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66) 47%
ACR50 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66) 47%
ACR70 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66) 38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Średnia wyliczona metodą LS (SEM) Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 27).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS, u pacjentów z WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z ZZSK pokrywały się z wynikami u pacjentów z RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza 6cP (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) laktoza jednowodna makrogol 3350 triacetyna indygokarmin (E 132) (wyłącznie dawka 10 mg) błękit brylantowy (E 133) (wyłącznie dawka 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Schemat dawkowania
10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, MACE i nowotworu złośliwego, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 8 w punkcie 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Niedokrwistość Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje
Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Kaszel Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Obrzęk obwodowy Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tygodni, zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tygodnie, zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 .
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tabeli 9 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 9: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania Badanie I (ORAL Solo) Badanie II (ORALSync) Badanie III (ORALStandard) Badanie IV (ORALScan) Badanie V (ORALStep) Badanie VI (ORALStart) Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa MTX-IR
Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA
Leczenie podstawowe Brakb csDMARD MTX MTX MTX Brakb 3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy Monoterapia Różne leki z grupy csDMARD Czynny lek porównawczy (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów 610 792 717 797 399 956 1146
Całkowity czas badania 6 miesięcy 1 rok 1 rok 2 lata 6 miesięcy 2 lata 1 rok
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: mTSS ACR70 Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę Miesiąc 3 Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu) Miesiąc 3 Nie dotyczy Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja). mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 10. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo N = 122 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20 Miesiąc 3 26 60*** 65***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 69 71
ACR50 Miesiąc 3 12 31*** 37***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 42 47
ACR70 Miesiąc 3 6 15* 20***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 22 29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + DMARDN = 158 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20 Miesiąc 3 27 56*** 63***
Miesiąc 6 31 53*** 57***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 51 56
ACR50 Miesiąc 3 9 27*** 33***
Miesiąc 6 13 34*** 36***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 33 42
ACR70 Miesiąc 3 2 8** 14***
Miesiąc 6 3 13*** 16***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 19 25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20 N = 105 5 mgN = 198 10 mgN = 197 N = 199
Miesiąc 3 26 59*** 57*** 56***
Miesiąc 6 28 51*** 51*** 46**
Miesiąc 12 Nie dotyczy 48 49 48
ACR50 Miesiąc 3 7 33*** 27*** 24***
Miesiąc 6 12 36*** 34*** 27**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc 12 Nie dotyczy 36 36 33
ACR70 Miesiąc 3 2 12** 15*** 9*
Miesiąc 6 2 19*** 21*** 9*
Miesiąc 12 Nie dotyczy 22 23 17
ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 156 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309
ACR20 Miesiąc 3 27 55*** 66***
Miesiąc 6 25 50*** 62***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 47 55
Miesiąc 24 Nie dotyczy 40 50
ACR50 Miesiąc 3 8 28*** 36***
Miesiąc 6 8 32*** 44***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 32 39
Miesiąc 24 Nie dotyczy 28 40
ACR70 Miesiąc 3 3 10** 17***
Miesiąc 6 1 14*** 22***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 18 27
Miesiąc 24 Nie dotyczy 17 26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 132 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20 Miesiąc 3 24 41* 48***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 51 54
ACR50 Miesiąc 3 8 26*** 28***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 37 30
ACR70 Miesiąc 3 2 14*** 10*
Miesiąc 6 Nie dotyczy 16 16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy MTX N = 184 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20 Miesiąc 3 52 69*** 77***
Miesiąc 6 51 71*** 75***
Miesiąc 12 51 67** 71***
Miesiąc 24 42 63*** 64***
ACR50 Miesiąc 3 20 40*** 49***
Miesiąc 6 27 46*** 56***
Miesiąc 12 33 49** 55***
Miesiąc 24 28 48*** 49***
ACR70 Miesiąc 3 5 20*** 26***
Miesiąc 6 12 25*** 37***
Miesiąc 12 15 28** 38***
Miesiąc 24 15 34*** 37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 384 Tofacytynib 5 mg dwarazy na dobę + MTX N = 376 Adalimumab + MTX N = 386

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ACR20 Miesiąc 3 62,50 70,48ǂ 69,17
Miesiąc 6 62,84 73,14ǂ 70,98
Miesiąc 12 61,72 70,21ǂ 67,62
ACR50 Miesiąc 3 31,51 40,96ǂ 37,31
Miesiąc 6 38,28 46,01ǂ 43,78
Miesiąc 12 39,31 47,61ǂ 45,85
ACR70 Miesiąc 3 13,54 19,41ǂ 14,51
Miesiąc 6 18,23 25,00ǂ 20,73
Miesiąc 12 21,09 28,99ǂ 25,91

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*p <0,05 **p <0,001 ***p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂp <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy N %
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 133 6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 134 8*
Placebo + MTX Miesiąc 3 132 2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 312 8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 315 11***
Placebo Miesiąc 6 158 3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 198 6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 197 11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Miesiąc 6 199 6*
Placebo + MTX Miesiąc 6 105 1

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*p <0,05,***p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 12. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 12: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –
Miesiąc 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
MTX Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib
N = 168 5 mg dwa razy 5 mg dwa razy 10 mg dwa 10 mg dwa razy
Średnia na dobę na dobę razy na dobę na dobę
(SD)a N = 344 Średnia różnica N = 368 Średnia różnica w
Średnia (SD)a w porównaniu z Średnia porównaniu z
MTXd (CI) (SD)a MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 16 (29) 20 (41) – 19 (39) –
Miesiąc 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96 N = 185 N = 183 N = 188
-0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118 N = 117 N = 125 Nie dotyczy
-0,18 -0,43*** -0,46*** Nie dotyczy
Placebo + DMARD Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147 N = 292 N = 292 Nie dotyczy
-0,21 -0,46*** -0,56*** Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją, oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych długoterminowych badań obserwacyjnych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa Wszystkie dawki tofacytynibub Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib, 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razy na dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 16: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb Tofacytynib w dowolnej dawcec Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III , prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej. W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali ten produkt w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy. W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów zapalenie palców.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYONDc
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N 105 107 106 131 131
ACR20Miesiąc 3 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***
Miesiąc 6 nd. 59% 64% nd. 60%
Miesiąc 12 nd. 68% 60% – –
ACR50Miesiąc 3 10% 28%e,** 33%*** 15% 30%e,*
Miesiąc 6 nd. 38% 42% nd. 38%
Miesiąc 12 nd. 45% 41% – –
ACR70Miesiąc 3 5% 17%e,* 19%* 10% 17%
Miesiąc 6 nd. 18% 30% nd. 21%
Miesiąc 12 nd. 23% 29% – –
∆LEIf
Miesiąc 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*
Miesiąc 6 nd. -1,3 -1,3 nd. -1,5
Miesiąc 12 nd. -1,7 -1,6 – –
∆DSSf
Miesiąc 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*
Miesiąc 6 nd. -5,2 -5,4 nd. -6,0
Miesiąc 12 nd. -7,4 -6,1 – –
PASI75gMiesiąc 3 15% 43%d,*** 39%** 14% 21%
Miesiąc 6 nd. 46% 55% nd. 34%
Miesiąc 12 nd. 56% 56% – –

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR – American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie wyższe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, oceny aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną statystycznie ocenę. Istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 zaobserwowano u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w obu badaniach już w drugim tygodniu (pierwsza ocena po rozpoczęciu badania) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w uzyskanym wyniku w porównaniu z placebo wyniosła 8,5% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mTSS – modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenia wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazano większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 18). Tabela 18: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYOND
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N 104 107 106 131 129
Miesiąc 3 -0.18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***
Miesiąc 6 nd. -0,45 -0,43 nd. -0,44
Miesiąc 12 nd. -0,54 -0,45 nd. nd.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny, syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł, odpowiednio, 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28%, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast zmniejszenie nasilenia zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS-I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomiazacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich pacjentów leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów biorących udział w badaniu występowała czynna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 pomimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około, odpowiednio, 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6% pacjentów) i (lub) NLPZ (otrzymywało je 81,8% pacjentów) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 19). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 19: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)**
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią lub bDMARD (przy braku niewystarczającej odpowiedzi) (tabela 20). Tabela 20. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według historii leczenia w 16. tygodniu, badanie AS- I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20 ASAS40
Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N Różnica w stosunku do placebo (95% CI) Placebo N Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Pacjenci nieleczeni 105 102 28 105 102 31
wcześniej bDMARD (15, 41) (19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR lub 31 31 23 31 31 19
leczeni bDMARD (1, 44) (2, 37)
(non-IR)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non- inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ). Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych parametrów aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki przedstawiono w tabeli 21. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 21: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne parametry aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133)
Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 Ogólna ocena 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6
aktywnościchoroby dokonana (-2,07; -1,05)**
przez pacjenta (0‒
10)a,*
 Ogólny ból 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6
kręgosłupa (0‒10)a,* (-2,10; -1,14)**
 BASFI 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2
(0‒10)b,* (-1,66; -0,80)**
 Stan zapalny (0‒ 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7
10)c,* (-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4(-1,88; -1,00)**
BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0(-1,16; -0,79)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilnielszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK) określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) f białko C-reaktywne wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną postacią WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (z wynikiem w skali Mayo mieszczącym się w zakresie od 6 do 12 punktów, wynikiem w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punktów oraz wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 punktu) oceniano w 3 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: 2 identycznych badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2), a następnie w 1 badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej poddawani leczeniu co najmniej 1 lekiem konwencjonalnym (w tym kortykosteroidami, immunomodulatorami i (lub) inhibitorem TNF), które zakończyło się niepowodzeniem.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mogli jednocześnie przyjmować ustalone dawki aminosalicylanów i kortykosteroidów (prednizonu w dawce dobowej nieprzekraczającej 25 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu) pod warunkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu do całkowitego zaprzestania jego stosowania w ciągu 15 tygodni od włączenia do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego. Pacjenci z WZJG przyjmowali tofacytynib w monoterapii (to znaczy bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i immunosupresyjnych). Tabela 22 zawiera dodatkowe informacje dotyczące istotnych aspektów konstrukcji badania oraz charakterystyki badanej populacji. Tabela 22: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowanych dwa razy na dobę u pacjentów z WZJG

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain
Badane grupy (stosunek randomizacji) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1)
Liczba pacjentów włączonych do badania 598 541 593
Czas trwania badania 8 tygodni 8 tygodni 52 tygodnie
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności Remisja Remisja Remisja
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym
Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 51,3% 52,1% 44,7%
Niepowodzenie wcześniejszego leczeniakortykosteroidami 74,9% 71,3% 75,0%
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia lekamiimmunosupresyjnymi 74,1% 69,5% 69,6%
Stosowanie kortykosteroidówna początku badania 45,5% 46,8% 50,3%

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; WZJG = wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu oceniano w otwartym długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Do udziału w badaniu OCTAVE Open kwalifikowali się pacjenci, którzy ukończyli jedno z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2), ale u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej, oraz pacjenci, którzy ukończyli badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) lub byli zmuszeni wycofać się z niego z powodu niepowodzenia leczenia. Pacjenci z badania OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni w badaniu OCTAVE Open, byli z niego wyłączani. Jednym z wymogów przystąpienia do badania OCTAVE Open było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące skuteczności leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2 był odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z poprawą wyglądu błony śluzowej w 8. tygodniu w badaniu endoskopowym. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (całkowity wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali badania endoskopowego równy 0 lub 1. W obu badaniach remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym oraz odpowiedź kliniczną w 8.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 23. Wyniki oceny skuteczności oparte na interpretacji wyników badań endoskopowych w poszczególnych ośrodkach badawczych pokrywały się z wynikami oceny skuteczności opartymi na interpretacji wyników badań endoskopowych na poziomie centralnym. Tabela 23. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 8. tygodniu (badanie OCTAVE Induction 1 i badanie OCTAVE Induction 2)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę
N = 122 N = 476 N = 122 N = 476
Remisjaa 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%*
Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc 1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡
Odpowiedź klinicznad 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%*
Badanie OCTAVE Induction 2
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę Placebo Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę
N = 112 N = 429 N = 112 N = 429
Remisjaa 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%†
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb 11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡
Odpowiedź klinicznad 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05 N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako obniżenie wartości wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej przy jednoczesnym obniżeniu wartości w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie całkowitego wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF, poprawę w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 8. tygodniu uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia pokrywała się w obu podgrupach (tabela 24). Tabela 24. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w 8. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Induction 1 oraz OCTAVE Induction 2, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Punkt końcowy Placebo N = 122 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 476
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 1,6% (1/64) 11,1% (27/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 15,5%(9/58) 26,2%(61/233)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,3% (4/64) 22,6% (55/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 25,9% (15/58) 40,3% (94/233)
Badanie OCTAVE Induction 2
Punkt końcowy Placebo N = 112 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 429
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 0,0% (0/60) 11,7% (26/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb 7,7%(4/52) 21,7%(45/207)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF 6,7% (4/60) 21,6% (48/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb 17,3% (9/52) 35,7% (74/207)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). Już w 2. tygodniu, czyli podczas najwcześniejszej wizyty planowej w ramach badania, i podczas każdej kolejnej wizyty obserwowano istotne różnice w zakresie zmian dotyczących krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca oraz częściowych wyników w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowych między pacjentami leczonymi tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę a pacjentami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) Pacjenci, którzy ukończyli 8-tygodniowe badanie dotyczące leczenia indukującego i u których uzyskano odpowiedź kliniczną, zostali ponownie zrandomizowani w ramach badania OCTAVE Sustain; na początku badania OCTAVE Sustain choroba utrzymywała się w stanie remisji u 179 z 593 (30,2%) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu OCTAVE Sustain był odsetek pacjentów z remisją choroby w 52. tygodniu. Dwoma kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 52. tygodniu, oraz odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. tygodniu spośród pacjentów z remisją choroby na początku badania OCTAVE Sustain.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkty końcowe, w tym remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej, remisję u pacjentów z remisją choroby na początku badania oraz utrzymującą się remisję bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badania, osiągnięto u znacznie większego odsetka pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 25. Tabela 25. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu (OCTAVE Sustain)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisjaa 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%*
Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%*
Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%*
Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%*
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197 Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisja bez stosowania kortykosteroidów u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy napoczątku badaniaa,g 10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%†

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 dla tofacytynibu w porównaniu z placebo N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieaktywna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej zdefiniowano jako zmniejszenie wartości wyniku w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania dotyczącego leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain u wszystkich pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna. e. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. f. N = 59 w grupie otrzymującej placebo, N = 65 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 55 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę g. N = 101 w grupie otrzymującej placebo, N = 101 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 87 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia uprzedniego leczenia inhibitorami TNF, punkty końcowe, w tym remisja, poprawa w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym lub utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów z remisją choroby na początku badania, zostały osiągnięte w 52. tygodniu badania OCTAVE Sustain u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 26). W podgrupie pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia terapii inhibitorami TNF ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była podobna zarówno u pacjentów przyjmujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę. W podgrupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami TNF zaobserwowana różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była liczebnie większa u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę o 9,7–16,7 punktu procentowego w obrębie pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 26.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Sustain, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy Placebo N = 198 Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198 Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego 10/89 20/83 34/93
leczenia inhibitorami TNF (11,2%) (24,1%) (36,6%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 12/109 48/115 46/104
leczenia inhibitorami TNFb (11,0%) (41,7%) (44,2%)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego 11/89 25/83 37/93
leczenia inhibitorami TNF (12,4%) (30,1%) (39,8%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 15/109 49/115 53/104
leczenia inhibitorami TNFb (13,8%) (42,6%) (51,0%)
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad
Z niepowodzeniem wcześniejszego 1/21 4/18 7/18
leczenia inhibitorami TNF (4,8%) (22,2%) (38,9%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego 2/38 19/47 19/37
leczenia inhibitorami TNFb (5,3%) (40,4%) (51,4%)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). d. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu grupach przyjmujących tofacytynib odsetek pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, był niższy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w każdym punkcie czasowym, począwszy od 8. tygodnia – pierwszego punktu czasowego, w którym oceniano niepowodzenie leczenia, co ilustruje rysunek 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 TOFACYTYNIB 10 mg 2x/d 0,2 0,1 0,0 TOFACYTYNIB 5 mg 2 ×/d TOFACYTYNIB 10 mg 2 ×/d PLACEBO CZAS DO NIEPOWODZENIA LECZENIA (TYGODNIE) TOFACYTYNIB 5 mg 2x/d PLACEBO
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ODSETEK OSÓB, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO ZDARZENIE Rysunek 2. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain (krzywe Kaplana-Meiera) p < 0,0001 dla tofacytynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo p < 0,0001 dla tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo 2×/d = dwa razy na dobę Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego przy jednoczesnym zwiększeniu wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt oraz zwiększenie wyniku w podskali badania endoskopowego o ≥ 1 punkt, co daje całkowity wynik w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punkty po co najmniej 8-tygodniowym okresie leczenia w badaniu. Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania większej poprawy w stosunku do wyjściowej sumarycznej punktacji komponenty fizycznej (PCS, ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
physical component summary) oraz sumarycznej punktacji komponenty psychicznej (MCS, ang. mental component summary), a także we wszystkich 8 domenach kwestionariusza SF-36. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie PCS i MCS oraz we wszystkich 8 domenach SF-36 w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania w 8. tygodniu badania większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (dolegliwości jelitowe, ogólnoustrojowe funkcjonowanie organizmu, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne). W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. Zarówno w badaniach dotyczących leczenia indukującego, jak i badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego również obserwowano poprawę, w porównaniu z placebo, w liczbie punktów uzyskiwanych w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL (EQ-5D) oraz w różnych domenach kwestionariusza WPAI-UC (ang. Work Productivity and Activity Impairment), badającego wydajność pracy oraz pogorszenie aktywności.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Otwarte badanie kontynuacyjne (OCTAVE Open) Pacjenci, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, zostali dopuszczeni do udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Po upływie dodatkowych 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open u 53% (154/293) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną, a u 14% (42/293) pacjentów remisję. U pacjentów, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) uzyskano odpowiedź kliniczną w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lecz po zmniejszeniu dawki tofacytynibu do 5 mg dwa razy na dobę lub przerwaniu leczenia w badaniu OCTAVE Sustain (to znaczy randomizacji do grupy otrzymującej placebo) nastąpiło niepowodzenie leczenia, dawkę tofacytynibu w badaniu OCTAVE Open zwiększono do 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po upływie 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open remisję uzyskano u 35% (20/58) pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Sustain oraz u 40% (40/99) pacjentów, którym przestano podawać ten produkt w badaniu OCTAVE Sustain. W 12. miesiącu badania OCTAVE Open remisję uzyskano u odpowiednio 52% (25/48) oraz 45% (37/83) wspomnianych pacjentów. Ponadto w 12. miesiącu badania OCTAVE Open u 74% (48/65) pacjentów, u których uzyskano remisję pod koniec badania OCTAVE Sustain w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę, choroba pozostawała w stanie remisji podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w innych rzadszych typach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie JIA-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145). Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki. Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych, podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26- tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole. Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanym w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 27). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji badania. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 27: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66) 53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek odpowiedzi Różnica (%) względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66) 47%
ACR50 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66) 47%
ACR70 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66) 38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Średnia wyliczona metodą LS (SEM) Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 27).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS, u pacjentów z WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z ZZSK pokrywały się z wynikami u pacjentów z RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza 6cP (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) laktoza jednowodna makrogol 3350 triacetyna indygokarmin (E 132) (wyłącznie dawka 10 mg) błękit brylantowy (E 133) (wyłącznie dawka 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 1 mg tofacytynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego. Każdy ml roztworu doustnego 0,9 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 1: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Schemat dawkowania
10 – < 20 3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40 4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40 5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Dostosowywanie dawki Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała dwa razy na dobę oraz silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego
Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla roztworu doustnego
Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib,obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF. Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. U pacjentów z czynnikami ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ, innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego, tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo- naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry), tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 7 w punkcie 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8). Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje. Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2. Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Glikol propylenowy Ten produkt leczniczy zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego w każdym ml.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przykłady ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o dawki dobowe (patrz punkt 4.2) są następujące:  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 3,2 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała od 10 kg do < 20 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 1,53 mg/kg mc./dobę.  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 4 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała od 20 kg do < 40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,96 mg/kg mc./dobę.  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 5 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała ≥ 40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,60 mg/kg mc./dobę. Benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 0,9 mg benzoesanu sodu w każdym ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CY P2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Interakcje
Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała, podawaną dwa razy na dobę, dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, w przypadku leku w postaci roztworu doustnego (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych, kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z RZS, ŁZS oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 7: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy) Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Niedokrwistość Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje
Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Kaszel Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania Obrzęk obwodowy Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79– 10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W dużym (N= 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%. Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24. miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%). Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim. Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Odpowiedź kliniczna Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie MIZS-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis). Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa). Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26-tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85). Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 8: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby Różnica (%) względem placebo(95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66) 53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Odsetek odpowiedzi Różnica (%)względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66) 47%
ACR50 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66) 47%

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ACR70 w leczeniu MIZS Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66) 38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany podkątem błędu pierwszego rodzaju) Grupa poddawana leczeniu Średnia wyliczona metodą LS (SEM) Różnica (%)względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 8).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z RZS Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362) badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 9: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa Wszystkie dawki tofacytynibub Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 10: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)
IR (95% CI) na 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 11: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb Tofacytynib w dowolnej dawcec Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7).
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS. Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Aromat winogronowy [zawierający glikol propylenowy (E1520), glicerynę (E422) i naturalne aromaty] Kwas chlorowodorowy Kwas mlekowy (E270) Woda oczyszczona Sodu benzoesan (E211) Sukraloza (E955) Ksylitol (E967) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Okres ważności po pierwszym otwarciu Wyrzucić po upływie 60 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnej butelce i opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE o pojemności 250 ml, zawierające 240 ml roztworu doustnego, z zabezpieczającym przed dostępem dzieci, polipropylenowym zamknięciem z wkładką z PP, uszczelnioną indukcyjnie uszczelką z folii aluminiowej, oraz strzykawkę doustną o pojemności 5 ml z podziałką 3,2 ml, 4 ml i 5 ml.
CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
System zamykania pojemnika wyposażony jest również w nasadkę typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) z polietylenu o niskiej gęstości (LDPE). Wielkość opakowania: każde opakowanie zawiera jedną butelkę, jedną nasadkę typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) i jedną strzykawkę doustną z podziałką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 11 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 11 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 152,23 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Różowa, owalna tabletka o przybliżonych średnich wymiarach 10,8 mm (długość) × 5,5 mm (szerokość) × 4,4 mm (grubość) z wydrążonym otworem na jednym końcu obwódki tabletki i z napisem „JKI 11” wytłoczonym po jednej stronie tabletki.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Wskazania do stosowania
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg podawana raz na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 .
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750 Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3) Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000 Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000 W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie podawanie tofacytynibu tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500 Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl) Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych) Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5), w następujący sposób:  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg podawanych w postaci tabletek powlekanych raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę. Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby Klasyfikacja Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne Klasa A w skali Childa-Pugh Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane Klasa B w skali Childa-Pugh Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to jedna tabletka o przedłużonymuwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie Klasa C w skali Childa-Pugh Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek Klirens kreatyniny Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne 50–80 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane 30–49 ml/min Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani dializie) < 30 ml/min Dawkę należy zmniejszyć do jednej tabletki powlekanej 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. Tabletki tofacytynibu o przedłużonym uwalnianiu 11 mg należy przyjmować w całości, aby zapewnić dostarczenie pełnej dawki. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6- merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. U pacjentów z czynnikami ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego, tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywe metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 7 w punkcie 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2. Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Niedrożność układu pokarmowego przy stosowaniu postaci nieodkształcalnej o przedłużonym uwalnianiu Należy zachować ostrożność podczas podawania tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z wcześniej występującym ciężkim zwężeniem światła przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym). Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności u pacjentów z potwierdzonymi zwężeniami w związku z przyjmowaniem innych produktów leczniczych mających nieodkształcalną postać farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość substancji pomocniczych Tabletki tofacytynibu o przedłużonym uwalnianiu zawierają sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych podawanych równocześnie drogą doustną produktów leczniczych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Interakcje
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Interakcje
Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 11 mg tofacytynibu raz na dobę (w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu) dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (w postaci tabletki powlekanej) (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX, wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 7: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo- gardłowej Zapalenie gardła GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płucZakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Limfopenia Niedokrwistość Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy*Pokrzywka*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Dyslipidemia Hiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Parestezje

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100 Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000 Bardzo rzadko< 1/10000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Duszność Niedrożność zatok
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk obwodowy Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS i ZZSK) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych. W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF. Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%. Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tabeli 8 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 8: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania Badanie I (ORAL Solo) Badanie II (ORALSync) Badanie III (ORALStandard) Badanie IV (ORALScan) Badanie V (ORALStep) Badanie VI (ORALStart) Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja DMARD-IR DMARD-IR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa MTX-IR
Kontrola Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA
Leczenie podstawowe Brakb csDMARD MTX MTX MTX Brakb 3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy Monoterapia Różne leki z grupy csDMARD Czynny lek porównawczy (ADA) RTG TNFi-IR Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów 610 792 717 797 399 956 1146
Całkowity czas badania 6 miesięcy 1 rok 1 rok 2 lata 6 miesięcy 2 lata 1 rok

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania Badanie I (ORAL Solo) Badanie II (ORALSync) Badanie III (ORALStandard) Badanie IV (ORALScan) Badanie V (ORALStep) Badanie VI (ORALStart) Badanie VII (ORAL Strategy)
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6 Miesiąc 6: mTSS ACR70 Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mglub 10 mg dwa razy na dobę Miesiąc 3 Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu) Miesiąc 3 Nie dotyczy Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja) mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 9. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo N = 122 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20 Miesiąc 3 26 60*** 65***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 69 71
ACR50 Miesiąc 3 12 31*** 37***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 42 47
ACR70 Miesiąc 3 6 15* 20***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 22 29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + DMARDN = 158 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20 Miesiąc 3 27 56*** 63***
Miesiąc 6 31 53*** 57***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 51 56
ACR50 Miesiąc 3 9 27*** 33***
Miesiąc 6 13 34*** 36***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 33 42
ACR70 Miesiąc 3 2 8** 14***
Miesiąc 6 3 13*** 16***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 19 25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20 N = 105 5 mgN = 198 10 mgN = 197 N = 199
Miesiąc 3 26 59*** 57*** 56***
Miesiąc 6 28 51*** 51*** 46**
Miesiąc 12 Nie dotyczy 48 49 48
ACR50 Miesiąc 3 7 33*** 27*** 24***
Miesiąc 6 12 36*** 34*** 27**
Miesiąc 12 Nie dotyczy 36 36 33
ACR70 Miesiąc 3 2 12** 15*** 9*
Miesiąc 6 2 19*** 21*** 9*
Miesiąc 12 Nie dotyczy 22 23 17
ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 156 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309
ACR20 Miesiąc 3 27 55*** 66***
Miesiąc 6 25 50*** 62***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 47 55
Miesiąc 24 Nie dotyczy 40 50
ACR50 Miesiąc 3 8 28*** 36***
Miesiąc 6 8 32*** 44***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 32 39
Miesiąc 24 Nie dotyczy 28 40

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ACR70 Miesiąc 3 3 10** 17***
Miesiąc 6 1 14*** 22***
Miesiąc 12 Nie dotyczy 18 27
Miesiąc 24 Nie dotyczy 17 26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy Punkt czasowy Placebo + MTX N = 132 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20 Miesiąc 3 24 41* 48***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 51 54
ACR50 Miesiąc 3 8 26*** 28***
Miesiąc 6 Nie dotyczy 37 30
ACR70 Miesiąc 3 2 14*** 10*
Miesiąc 6 Nie dotyczy 16 16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy MTX N = 184 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370 Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20 Miesiąc 3 52 69*** 77***
Miesiąc 6 51 71*** 75***
Miesiąc 12 51 67** 71***
Miesiąc 24 42 63*** 64***
ACR50 Miesiąc 3 20 40*** 49***
Miesiąc 6 27 46*** 56***
Miesiąc 12 33 49** 55***
Miesiąc 24 28 48*** 49***
ACR70 Miesiąc 3 5 20*** 26***
Miesiąc 6 12 25*** 37***
Miesiąc 12 15 28** 38***
Miesiąc 24 15 34*** 37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy Punkt czasowy Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęN = 384 Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTXN = 376 Adalimumab + MTX N = 386
ACR20 Miesiąc 3 62,50 70,48ǂ 69,17
Miesiąc 6 62,84 73,14ǂ 70,98
Miesiąc 12 61,72 70,21ǂ 67,62
ACR50 Miesiąc 3 31,51 40,96ǂ 37,31
Miesiąc 6 38,28 46,01ǂ 43,78
Miesiąc 12 39,31 47,61ǂ 45,85
ACR70 Miesiąc 3 13,54 19,41ǂ 14,51
Miesiąc 6 18,23 25,00ǂ 20,73
Miesiąc 12 21,09 28,99ǂ 25,91

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p <0,05, ** p <0,001, *** p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂ p <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 10. Tabela 10: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy N %
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 133 6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 3 134 8*
Placebo + MTX Miesiąc 3 132 2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 312 8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Miesiąc 6 315 11***
Placebo Miesiąc 6 158 3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 198 6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX Miesiąc 6 197 11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Miesiąc 6 199 6*
Placebo + MTX Miesiąc 6 105 1

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p <0,05,*** p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 11. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 11: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI) Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 33 (42) 31 (48) – 37 (54) –
Miesiąc 6 0,5 (2,0) 0,1 (1,7) -0,3 (-0,7; 0,0) 0,1 (2,0) -0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12 1,0 (3,9) 0,3 (3,0) -0,6 (-1,3; 0,0) 0,1 (2,9) -0,9 (-1,5; -0,2)
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
MTX Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib Tofacytynib
N = 168 5 mg dwa razy 5 mg dwa razy 10 mg dwa 10 mg dwa razy
Średnia na dobę na dobę razy na dobę na dobę
(SD)a N = 344 Średnia różnica N = 368 Średnia różnica w
Średnia (SD)a w porównaniu z Średnia porównaniu z
MTXd (CI) (SD)a MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy 16 (29) 20 (41) – 19 (39) –
Miesiąc 6 0,9 (2,7) 0,2 (2,3) -0,7 (-1,0; -0,3) 0,0 (1,2) -0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12 1,3 (3,7) 0,4 (3,0) -0,9 (-1,4; -0,4) 0,0 (1,5) -1,3 (-1,8; -0,8)

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 12. Tabela 12: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96 N = 185 N = 183 N = 188

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
-0,24 -0,54*** -0,61*** -0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118 N = 117 N = 125 Nie dotyczy
-0,18 -0,43*** -0,46*** Nie dotyczy
Placebo + DMARD Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147 N = 292 N = 292 Nie dotyczy
-0,21 -0,46*** -0,56*** Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
*** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych, długoterminowych badań obserwacyjnych.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 13: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa Wszystkie dawki tofacytynibub Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY 0,91 (0,67; 1,21) 1,05 (0,78; 1,38) 0,98 (0,79; 1,19) 0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi 1,24 (0,81; 1,91) 1,43 (0,94; 2,18) 1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY 0,00 (0,00; 0,07) 0,06 (0,01; 0,18) 0,03 (0,01; 0,09) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 0,00 (0,00; Inf) 1,03 (0,21; 5,11) 0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY 0,37 (0,22; 0,57) 0,33 (0,19; 0,53) 0,35 (0,24; 0,48) 0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi 2,32 (1,02; 5,30) 2,08 (0,89; 4,86) 2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY 0,33 (0,19; 0,53) 0,70 (0,49; 0,99) 0,51 (0,38; 0,67) 0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi 1,66 (0,76; 3,63) 3,52 (1,74; 7,12) 2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY 0,17 (0,08; 0,33) 0,50 (0,32; 0,74) 0,33 (0,23; 0,46) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 2,93 (0,79; 10,83) 8,26 (2,49; 27,43) 5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY 0,21 (0,11; 0,38) 0,31 (0,17; 0,51) 0,26 (0,17; 0,38) 0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi 1,54 (0,60; 3,97) 2,21 (0,90; 5,43) 1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb Wszystkie dawki tofacytynibuc Inhibitor TNF (TNFi)
IR (95% CI) na 100 PY 1,13 (0,87; 1,45) 1,13 (0,86; 1,45) 1,13 (0,94; 1,35) 0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi 1,47 (1,00; 2,18) 1,48 (1,00; 2,19) 1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY 0,23 (0,12; 0,40) 0,32 (0,18; 0,51) 0,28 (0,19; 0,39) 0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi 1,84 (0,74; 4,62) 2,50 (1,04; 6,02) 2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY 0,07 (0,02; 0,18) 0,11 (0,04; 0,24) 0,09 (0,04; 0,17) 0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi 3,99 (0,45; 35,70) 6,24 (0,75; 51,86) 5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY 0,61 (0,41; 0,86) 0,69 (0,47; 0,96) 0,64 (0,50; 0,82) 0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi 1,90 (1,04; 3,47) 2,16 (1,19; 3,92) 2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb Tofacytynib w dowolnej dawcec Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY 0,50 (0,33; 0,74) 0,80 (0,57; 1,09) 0,65 (0,50; 0,82) 0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi 1,49 (0,81; 2,74) 2,37 (1,34; 4,18) 1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,08 (0,02; 0,20) 0,18 (0,08; 0,35) 0,13 (0,07; 0,22) 0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi 1,30 (0,29; 5,79) 3,10 (0,84; 11,45) 2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,25 (0,13; 0,43) 0,41 (0,25; 0,63) 0,33 (0,23; 0,46) 0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi 1,26 (0,55; 2,88) 2,05 (0,96; 4,39) 1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY 0,10 (0,03; 0,23) 0,00 (0,00; 0,08) 0,05 (0,02; 0,12) 0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi 4,88 (0,57; 41,74) 0 (0,00; Inf) 2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy). Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów – zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach ślepej próby do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali go w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów – zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach ślepej próby do grupy otrzymującej do 6.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 16. Tabela 16: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYONDc
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N 105 107 106 131 131
ACR20Miesiąc 3 33% 50%d,* 52%* 24% 50%d,***
Miesiąc 6 nd. 59% 64% nd. 60%
Miesiąc 12 nd. 68% 60% – –
ACR50Miesiąc 3 10% 28%e,** 33%*** 15% 30%e,*
Miesiąc 6 nd. 38% 42% nd. 38%
Miesiąc 12 nd. 45% 41% – –
ACR70Miesiąc 3 5% 17%e,* 19%* 10% 17%
Miesiąc 6 nd. 18% 30% nd. 21%
Miesiąc 12 nd. 23% 29% – –
∆LEIf
Miesiąc 3 -0,4 -0,8 -1,1* -0,5 -1,3*
Miesiąc 6 nd. -1,3 -1,3 nd. -1,5
Miesiąc 12 nd. -1,7 -1,6 – –
∆DSSf
Miesiąc 3 -2,0 -3,5 -4,0 -1,9 -5,2*
Miesiąc 6 nd. -5,2 -5,4 nd. -6,0
Miesiąc 12 nd. -7,4 -6,1 – –
PASI75gMiesiąc 3 15% 43%d,*** 39%** 14% 21%
Miesiąc 6 nd. 46% 55% nd. 34%
Miesiąc 12 nd. 56% 56% – –

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥ 20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR – American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy, z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; s.c. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index), oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05, zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05, zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie większe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną ocenę. W obu badaniach, już w drugim tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) zaobserwowano istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano odpowiednio u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano odpowiednio u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w porównaniu z placebo wyniosła 8,4% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
mTSS – modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania stwierdzono większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 17). Tabela 17: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartościwskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi) Pacjenci z niewystarczającąodpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN OPAL BEYOND
Badana grupa Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę Adalimumab 40 mgs.c. co drugi tydzień Placebo Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N 104 107 106 131 129
Miesiąc 3 -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,***
Miesiąc 6 nd. -0,45 -0,43 nd. -0,44
Miesiąc 12 nd. -0,54 -0,45 nd. nd.

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; s.c. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05, zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł odpowiednio 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28% odpowiednio u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast nasilenie zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz nasilenia zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS- I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją oraz grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów występowała aktywna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 mimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około odpowiednio 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6%) i/lub NLPZ (otrzymywało je 81,8%) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 18). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. do 48. tygodnia. Tabela 18: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo (N = 136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N = 133) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, % 29 56 27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, % 13 41 28 (18, 38)**
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* z kontrolą błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001. Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią (IR) lub bDMARD przy braku niewystarczającej odpowiedzi (non-IR) (tabela 19). Tabela 19. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według wcześniejszego leczenia w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20 ASAS40
Placebo N Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęN Różnica w stosunku do placebo(95% CI) Placebo N Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęN Różnica w stosunku do placebo(95% CI)
Pacjenci nieleczeni 105 102 28 105 102 31
wcześniej bDMARD (15, 41) (19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR 31 31 23 31 31 19
lub leczeni (1, 44) (2, 37)
bDMARD (non-IR)

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying antirheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non-inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ) Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych wskaźników aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki przedstawiono w tabeli 20. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 20: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne wskaźniki aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo(N=136) Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133)
Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Wartość wyjściowa (średnia) Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej) Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 ogólna ocena aktywności choroby dokonana przezpacjenta (0–10)a,* 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 (-2,07; -1,05)**
 ogólny ból kręgosłupa (0–10)a,* 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 (-2,10; -1,14)**
 BASFI (0–10)b,* 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (-1,66; -0,80)**
 stan zapalny (0–10)c,* 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88; -1,00)**
BASMIe,* 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,* 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16; -0,79)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* z kontrolą błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu, a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilniejszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK), określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo, a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) f białko C-reaktywne o wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey, version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 4 godzinach, a okres półtrwania wynosi około 6 godzin. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 48 godzin ze znikomą akumulacją po podaniu raz na dobę. Wartości parametrów AUC i C max tofacytynibu w stanie stacjonarnym dla tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę są równoważne z wartościami tych parametrów dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Wchłanianie i dystrybucja Jednoczesne podawanie tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zwiększała się o 27%. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną. Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu. Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS oraz u pacjentów z ZZSK były zgodne z wynikami u pacjentów z RZS. Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) .
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach. Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków, zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się, między innymi, do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki sorbitol (E420) hydroksyetyloceluloza kopowidon magnezu stearynian Otoczka tabletki celulozy octan hydroksypropyloceluloza (E463) hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) triacetyna żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do nadruku szelak (E904) amonu wodorotlenek (E527) glikol propylenowy (E1520) żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE z 2 środkami osuszającymi w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 30 lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Xeljanz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 11 mg
Dane farmaceutyczne
Każde opakowanie zawiera 28 lub 91 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Wskazania do stosowania
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
 Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie

Parametrlaboratoryjny Postępowanie Zalecenia dotyczące monitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego.
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość.
Hemoglobina (Hb) Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość.
Transaminazy wątrobowe Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego.
Lipidy Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii. Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie

Wskazanie terapeutyczne Zalecana dawka raz na dobę
Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry 15 mg
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna: 30 mg
Dawka podtrzymująca: 15 mg
aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory kinaz janusowych (JAK) i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego. Ciężkie zakażenia Zgłaszano ciężkie i niekiedy powodujące zgon zakażenia u pacjentów otrzymujących upadacytynib. Ciężkie zakażenia najczęściej zgłaszane w związku ze stosowaniem upadacytynibu to zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących upadacytynib zgłaszano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem upadacytynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej/przełyku i kryptokokoza. Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na gruźlicę;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub  ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u osób w podeszłym wieku ≥ 65 lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepienia Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień (patrz punkt 5.1 aby sprawdzić dane dotyczące inaktywowanej skoniugowanej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) i jednoczesnego stosowania z upadacytynibem). Nowotwory złośliwe U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Aktualnie dostępne dane kliniczne są ograniczone i prowadzone są badania długoterminowe. W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano nowotwory złośliwe.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia upadacytynibem przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż leczony z powodzeniem rak skóry niebędący czerniakiem (ang. non-melanoma skin cancer , NMSC) lub decydując o kontynuacji leczenia upadacytynibem u pacjentów, u których wystąpi nowotwór złośliwy. Rak skóry niebędący czerniakiem U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano raki skóry niebędące czerniakiem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowości hematologiczne W badaniach klinicznych u ≤1% pacjentów zgłaszano bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) < 0,5 x 10 9 komórek/l oraz stężenie hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków. Zapalenie uchyłków może powodować perforację przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale leki związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, aby zapobiec perforacji przewodu pokarmowego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko sercowo-naczyniowe Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo- naczyniowych. U pacjentów leczonych upadacytynibem należy kontrolować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię) zgodnie z podstawowymi standardami opieki zdrowotnej. Lipidy Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz punkt 4.8). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność (patrz punkt 4.2, aby sprawdzić zalecenia dotyczące monitorowania).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie upadacytynibem wiązało się ze wzrostem częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu z placebo. Aktywność enzymów należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zgłaszano zdarzenia w postaci zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang . pulmonary embolism , PE) u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DVT/PE upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka, które należy wziąć pod uwagę przy określaniu ryzyka wystąpienia DVT/PE obejmują podeszły wiek, otyłość, DVT/PE w wywiadzie, pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym i przedłużające się unieruchomienie. W razie wystąpienia klinicznych cech DVT/PE, należy przerwać leczenie upadacytynibem a pacjentów bezzwłocznie poddać badaniom i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę upadacytynibu Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Z tego względu, produkty lecznicze, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol i klarytromycyna). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Interakcje
Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę (do 16 tygodni), a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. Podawanie w skojarzeniu z induktorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o około 50% i 60%.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Interakcje
Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Metotreksat i produkty lecznicze modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Możliwy wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Interakcje
Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem. Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub produkty lecznicze, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania upadacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero . Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu upadacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Upadacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów w co najmniej jednym wskazaniu z najwyższą częstością wśród przedstawionych wskazań) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg były zakażenia górnych dróg oddechowych (19,5%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (8,6%), zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (4,3%), zapalenie oskrzeli (3,9%), nudności (3,5%), kaszel (2,2%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej (2,2%) i hipercholesterolemia (2,2%). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg były: zakażenie górnych dróg oddechowych (25,4%), trądzik (15,1%), opryszczka pospolita (8,4%), ból głowy (6,3%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (5,5%), kaszel (3,2%), zapalenie mieszków włosowych (3,2%), ból brzucha (2,9%), nudności (2,7%), neutropenia (2,3%), gorączka (2,1%) i grypa (2,1%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu podczas długotrwałego leczenia był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie kontrolowanym placebo we wszystkich wskazaniach. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego i podtrzymującego we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 3% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawkach 45 mg, 30 mg lub 15 mg były zakażenie górnych dróg oddechowych (19,9%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi (7,6%), trądzik (6,3%), neutropenia (6,0%), wysypka (5,2%), półpasiec (4,4%), hipercholesterolemia (4,0%), zapalenie mieszków włosowych (3,6%), opryszczka pospolita (3,2%) oraz grypa (3,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa lista działań niepożądanych oparta jest na doświadczeniach z badań klinicznych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Częstości podane w Tabeli 3 oparte są na wyższej z częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu RINVOQ w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych (15 mg), atopowego zapalenia skóry (15 mg i 30 mg) lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (15 mg, 30 mg i 45 mg). Jeśli zaobserwowano znaczące różnice w częstości występowania między wskazaniami, zostały one przedstawione w przypisach pod tabelą. Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowycha Zapalenie oskrzelia,b Półpasiec Opryszczkaa Zapalenie mieszków włosowychGrypaZakażenie układu moczowego Zapalenie płuc Kandydoza jamy ustnej Zapalenie uchyłków
Zaburzenia krwii układu chłonnego Niedokrwistość NeutropeniaLimfopenia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemiab Hiperlipidemiaa,b Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzuchaa,d Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Trądzikc,d Pokrzywkac Wysypkaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność CPK we krwi Zwiększona aktywność AlATbZwiększona aktywność AspATbZwiększenie masy ciała
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy
a Przedstawione jako termin zgrupowanyb W badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry częstość występowania dla zapalenia oskrzeli, hipercholesterolemii, hiperlipidemii, zwiększenia aktywności AlAT i AspAT była określana jako niezbyt często.c W badaniach dotyczących chorób reumatologicznych częstość występowania dla trądziku była określana jako często i dla pokrzywki jako niezbyt często.d W badaniach dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego częstość występowania dla trądziku była określana jako często; ból brzucha był mniej częsty w przypadku upadacytynibu niż placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reumatoidalne zapalenie stawów Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 27,4% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 20,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat (MTX), częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 19,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 24,0% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy (2 630 pacjentów) wynosiła 93,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 1,2% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,6% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,8 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. Częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia oportunistycznego w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni nie było przypadków zakażenia oportunistycznego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii, a w grupie otrzymującej MTX częstość występowania wynosiła 0,2%. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 0,6 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,7 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥ 3 x górna granica normy (GGN) w co najmniej jednym oznaczeniu u 2,1% oraz 1,5% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,5% oraz 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN w przynajmniej jednym oznaczeniu zaobserwowano u 0,8% oraz 0,4% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,9% i 0,9% pacjentów leczonych MTX. Profil i częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT i AspAT były stabilne w czasie, również w długookresowych badaniach kontynuacyjnych. Zwiększone stężenie lipidów Leczenie upadacytynibem 15 mg było związane ze zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zwiększenie stężeń obserwowano po 2 do 4 tygodniach leczenia i utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
W badaniach kontrolowanych u pacjentów z początkowymi wartościami poniżej określonych limitów, zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu obserwowano co najmniej raz w okresie 12/14 tygodni u następujących odsetków pacjentów (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs . 61%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Fosfokinaza kreatynowa (CPK) W kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni, obserwowano zwiększenie aktywności CPK. Zwiększone aktywności CPK > 5 x górna granica normy (GGN) odnotowano w okresie 12/14 tygodni u 1,0% i 0,3% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 x GGN miało charakter przejściowy i nie wymagało przerwania leczenia. Średnie aktywności CPK zwiększały się przez 4 tygodnie ze średnim zwiększeniem o 60 IU/l w 12. tygodniu, a następnie utrzymywały się na stabilnym podwyższonym poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym oznaczeniu wystąpiło u 1,1% i <0,1% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). Średnia liczba neutrofili zmniejszała się w okresie 4 do 8 tygodni. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się na stabilnym, niższym niż przed rozpoczęciem leczenia poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Łuszczycowe zapalenie stawów Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów leczonych upadacytynibem w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem monoterapii obserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (odpowiednio 2,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat i 1,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat) i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (zwiększenie aktywności AlAT co najmniej 3. stopnia odpowiednio 1,4% i 0,4%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Atopowe zapalenie skóry Zakażenia W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 39% i 43% w porównaniu z 30% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 98,5 i 109,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 2,3 i 2,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych, wszystkie zgłaszane zakażenia oportunistyczne (z wyjątkiem gruźlicy i półpaśca) były wypryskiem opryszczkowym. W grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania wyprysku opryszczkowego w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,7% i 0,8% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania wyprysku opryszczkowego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 1,6 i 1,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zgłoszono jeden przypadek kandydozy przełyku w związku ze stosowaniem upadacytynibu w dawce 30 mg.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,5 i 5,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN), parametrów lipidowych, wartości CPK (> 5 x GGN) i neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l) związane z leczeniem upadacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych. Niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano po 16. tygodniu w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był zasadniczo zgodny z profilem obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Większą częstość występowania półpaśca obserwowano w okresie 16 tygodni leczenia indukcyjnego w porównaniu z 8 tygodniami. Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania zakażeń w ciągu 8 tygodni w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła odpowiednio 20,7% i 17,5%. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 38,4% i 40,6% w porównaniu z 37,6% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 73,8 oraz 82,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 8 tygodni zarówno w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo wynosiła 1,3%.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych ciężkich zakażeń. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,2% i 2,4% w porównaniu z 3,3% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,1 oraz 3,9 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas faz leczenia indukcyjnego i podtrzymującego było zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego przez 8 tygodni częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,4% oraz 0,3% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca). W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym 52 tygodnie częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,8% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,6 oraz 0,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego w ciągu 8 tygodni częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,6% oraz 0% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania półpaśca wynosiła 3,9% w trakcie 16-tygodniowego leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego przez 52 tygodnie częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,4% i 4,0% w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 5,7 oraz 6,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego oraz leczenia podtrzymującego zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, zwiększona aktywność AlAT i/lub zwiększona aktywność AspAT (≥ 3 x GGN), wartości CPK (> 5 x GGN) oraz neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l), związane z leczeniem upadacytynibem były ogólnie podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych choroby reumatologicznej oraz atopowego zapalenia skóry.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Obserwowano zależne od dawki zmiany tych parametrów laboratoryjnych związane z dawkami 15 mg oraz 30 mg upadacytynibu. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego trwających do 8 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 2,0% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 45 mg oraz placebo. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym do 52 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 1,6%, 0,8% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg, 30 mg oraz placebo. W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia upadacytynibem nie zaobserwowano znaczących zmian średnich liczby limfocytów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie parametrów lipidowych obserwowano po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg i ogólnie utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia upadacytynibem w dawkach 15 mg oraz 30 mg. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego wśród pacjentów z początkowymi wartościami wyjściowymi poniżej określonych limitów obserwowano zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu co najmniej raz w okresie 8 tygodni (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
36%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniach III fazy leczono łącznie 343 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, z których 167 otrzymywało dawkę 15 mg.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg u młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawki 30 mg u młodzieży są nadal badane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych upadacytynib podawano w dawkach do wielkości umożliwiającej osiągnięcie dobowej wartości AUC równej AUC po podaniu 60 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Reakcje niepożądane były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Około 90% dawki upadacytynibu w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane należy zastosować odpowiednie leczenie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA44 Mechanizm działania Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej IL-6 oraz fosforylacji białka STAT5 indukowanej IL-7 U zdrowych ochotników podanie upadacytynibu (postać o natychmiastowym uwalnianiu) skutkowała zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi. Maksymalne hamowanie zaobserwowano godzinę po podaniu dawki, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami. Limfocyty U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do 36. tygodnia leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości ALC w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP) U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń hsCRP w porównaniu do wartości wyjściowych, które utrzymywało się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia. Badanie szczepionki Wpływ upadacytynibu na humoralną odpowiedź po podaniu inaktywowanej skoniugowanej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) oceniano u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg (n=87) lub 30 mg (n=24). 97% pacjentów (n=108) otrzymywało jednocześnie metotreksat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 2-krotny wzrost stężenia przeciwciał od wartości początkowej do tygodnia 4. w co najmniej 6 z 12 antygenów pneumokokowych (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Wyniki w 4.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną u 67,5% (95% Cl: 57,4, 77,5) i 56,5% (95% Cl: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu 15 mg raz na dobę oceniano w pięciu randomizowanych, wielośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. (patrz Tabela 4). W badaniu mogli uczestniczyć pacjenci w wieku 18 lat lub starsi. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej 6 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów oraz rozpoznanie układowego zapalenia na podstawie zwiększenia stężenia hsCRP. Cztery badania obejmowały kontynuację leczenia do 5 lat, a jedno badanie (SELECT- COMPARE) obejmowało kontynuację leczenia do 10 lat.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do analizy pierwotnej w każdym z tych badań włączono wszystkich uczestników poddanych randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę upadacytynibu lub placebo, a w celu oceny punktów końcowych w postaci danych kategorialnych posłużono się klasyfikacją „braku odpowiedzi na leczenie” (ang. non-responder imputation ). W badaniach III fazy, skuteczność upadacytynibu 15 mg raz na dobę była na ogół podobna do obserwowanej w przypadku stosowania upadacytynibu 30 mg raz na dobę. Tabela 4 Podsumowanie badań klinicznych
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
SELECT-EARLY Uprzednio nieleczeni MTXa (947)
Monoterapia
SELECT- MONOTHERAPY MTX-IRb (648)
Monoterapia
SELECT-NEXT csDMARD-IRc
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 24. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR50  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 14. tygodniu  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Poranna sztywność  Upadacytynib  Pierwszorzędowy punkt końcowy:

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
(661) 15 mgPacjenci przyjmowali jednocześnie csDMARDs niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu
SELECT- COMPARE MTX-IRd (1 629)
Pacjenci przyjmowali jednocześnie MTX
SELECT- BEYOND bDMARD-IRe (499)
Pacjenci przyjmowalijednocześnie csDMARDs
Skróty: ACR20 (lub 50) = poprawa o ≥20% (lub ≥50%) wg American College of Rheumatology bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein); DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug);HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 PCS = funkcjonowanie fizyczne składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = wskaźnik aktywności klinicznej choroby (ang. Clinical Disease Activity Index), FACIT-F = funkcjonalna ocena terapii chorób przewlekłych – skala oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat, n = liczba losowaa Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni MTX lub otrzymali nie więcej niż trzy tygodniowe dawki MTXb Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na MTXc Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na csDMARDs; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD kwalifikowali się do udziału w badaniu (do 20% całkowitej liczby pacjentów), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekud Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD (z wyjątkiem adalimumabu) kwalifikowali się do udziału w badaniu (do20% całkowitej liczby pacjentów w badaniu), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Upadacytynib 30 mg  Placebo  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Placebo  Adalimumab 40 mg  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 12. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR20  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP) vs. adalimumab  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  Placebo  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SP-36 PCS

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekue Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym bDMARD lub go nie tolerowali

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź kliniczna Remisja i niska aktywność choroby W badaniach klinicznych istotnie większe odsetki pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągały zarówno niską aktywność choroby (DAS28-CRP ≤3,2), jak i remisję kliniczną (DAS28-CRP <2,6) w porównaniu z otrzymującymi placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). W porównaniu ze stosowaniem adalimumabu, osiągnięto istotnie wyższe wskaźniki niskiej aktywności choroby w 12. tygodniu w badaniu SELECT-COMPARE. Ogółem, odsetki zarówno niskiej aktywności choroby, jak i remisji klinicznej były spójne w populacjach pacjentów otrzymujących MTX lub nie. Po 3 latach, 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub adalimumabem w badaniu SELECT COMPARE oraz 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub MTX w monoterapii w badaniu SELECT-EARLY.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu, niska aktywność choroby i remisja kliniczna utrzymywały się przez 3 lata. Odpowiedź ACR We wszystkich badaniach więcej pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągnęło odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po12 tygodniach w porównaniu do otrzymujących placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu dla ACR20. Zaobserwowano stałe i stabilne odsetki odpowiedzi (z leczeniem MTX lub bez), a odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymywały się przez 3 lata wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu. Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało poprawą w poszczególnych komponentach ACR, w tym liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie dolegliwości bólowych i hsCRP.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Odpowiedź i remisja

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
MTX UPA15mg MTX UPA15mg PBO UPA15mg PBO UPA15mg ADA40mg PBO UPA15mg
N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164
Tydzień
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pacjentów)
12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e
24c26d 32 60f 18 55g,h 39
48 39 59g 50h 35
CR DAS28-CRP <2,6 (% pacjentów)
12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g
24c26d 18 48e 9 41g,h 27
48 29 49g 38i 28

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
ACR20 (% pacjentów)
12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e
24c/26d 59 79g 36 67g,i 57
48 57 74g 65i 54
ACR50 (% pacjentów)
12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g
24c/26d 33 60e 21 54g,h 42
48 43 63g 49i 40
ACR70 (% pacjentów)
12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12
24c/26d 18 44g 10 35g,h 23
48 29 51g 36h 23
CDAI ≤10 (% pacjentów)
12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g
24c/26d 38 56g 22 53g,h 38
48 43 60g 47h 34
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = kliniczny wskaźnik aktywności choroby (ang. Clinical Disease Activity Index); CR = remisja kliniczna (ang. Clinical Remission); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein), DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder), LDA = niska aktywność choroby (ang. Low Disease Activity); MTX = metotreksat; PBO = placebo;UPA= upadacytyniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. adalimumabi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumabj nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. adalimumabk nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXl nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. MTXUwaga: Dane z 48 tygodnia uzyskane na podstawie analizy z zestawu pełnej analizy (ang. Full Analysis set, FAS) według randomizowanej grupy kwalifikowanej jako grupy braku odpowiedzi.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej w 24./26. tygodniu oraz w 48. tygodniu w badaniach SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE. Leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większym zahamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo, gdy stosowano w skojarzeniu MTX w badaniu SELECT-COMPARE oraz w monoterapii w porównaniu z MTX w badaniu SELECT- EARLY (Tabela 6). Analizy skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg w obydwu badaniach. Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów utrzymywało się do 96.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia w obu badaniach u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg (na podstawie dostępnych wyników od 327 pacjentów z badania SELECT-COMPARE i 238 pacjentów z badania SELECT-EARLY). Tabela 6 Zmiany w badaniu radiologicznym

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT COMPARE MTX-IR
Leczona grupa MTX UPA15 mg PBOa UPA15 mg ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania
Tydzień 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1
Tydzień 48 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymd
Tydzień 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8
Tydzień 48 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9
Skróty: ADA = adalimumab; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 48. tygodnia, dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0e nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTX

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało istotnie większą mierzoną za pomocą HAQ-DI poprawą w funkcjonowaniu fizycznym w porównaniu z komparatorami (patrz Tabela 7). Poprawa HAQ-DI utrzymywała się przez 3 lata u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg na podstawie dostępnych wyników z badań SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY. Tabela 7 Średnia zmiana w HAQ-DI a,b od rozpoczęcia badania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeniMTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND BIO-IR
Leczona grupa MTX UPA15mg MTX UPA15mg PBO UPA15mg PBO UPA15mg ADA40mg PBO UPA15mg
N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163
Punktacja wyjściowa, średnia 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1.5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7
Tydzień12c/14d -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0.6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g
Tydzień 24e/26f -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6
Skróty: ADA = adalimumab; HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnikniepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index); IR = niewystarczająca

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND BIO-IR
odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacytyniba Wykazane dane to średnie wartościb „Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności”: 0=najlepsza ocena, 3=najgorsza ocena; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbanie o siebie, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, dosięganie przedmiotów, chwytanie oraz aktywności.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumab

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większą poprawą w średnim czasie odczuwania porannej sztywności stawów, w porównaniu z placebo lub MTX. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni upadacytynibem stwierdzali istotną poprawę w zakresie jakości życia w samoocenie przy użyciu dotyczącej funkcjonowania fizycznego składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey, SF-36) w porównaniu do placebo i MTX. Ponadto, pacjenci leczeni upadacytynibem zgłaszali znaczną poprawę zmęczenia ocenianego przy użyciu funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniach fazy III u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci mieli czynne łuszczycowe zapalenie stawów przez co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy oraz czynną lub stwierdzoną w wywiadzie łuszczycę plackowatą. W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 12 tygodniu uzyskano odpowiedź ACR20. SELECT-PsA 1 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 1705 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 1393 (82%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 1084 (64%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 311 (18%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę, adalimumab lub placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 1 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 5 lat. SELECT-PsA 2 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 642 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden biologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 296 (46%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 222 (35%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 345 (54%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę lub placebo. W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SELECT-PsA 2 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 3 lat. Odpowiedź kliniczna W obu badaniach w 12 tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ACR20 w porównaniu z placebo (Tabela 8). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 2. tygodniu dla ACR20. Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w tym liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej oceny dokonywanej przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, oceny dolegliwości bólowych i hsCRP, w porównaniu z placebo. W badaniu SELECT-PsA 1 w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 w 12 tygodniu, stosowanie upadacytynibu w dawce 15 mg było równoważne stosowaniu adalimumabu; nie udało się jednak wykazać nadrzędności w stosunku do adalimumabu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach w pierwszorzędowym punkcie końcowym i głównym drugorzędowym punkcie końcowym obserwowano spójne odpowiedzi zarówno w przypadku monoterapii, jak i stosowania produktu w skojarzeniu z metotreksatem. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym wyjściowych wartości wskaźnika BMI i hsCRP oraz liczby wcześniej stosowanych niebiologicznych leków DMARD (≤ 1 lub >1). Tabela 8 Odpowiedź kliniczna w badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Leczona grupa PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg
N 423 429 429 212 211
ACR20, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 36 (32, 41) 71 (66, 75)f 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57 (50, 64)
Różnica względem placebo (95% CI) 35 (28, 41)d, e – 33 (24, 42)d, e
Tydzień 24 45 (40, 50) 73 (69, 78) 67 (63, 72) 20 (15, 26) 59 (53, 66)
Tydzień 56 74 (70, 79) 69 (64, 73) 60 (53, 66)
ACR50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 13 (10, 17) 38 (33, 42) 38 (33, 42) 5 (2, 8) 32 (26, 38)
Tydzień 24 19 (15, 23) 52 (48, 57) 44 (40, 49) 9 (6, 13) 38 (32, 45)
Tydzień 56 60 (55, 64) 51 (47, 56) 41 (34, 47)
ACR70, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 2 (1, 4) 16 (12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9 (5, 12)
Tydzień 24 5 (3, 7) 29 (24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19 (14, 25)
Tydzień 56 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)
MDA, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 6 (4, 9) 25 (21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17 (12, 22)
Tydzień 24 12 (9, 15) 37 (32, 41)e 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25 (19, 31)e
Tydzień 56 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36)
Ustąpienie zapalenia przyczepów ścięgnistych (LEI = 0), % pacjentów (95% CI)a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Tydzień 12 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39 (31, 47)
Tydzień 24 32 (27, 39) 54 (48, 60)e 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)
Tydzień 56 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)
Ustąpienie zapalenia palców (LDI = 0), % pacjentów (95% CI)b
Tydzień 12 42 (33, 51) 74 (66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64 (51, 76)
Tydzień 24 40 (31, 48) 77 (69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)
Tydzień 56 75 (68, 82) 74 (66, 82) 51 (38, 64)
PASI75, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16 21 (16, 27) 63 (56, 69)e 53 (46, 60) 16 (10, 22) 52 (44, 61)e
Tydzień 24 27 (21, 33) 64 (58, 70) 59 (52, 65) 19 (12, 26) 54 (45, 62)
Tydzień 56 65 (59, 72) 61 (55, 68) 52 (44, 61)
PASI90, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16 12 (8, 17) 38 (32, 45) 39 (32, 45) 8 (4, 13) 35 (26, 43)
Tydzień 24 17 (12, 22) 42 (35, 48) 45 (38, 52) 7 (3, 11) 36 (28, 44)
Tydzień 56 49 (42, 56) 47 (40, 54) 41 (32, 49)
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie; MDA = minimalna aktywność choroby; PASI 75 (lub 90) = poprawa o ≥75% (lub ≥90%) wskaźnika powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych; PBO = placebo; UPA= upadacytynibPacjenci, którzy przerwali leczenie przydzielone podczas randomizacji lub w przypadku których nie uzyskano danych w tygodniu przeprowadzania oceny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby,u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. W przypadku MDA, ustąpienia zapalenia przyczepów ścięgnistych i ustąpienia zapalenia palców w 24./56. tygodniu uczestnicy, u których w 16 tygodniu stosowano lek doraźny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.a U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 241, 270 i 265 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 144 i 133)b U pacjentów z zapaleniem palców na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 126, 136 i 127 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2 odpowiednio n = 64 i 55)c U pacjentów z łuszczycą zajmującą ≥3% powierzchni ciała na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 211, 214 i 211 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 131 i 130)d Pierwszorzędowy punkt końcowye Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebof Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. adalimumab (test równoważności)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź radiologiczna W badaniu SELECT‑PsA 1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniono metodą radiologiczną i wyrażono jako zmianę w 24 tygodniu względem wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) i jej komponentów, skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych. W 24 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało statystycznie istotnie większym zahamowaniem postępu uszkodzeń strukturalnych stawów w porównaniu z placebo (Tabela 9). Wyniki w skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0,5), był w 24 tygodniu wyższy w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 9 Zmiany widoczne w badaniu radiologicznym – badanie SELECT-PsA 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA15 mg ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 24 0,25 (0,13, 0,36) -0,04 (-0,16, 0,07)c 0,01 (-0,11, 0,13)
Tydzień 56a 0,44 (0,29, 0,59) -0,05 (-0,20, 0,09) -0,06 (-0,20, 0,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymb, % (95% CI)
Tydzień 24 92 (89, 95) 96 (94, 98) 95 (93, 97)
Tydzień 56a 89 (86, 92) 97 (96, 99) 94 (92, 97)
Skróty: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 56 tygodnia dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0,5c Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia W badaniu SELECT‑PsA 1 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ‑DI względem wartości wyjściowej (-0,42 [95% CI: -0,47, -0,37]) w porównaniu z placebo (-0,14 [95% CI: -0,18 -0,09]); wartość poprawy u pacjentów leczonych adalimumabem wyniosła -0,34 (95% CI: -0,38 -0,29). W badaniu SELECT-PsA 2 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI względem wartości wyjściowej (-0,30 [95% CI: -0,37, -0,24]) w porównaniu z placebo (-0,10 [95% CI: -0,16 -0,03]). Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniono na podstawie kwestionariusza SF‑36v2.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotnie większa poprawa łącznego wyniku składowych dotyczących zdrowia fizycznego względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT‑F względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2 na etapie wyjściowym zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów odpowiednio u 31% i 34% pacjentów. W 24 tygodniu u pacjentów z postacią osiową łuszczycowego zapalenia stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wystąpiła poprawa wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa na podstawie wskaźnika BASDAI wynoszącego ≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4. W badaniu możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat. SELECT‑AXIS 1 było 14‑tygodniowym badaniem prowadzonym u 187 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na co najmniej dwa niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) była niewystarczająca, stosowanie tych leków było przeciwwskazane lub którzy nie tolerowali takiego leczenia i nie przyjmowali wcześniej biologicznych leków DMARD. Na etapie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 14,4 roku, a około 16% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź kliniczna W badaniu SELECT-AXIS 1 w 14 tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo (Tabela 10). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano w 2 tygodniu, a odpowiedź utrzymywała się do 64 tygodnia. W 14 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, włącznie z płcią, wyjściową wartością wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i wyjściowym hsCRP. Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-AXIS 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA 15 mg
N 94 93
ASAS40, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14 25,5 (16,7, 34,3) 51,6 (41,5, 61,8)
Różnica względem placebo (95% CI) 26,1 (12,6, 39,5)b,c
ASAS20, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14 40,4 (30,5, 50,3) 64,5 (54,8, 74,2)e
Częściowa remisja wg ASAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 1,1 (0,0, 3,1) 19,4 (11,3, 27,4)c
BASDAI 50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 23,4 (14,8, 32,0) 45,2 (35,0, 55,3)d
Zmiana wyniku w skali ASDAS-CRP względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 14 -0,54 (-0,71, -0,37) -1,45 (-1,62, -1,28)c
Choroba nieaktywna wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 0 16,1 (8,7, 23,6)e
Niska aktywność choroby wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)f
Tydzień 14 10,6 (4,4, 16,9) 49,5 (39,3, 59,6)e
Znaczna poprawa wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 5,3 (0,8, 9,9) 32,3 (22,8, 41,8)e
Skróty: ASAS20 (lub ASAS40) = poprawa o ≥20% (lub ≥40%) wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASDAS-CRP = skala aktywności choroby w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego; BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającegozapalenia stawów kręgosłupa; PBO = placebo; UPA= upadacytynib

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA 15 mg
a Odpowiedź ASAS20 (ASAS40) definiowana jest jako poprawa o ≥20% (≥40%) i bezwzględna poprawa względem wartości wyjściowej o ≥1 (≥2) jednostkę(-i) (zakres 0–10) w ≥3 z 4 kryteriów (ogólna ocena dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan czynnościowyi stan zapalny), bez pogorszenia w zakresie ewentualnego pozostałego kryterium (definiowane jako pogorszenie o ≥20% i ≥1 jednostkę w przypadku odpowiedzi ASAS20 lub o > 0 jednostek w przypadku odpowiedzi ASAS40).b Pierwszorzędowy punkt końcowyc Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebod Kontrolowane na wielokrotność p≤0,01, upadacytynib vs. placeboe Porównanie bez kontroli na wielokrotnośćf Analiza post-hoc, bez kontroli na wielokrotnośćW przypadku binarnych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie analizy przeprowadzonej metodą imputacji u osób, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.W przypadku ciągłych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie zmianyśredniej najmniejszych kwadratów względem wartości wyjściowej z wykorzystaniem modeli mieszanych dla analizy wielokrotnych pomiarów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika BASFI względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Obiektywny pomiar stanu zapalnego Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC dla kręgosłupa względem wartości wyjściowej. W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie kręgosłupa w porównaniu z placebo. Atopowe zapalenie skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) z udziałem łącznie 2584 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Upadacytynib oceniano u 344 młodych i 2240 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie jest wystarczająco kontrolowane lekami do podawania miejscowego. Na początku leczenia u pacjentów musiały zostać spełnione wszystkie następujące warunki: wynik globalnej oceny badacza (ang. Investigator's Global Assessment , vIGA‑AD) ≥ 3 w ogólnej ocenie AZS (rumień, stwardnienie/grudkowacenie i sączenie/strupy) w skali wzrastającego nasilenia od 0 do 4, wskaźnik oceny rozległości i nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) ≥ 16 (wynik złożony oceniający rozległość i nasilenie rumienia, obrzęku/grudkowacenia, zadrapań i liszajowacenia w 4 różnych miejscach na ciele), minimalne zajęcie powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% i średnia tygodniowa wartość w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale , NRS) nasilenia świądu ≥ 4.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawkach 15 mg, 30 mg lub odpowiednie placebo przez 16 tygodni. W badaniu AD UP pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy do stosowania miejscowego (ang. topical corticosteroids , TCS). Po zakończeniu okresu podwójnie ślepej próby pacjenci pierwotnie zrandomizowani do upadacytynibu mieli kontynuować otrzymywanie tej samej dawki do tygodnia 260. Pacjenci z grupy placebo byli ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg do tygodnia 260. Charakterystyka wyjściowa W badaniach z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i 2) u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,3, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,3.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) u 47,1% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 52,9% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,7, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,2. Odpowiedź kliniczna Badania z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2) i badanie z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) U znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg uzyskano wynik w skali vIGA-AD wynoszący 0 lub 1, EASI 75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w skali NRS nasilenia świądu w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Uzyskano również szybką poprawę w zakresie ustępowania zmian skórnych i świądu (patrz Tabela 11).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na rycinie 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 oraz średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS nasilenia świądu, odpowiednio do 16. tygodnia dla badań MEASURE UP 1 i 2. Tabela 11 Wyniki skuteczności upadacytynibu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Grupa leczenia PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO + TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg+ TCS
Liczba zrandomizo- wanychuczestników 281 281 285 278 276 282 304 300 297
Punkty końcowe w 16. tygodniu, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD0/1a,b (skojarzony pierwszorzę-dowy punkt końcowy) 8(5,12) 48d (42,54) 62d (56,68) 5(2,7) 39d (33,45) 52d (46,58) 11(7,14) 40d (34,45) 59d (53,64)
EASI 75a(skojarzony pierwszorzę- dowy punktkońcowy) 16(12,21) 70d (64,75) 80d (75,84) 13(9,17) 60d (54,66) 73d (68,78) 26(21,31) 65d (59,70) 77d (72,82)
EASI 90a 8(5,11) 53d (47,59) 66d (60,71) 5(3,8) 42d (37,48) 58d (53,64) 13(9,17) 43d (37,48) 63d (58,69)
EASI 100a 2(0,3) 17d (12,21) 27d (22,32) 1(0,2) 14d (10,18) 19d (14,23) 1(0,3) 12e (8,16) 23d (18,27)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
NRSnasilenia świąduc (poprawa≥ 4 punkty) 12(8,16) 52d (46,58) 60d (54,66) 9(6,13) 42d (36,48) 60d (54,65) 15(11,19) 52d (46,58) 64d (58,69)
Punkty końcowe wczesnego stadium, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
EASI 75a(2. tydzień) 4(1,6) 38d (32,44) 47d (42,53) 4(1,6) 33d (27,39) 44d (38,50) 7(4,10) 31d (26,36) 44d (38,50)
NRSnasilenia świądu (poprawa≥ 4 punkty w1. tygodniu)c,f 0(0,1) 15d (11,19) 20d (15,24) 1(0,2) 7d(4,11) 16d (11,20) 3(1,5) 12d (8,16) 19d (15,24)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi. Liczba i odsetek uczestników, którzy zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi EASI 75 i vIGA-AD 0/1 w 16. tygodniu z powodu zastosowania terapii ratunkowej odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, upadacytynibw dawce 15 mg i upadacytynib w dawce 30 mg, były 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) w badaniuMEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) w badaniu MEASURE UP 2 i 78 (25,7%),15 (5,0%), 14 (4,7%) w badaniu AD UP.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0–4c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania)d Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001e Wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebnościf Poprawa istotna statystycznie w porównaniu z placebo była obserwowana już 1. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibem w dawce 30 mg i 2. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibemw dawce 15 mg w badaniach MEASURE UP 1 i 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 i średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu w badaniach MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2 Odsetek pacjentów z odpowiedzią EASI 75 Średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik odpowiedzi (%) i 95% Cl Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej (%) i 95% CI Tygodnie Tygodnie
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 15 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 15 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 30 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 30 mg raz na dobę *: wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebności **: wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001 Efekty leczenia w podgrupach (masa ciała, wiek, płeć, rasa i wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi) były zgodne z wynikami w całej badanej populacji. Wyniki w 16. tygodniu utrzymywały się do 52. tygodnia u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg. Jakość życia / wyniki zgłaszane przez pacjentów Tabela 12 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
Grupa leczenia PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg
Liczba zrandomizowanych uczestników 281 281 285 278 276 282
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
ADerm-SS Skin Pain(poprawa ≥ 4 punkty)a 15(10,20) 54e(47,60) 63e(57,69) 13(9,18) 49e(43,56) 65e(59,71)
ADerm-IS Sleep(poprawa ≥ 12 punktów)a,b 13(9,18) 55e (48,62) 66e (60,72) 12(8,17) 50e (44,57) 62e (56,69)
DLQI 0/1c 4(2,7) 30e(25,36) 41e(35,47) 5(2,7) 24e(19,29) 38e(32,44)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
HADS lęku< 8 i HADS depresji < 8d 14(8,20) 46e (37,54) 49e (41,57) 11(6,17) 46e (38,54) 56e (48,64)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia; HADS = Szpitalna skala lęku i depresjiUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.Podane wartości progowe odpowiadają minimalnej istotnej klinicznie różnicy (MCID) i były wykorzystywane do określenia odpowiedzi.a Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu > MCID na początku badania).b ADerm-IS Sleep ocenia trudności w zasypianiu, wpływ na sen oraz budzenie się w nocy z powodu AZS.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem DLQI > 1 na początku badania).d Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem w skali HADS lęku ≥ 8 na początku badania lub HADS depresji ≥ 8 na początku badania).e Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa powtórzone badania leczenia indukcyjnego UC-1 (U-ACHIEVE Induction) oraz UC-2 (U- ACCOMPLISH) i badanie leczenia podtrzymującego UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Ciężkość choroby opierała się na zaadaptowanej skali Mayo (aMS, system punktacji Mayo z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania leczenia indukcyjnego (UC-1 oraz UC-2) W badaniach UC-1 i UC-2 988 pacjentów (odpowiednio 473 i 515 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 8 tygodni oraz uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy włączeni pacjenci mieli czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowane jako wartość aMS od 5 do 9 z wartością ES równą 2 lub 3, i wykazywali wcześniejsze niepowodzenie leczenia, w tym niewystarczającą odpowiedź, brak odpowiedzi na leczenie lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie konwencjonalne i/lub biologiczne. Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej 1 leczenia biologicznego (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 52% (246/473) i 51% (262/515) pacjentów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 48% (227/473) i 49% (253/515) pacjentów. W punkcie wyjściowym w badaniach UC-1 i UC-2 odpowiednio 39% oraz 37% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 1,1% i 0,6% pacjentów otrzymywało metotreksat oraz 68% i 69% pacjentów otrzymywało aminosalicylany. W badaniach tych nie było dozwolone jednoczesne stosowanie tiopuryny. Ciężkość choroby pacjenta była umiarkowana (aMS ≥5, ≤7) u 61% i 60% pacjentów oraz ciężka (aMS >7) u 39% i 40% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna według aMS w tygodniu 8. Tabela 13 przedstawia pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym odpowiedź kliniczną, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 8 w badaniach leczenia indukcyjnego UC-1 i UC-2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

UC-1(U-ACHIEVE) UC-2(U-ACCOMPLISH)
Punkt końcowy PBO N=154 UPA45 mg N=319 Różnica leczenia(95% CI) PBO N=174 UPA45 mg N=341 Różnica leczenia(95% CI)
Remisja klinicznaa 4,8% 26,1% 21,6%* (15,8;27,4) 4,1% 33,5% 29,0%* (23,2;34,7)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6%
Odpowiedź klinicznab 27,3% 72,6% 46,3%* (38,4;54,2) 25,4% 74,5% 49,4%* (41,7;57,1)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0%
Gojenie śluzówkic 7,4% 36,3% 29,3%* (22,6;35,9) 8,3% 44,0% 35,1%* (28,6;41,6)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+ 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+ 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowymd 6,6% 30,1% 23,7%* (17,5;30,0) 5,9% 36,7% 30,1%* (24,1;36,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7%
Głębokie gojenie śluzówkie 1,3% 10,7% 9,7%* (5,7; 13,7) 1,7% 13,5% 11,3%* (7,2; 15,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każdamiała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES). + Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 i UC-2 to odpowiednio 78 oraz 89 w grupie otrzymującej placebo i 168 oraz 173 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg; liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 oraz UC-2 to odpowiednio 76 i 85 w grupie otrzymującej placebo oraz 151 i 168 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg. * p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI) a Według aMS: wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchości b Według aMS: zmniejszenie o ≥ 2 punkty oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS ≥ 1 od wartości wyjściowej lub bezwzględna wartość RBS ≤ 1.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c ES ≤ 1 bez kruchości d ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) e ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) Aktywność i objawy choroby Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score , paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako zmniejszenie o ≥ 1 punkt oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS o ≥ 1 lub wartość bezwzględna RBS ≤ 1. Istotna statystycznie poprawa parametrów według paMS w porównaniu z placebo była obserwowana już w tygodniu 2 (UC-1: 60,1% vs. 27,3% i UC-2: 63,3% vs. 25,9%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przedłużone leczenie indukcyjne Łącznie 125 pacjentów w badaniach UC-1 i UC-2, którzy nie osiągnęli odpowiedzi klinicznej po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę zostało objętych 8-tygodniowym okresem przedłużonego leczenia indukcyjnego w ramach próby otwartej. Po leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę przez dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni) 48,3% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na 16-tygodniowe leczenie upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę, u odpowiednio 35,7% i 66,7% pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna zgodnie z aMS oraz 19,0% i 33,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną zgodnie z aMS w tygodniu 52 leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie leczenia podtrzymującego (UC-3) Analiza skuteczności badania UC-3 była oceniana u 451 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS w ciągu 8-tygodniowego leczenia indukcyjnego upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg, 30 mg lub placebo raz na dobę przez okres do 52 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zgodnie z aMS w tygodniu 52. Tabela 14 przedstawia kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym utrzymywanie się remisji klinicznej, remisję kliniczną bez kortykosteroidów, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki. Tabela 14 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 52 w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

PBO N=149 UPA15 mg N=148 UPA30 mg N=154 Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI) Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
Remisja klinicznaa 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* (21,7, 39,8) 39,0%* (29,7, 48,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego+ 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3%
Utrzymywanie się remisji klinicznejb N = 5422,2% N = 4759,2% N = 5869,7% 37,4%* (20,3, 54,6) 47,0%* (30,7, 63,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego N = 2213,6% N = 1776,5% N = 2073,0% 62,8% 59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego N = 3228,1% N = 3049,4% N = 3868,0% 21,3% 39,9%
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówc N = 5422,2% N = 4757,1% N = 5868,0% 35,4%* (18,2, 52,7) 45,1%* (28,7, 61,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego N = 2213,6% N = 1770,6% N = 2073,0% 57,0% 59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego N = 3228,1% N = 3049,4% N = 3865,4% 21,3% 37,2%
Gojenie śluzówkid 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* (25,1, 43,7) 46,3%* (36,7, 55,8)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+ 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+ 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowyme 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* (14,8, 32,8) 37,3%* (27,8, 46,8)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8%
Głębokie gojenie śluzówkif 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* (6,0, 20,0) 13,6%* (6,6, 20,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6%

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” to 81, 71 i 73 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg. Liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” to 68, 77 i 81 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg.* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: Wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 i brak kortykosteroidów przez ≥ 90 dni bezpośrednio przed tygodniem 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.d ES ≤ 1 bez kruchoście ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).f ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak wżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Objawy choroby Remisję kliniczną według paMS, definiowaną jako SFS ≤ 1 i RBS = 0 osiągnęło w czasie do tygodnia 52 więcej pacjentów leczonych zarówno upadacytynibem w dawce 15 mg, jak i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (Rycina 2). Rycina 2 Odsetek pacjentów z remisją kliniczną według częściowo dostosowanej punktacji Mayo w czasie w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3 64,5 57,4 17,5
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności Tygodnie
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo UPA 15 mg cztery razy na dobę UPA 30 mg cztery razy na dobę Ocena endoskopowa Remisja w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) została zdefiniowana jako wartość ES równa 0. W tygodniu 8 znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%).W badaniu UC-3 znacząco większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym w tygodniu 52 (24,2% i 25,9% vs. 5,6%). Utrzymywanie się gojenia śluzówki w tygodniu 52 (ES ≤ 1 bez kruchości) obserwowano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (61,6% i 69,5% vs. 19,2%) wśród pacjentów, którzy osiągnęli gojenie śluzówki na koniec leczenia indukcyjnego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Pacjenci leczeni upadacytynibem w porównaniu z placebo wykazywali znacząco większą i istotną klinicznie poprawę pod względem związanej ze zdrowiem jakości życia mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie), funkcjonowanie społeczne, funkcjonowanie emocjonalne i objawy jelita grubego (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału). Zmiany punktacji całkowitej kwestionariusza IBDQ w tygodniu 8 od wartości wyjściowej upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 55,3 oraz 21,7 w badaniu UC-1 oraz 52,2 i 21,1 w badaniu UC-2. Zmiany całkowitej punktacji IBDQ w tygodniu 52 od wartości wyjściowej wynosiły 49,2, 58,9 i 17,9 u pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Łącznie zrandomizowano 344 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzech badaniach III fazy do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg (N=114) lub 30 mg (N=114), lub odpowiedniego placebo (N=116), stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami do podawania miejscowego. Skuteczność była zgodna między młodzieżą a dorosłymi. Profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania niektórych działań niepożądanych, w tym neutropenii i półpaśca. W przypadku obu dawek częstość występowania neutropenii była nieznacznie zwiększona u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Częstość występowania półpaśca u młodzieży w przypadku dawki 30 mg była porównywalna do częstości występowania u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczności upadacytynibu w dawce 30 mg u młodzieży są nadal badane.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15 Wyniki skuteczności upadacytynibu u młodzieży w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Grupa leczenia PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO + TCS UPA15 mg + TCS
Liczba zrandomizowanychnastoletnich uczestników 40 42 36 33 40 39
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD 0/1 a,b 8(0,16) 38(23,53) 3(0,8) 42(26,59) 8(0,16) 31(16,45)
EASI 75a 8(0,17) 71(58,85) 14(3,25) 67(51,83) 30(16,44) 56(41,72)
NRS nasilenia świądu ((poprawa≥ 4 punkty) 15(4,27) 45(30,60) 3(0,8) 33(16,50) 13(2,24) 42(26,58)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0-4.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RINVOQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów), atopowym zapaleniu skóry oraz wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Wchłanianie Po podaniu doustnym upadacytynibu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, upadacytynib jest wchłaniany z medianą T max wynoszącą 2 do 4 godzin. Przyjęcie upadacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na upadacytynib (zwiększenie wartości AUC o 29% i C max o 39% do 60%). W badaniach klinicznych, upadacytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). In vitro , upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP. Dystrybucja Upadacytynib wiąże się z białkami osocza w 52%. Upadacytynib przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1.0.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności w osoczu. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów upadacytynibu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% dawki upadacytynibu było wydalane w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosił od 9 do 14 godzin.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkim (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość C max upadacytynibu była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i zaburzeniami czynności nerek. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max upadacytynibu była niezmieniona u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% wyższa u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie oceniano jeszcze farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12 do 17 lat z atopowym zapaleniu skóry.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawkowanie u młodzieży o masie ciała od 30 kg do < 40 kg określono z zastosowaniem modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej. Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat) z atopowym zapaleniem skóry. Czynniki wewnętrzne Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. Wyniki w zakresie farmakokinetyki upadacytynibu są spójne w przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, atopowym zapaleniem skóry i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Upadacytynib, przy ekspozycji (na podstawie AUC) około 4 i 10 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 15 mg, 2 i 5 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 30 mg oraz 1,6 i 4 razy większej niż dawka kliniczna 45 mg odpowiednio u samców i samic szczurów szczepu Sprague- Dawley, nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u szczurów szczepu Sprague-Dawley. Upadacytynib nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach CByB6F1- Tg(HRAS)2Jic. Upadacytynib nie wykazał działania mutagennego lub genotoksycznego, co stwierdzono na podstawie wyników badań in vitro i in vivo w kierunku mutacji genetycznych i aberracji chromosomowych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Upadacytynib nie wpływał na płodność u samców lub samic szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC do około 16 i 31 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD) wynosząca 45 mg odpowiednio u samców i samic w badaniu płodności i rozwoju we wczesnym okresie embrionalnym. Zależną od dawki zwiększoną resorpcję płodów związaną z utratą zarodka po zagnieżdżeniu w tym badaniu płodności u szczurów przypisywano wpływowi upadacytynibu na rozwój/działaniu teratogennemu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Utratę zarodka po zagnieżdżeniu obserwowano przy ekspozycji 8 razy większej niż ekspozycja kliniczna przy MRHD wynoszącej 45 mg (na podstawie AUC). W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u zwierząt upadacytynib miał działanie teratogenne zarówno u szczurów jak i królików.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Upadacytynib powodował nasilenie wad rozwojowych układu kostnego u szczurów po 1,6, 0,8 i 0,6 razy ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (MRHD). U królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego po 15, 7,6 i 5,6-krotności ekspozycji klinicznej odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (na podstawie AUC). Po podaniu upadacytynibu samicom szczurów w okresie laktacji, dynamika stężeń upadacytynibu w mleku na ogół była analogiczna do dynamiki stężeń w osoczu matki, przy czym stężenie w mleku było 30 razy większe od stężenia w osoczu matki. Około 97% substancji wykrytej w mleku stanowiła cząsteczka macierzysta, upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Mannitol Kwas winowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub opakowaniach zbiorczych zawierających 84 (3 opakowania po 28) tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 15 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 15 mg upadacytynibu. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 30 mg upadacytynibu. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera upadacytynib półwodny w ilości odpowiadającej 45 mg upadacytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Fioletowe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a15” po jednej stronie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Czerwone, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a30” po jednej stronie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte do cętkowanych żółtych, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach 14 x 8 mm, z nadrukiem „a45” po jednej stronie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs) jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na jeden lub więcej leków DMARD jest niewystarczająca lub którzy nie tolerują takiego leczenia. Produkt leczniczy RINVOQ może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Wskazania do stosowania
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu czynnego zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne jest niewystarczająca. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapalenia skóry u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy RINVOQ jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, którzy przestali odpowiadać na leczenie lub nie tolerowali leczenia konwencjonalnego, lub biologicznego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie upadacytynibem powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów chorobowych, w przypadku których wskazane jest stosowanie upadacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, którzy nie wykazali odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach leczenia. U niektórych pacjentów z początkową częściową odpowiedzią na leczenie poprawa może wystąpić później, gdy leczenie jest kontynuowane dłużej niż przez 16 tygodni. Atopowe zapalenie skóry Dorośli Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia dla pacjentów z dużym obciążeniem chorobą.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
 Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, u których odpowiedź na leczenie dawką 15 mg raz na dobę jest niewystarczająca.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę. Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat) Zalecana dawka upadacytynibu wynosi 15 mg raz na dobę u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg. Równoczesne terapie miejscowe Upadacytynib może być stosowany z kortykosteroidami do podawania miejscowego lub bez nich. Inhibitory kalcyneuryny do podawania miejscowego mogą być stosowane na obszarach wrażliwych, takich jak twarz, szyja, okolice między palcami i okolice narządów płciowych. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia upadacytynibem u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 12 tygodniach leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna Zalecana dawka indukcyjna upadacytynibu wynosi 45 mg raz na dobę przez 8 tygodni.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
U pacjentów, którzy nie osiągnęli odpowiedniej korzyści terapeutycznej do tygodnia 8, upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę można kontynuować przez dodatkowe 8 tygodni (patrz punkty 4.8 i 5.1). Upadacytynib należy odstawić u każdego pacjenta, który nie wykazuje dowodów korzyści terapeutycznej do tygodnia 16. Dawka podtrzymująca Zalecana dawka podtrzymująca upadacytynibu wynosi 15 mg lub 30 mg raz na dobę, w zależności od stopnia zaawansowania choroby u danego pacjenta:  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u niektórych pacjentów, u których występuje duże obciążenie chorobami lub którzy wymagają 16-tygodniowego leczenia indukcyjnego.  Dawka 30 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów, którzy nie wykazują wystarczającej korzyści terapeutycznej z dawki 15 mg raz na dobę.  Należy rozważyć zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat zalecana dawka wynosi 15 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
U pacjentów odpowiadających na leczenie upadacytynibem dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć i/lub odstawić zgodnie ze standardem opieki. Interakcje U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, otrzymujących silne inhibitory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna), zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę, a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Rozpoczęcie podawania produktu Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ang. absolute lymphocyte count , ALC) wynosi < 0,5 x 10 9 komórek/l, bezwzględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count , ANC) wynosi < 1 x 10 9 komórek/l lub stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi < 8 g/dl (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przerwanie podawania produktu Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie należy przerwać do czasu opanowania zakażenia.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania produktu może być konieczne w przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych opisanych w Tabeli 1. Tabela 1 Parametry laboratoryjne i zalecenia dotyczące monitorowania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie

Parametrlaboratoryjny Postępowanie Zalecenia dotyczące monitorowania
Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) Leczenie należy przerwać, jeśli ANC wynosi < 1 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ANC powtórnie przekroczytę wartość. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie nie później niż 12 tygodni porozpoczęciu leczenia. Następnie poddać ocenie zgodnie z zasadami indywidualnego postępowania terapeutycznego.
Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) Leczenie należy przerwać, jeśli ALC wynosi< 0,5 x 109 komórek/l i można je wznowić, gdy ALC powtórnieprzekroczy tę wartość.
Hemoglobina (Hb) Leczenie należy przerwać, jeśli stężenie Hb wynosi < 8 g/dli można je wznowić, gdy stężenie Hb powtórnie przekroczytę wartość.
Transaminazy wątrobowe Leczenie należy czasowo przerwać w przypadku podejrzenia polekowegouszkodzenia wątroby. Oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia,a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego.
Lipidy Należy postępować zgodniez międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymihiperlipidemii. Oznaczyć 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Atopowe zapalenie skóry W przypadku atopowego zapalenia skóry dawki powyżej 15 mg raz na dobę nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dawki powyżej 15 mg raz na dobę w terapii podtrzymującej nie są zalecane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.8). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności upadacytynibu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
Upadacytynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zgodnie z opisem przedstawionym w Tabeli 2. Stosowanie upadacytynibu nie było badane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i dlatego nie jest zalecane u tych pacjentów. Tabela 2 Zalecana dawka w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie

Wskazanie terapeutyczne Zalecana dawka raz na dobę
Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawówkręgosłupa, atopowe zapalenie skóry 15 mg
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Dawka indukcyjna: 30 mg
Dawka podtrzymująca: 15 mg
aszacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) 15 do < 30 ml/min/1,73 m2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Upadacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci w wieku poniżej 12 lat z atopowym zapaleniem skóry. Dane nie są dostępne. Nie są dostępne dane dotyczące ekspozycji klinicznej u młodzieży o masie ciała < 40 kg (patrz punkt 5.2). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RINVOQ u dzieci i młodzieży w wieku 0 do poniżej 18 lat z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy RINVOQ należy przyjmować doustnie raz na dobę z jedzeniem lub bez jedzenia, o dowolnej porze dnia. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich dzielić, rozkruszać lub rozgryzać w celu zapewnienia prawidłowego podania całej dawki.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica lub czynne ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o silnym działaniu immunosupresyjnym, takimi jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna, takrolimus i leki biologiczne z grupy DMARDs lub inne inhibitory kinaz janusowych (JAK) i nie zaleca się go, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka addytywnego działania immunosupresyjnego. Ciężkie zakażenia Zgłaszano ciężkie i niekiedy powodujące zgon zakażenia u pacjentów otrzymujących upadacytynib. Ciężkie zakażenia najczęściej zgłaszane w związku ze stosowaniem upadacytynibu to zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących upadacytynib zgłaszano przypadki bakteryjnego zapalenia opon mózgowych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem upadacytynibu zgłaszano takie zakażenia oportunistyczne jak gruźlica, półpasiec obejmujący wiele dermatomów, kandydoza jamy ustnej/przełyku i kryptokokoza. Leczenia upadacytynibem nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia u pacjentów:  z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem;  którzy byli narażeni na gruźlicę;  z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie;  którzy mieszkali lub podróżowali w rejonach, gdzie występuje endemicznie gruźlica lub grzybice; lub  ze stanami chorobowymi, które mogą zwiększyć skłonność do zakażeń. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia podczas i po leczeniu upadacytynibem. Leczenie upadacytynibem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie lub oportunistyczne zakażenie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjent, u którego podczas leczenia upadacytynibem wystąpi nowe zakażenie powinien natychmiast zostać poddany pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjenta z upośledzeniem odporności. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi, dokładnie monitorować stan pacjenta i przerwać leczenie upadacytynibem, jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie środkami przeciwdrobnoustrojowymi. Leczenie upadacytynibem można wznowić po opanowaniu zakażenia. W związku z częstszym występowaniem zakażeń u osób w podeszłym wieku ≥ 65 lat, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykluczenia gruźlicy. Upadacytynibu nie należy podawać pacjentom z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio nieleczoną utajoną gruźlicą lub u pacjentów z czynnikami ryzyka zakażenia gruźlicą, przed rozpoczęciem stosowania upadacytynibu należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze. Zaleca się konsultację z lekarzem będącym specjalistą w leczeniu gruźlicy przed podjęciem decyzji czy u danego pacjenta jest właściwe rozpoczęcie leczenia przeciwgruźliczego. Przed rozpoczęciem leczenia należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnymi wynikami badań w kierunku utajonej gruźlicy. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas badań klinicznych zgłaszano reaktywację zakażeń wirusowych, w tym przypadki reaktywacji zakażeń wirusem Herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko wystąpienia półpaśca jest większe u Japończyków leczonych upadacytynibem. Jeśli u pacjenta wystąpi półpasiec, należy rozważyć przerwanie leczenia upadacytynibem do czasu ustąpienia epizodu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem i w jego trakcie należy wykonywać badania przesiewowe w celu wykrycia wirusowego zapalenia wątroby oraz monitorować pacjentów w celu wykrycia reaktywacji wirusa zapalenia wątroby. Pacjenci, u których wykryto przeciwciała anty-HCV i RNA wirusa zapalenia wątroby typu C zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjenci, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV lub DNA wirusa zapalenia wątroby typu B zostali wykluczeni z badań klinicznych. Należy skonsultować się z hepatologiem, jeśli w czasie leczenia upadacytynibem wykryto DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Szczepienia Dane odnośnie odpowiedzi na szczepionki żywe u pacjentów otrzymujących upadacytynib nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania żywych, atenuowanych szczepionek podczas leczenia upadacytynibem lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia upadacytynibem zaleca się, aby u pacjentów przeprowadzono wszystkie szczepienia, w tym profilaktyczne szczepienia przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi oraz obowiązującym kalendarzem szczepień (patrz punkt 5.1 aby sprawdzić dane dotyczące inaktywowanej skoniugowanej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) i jednoczesnego stosowania z upadacytynibem). Nowotwory złośliwe U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów występuje zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Produkty lecznicze o działaniu immunomodulującym mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków. Aktualnie dostępne dane kliniczne są ograniczone i prowadzone są badania długoterminowe. W badaniach klinicznych upadacytynibu obserwowano nowotwory złośliwe.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć ryzyko i korzyści leczenia upadacytynibem przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym innym niż leczony z powodzeniem rak skóry niebędący czerniakiem (ang. non-melanoma skin cancer , NMSC) lub decydując o kontynuacji leczenia upadacytynibem u pacjentów, u których wystąpi nowotwór złośliwy. Rak skóry niebędący czerniakiem U pacjentów leczonych upadacytynibem zgłaszano raki skóry niebędące czerniakiem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka skóry zaleca się okresowe badania skóry. Nieprawidłowości hematologiczne W badaniach klinicznych u ≤1% pacjentów zgłaszano bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) < 1 x 10 9 komórek/l, bezwzględną liczbę limfocytów (ALC) < 0,5 x 10 9 komórek/l oraz stężenie hemoglobiny < 8 g/dl (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia lub powinno ono zostać czasowo przerwane u pacjentów z wartościami ANC < 1 x 10 9 komórek/l, ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l lub stężeniem hemoglobiny < 8 g/dl zaobserwowanymi podczas rutynowego postępowania terapeutycznego (patrz punkt 4.2). Zapalenie uchyłków W badaniach klinicznych oraz w praktyce po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki zapalenia uchyłków. Zapalenie uchyłków może powodować perforację przewodu pokarmowego. Upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą uchyłkową, a szczególnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie długotrwale leki związane ze zwiększonym ryzykiem zapalenia uchyłków: niesteroidowe leki przeciwzapalne, kortykosteroidy i opioidy. Jeśli u pacjenta wystąpią nowe przedmiotowe i podmiotowe objawy brzuszne, należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę w celu wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, aby zapobiec perforacji przewodu pokarmowego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko sercowo-naczyniowe Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają zwiększone ryzyko zaburzeń sercowo- naczyniowych. U pacjentów leczonych upadacytynibem należy kontrolować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię) zgodnie z podstawowymi standardami opieki zdrowotnej. Lipidy Leczenie upadacytynibem wiązało się z zależnym od dawki zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) i cholesterolu frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) (patrz punkt 4.8). Zwiększone stężenia cholesterolu LDL zmniejszyły się do wartości przed leczeniem w odpowiedzi na zastosowanie statyn, ale dowody są ograniczone. Nie ustalono wpływu takiego zwiększenia parametrów lipidowych na zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelność (patrz punkt 4.2, aby sprawdzić zalecenia dotyczące monitorowania).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie upadacytynibem wiązało się ze wzrostem częstości występowania zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, w porównaniu z placebo. Aktywność enzymów należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z zasadami rutynowego postępowania terapeutycznego. Zaleca się bezzwłoczne ustalenie przyczyny zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w celu identyfikacji możliwych przypadków polekowego uszkodzenia wątroby. W przypadku stwierdzenia podczas rutynowego postępowania terapeutycznego zwiększonej aktywności AlAT lub AspAT i podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać leczenie upadacytynibem do czasu wykluczenia takiego rozpoznania. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zgłaszano zdarzenia w postaci zakrzepicy żył głębokich (ang. deep venous thrombosis , DVT) i zatorowości płucnej (ang . pulmonary embolism , PE) u pacjentów otrzymujących inhibitory JAK, w tym upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia DVT/PE upadacytynib należy stosować z zachowaniem ostrożności. Czynniki ryzyka, które należy wziąć pod uwagę przy określaniu ryzyka wystąpienia DVT/PE obejmują podeszły wiek, otyłość, DVT/PE w wywiadzie, pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym i przedłużające się unieruchomienie. W razie wystąpienia klinicznych cech DVT/PE, należy przerwać leczenie upadacytynibem a pacjentów bezzwłocznie poddać badaniom i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dla tej grupy pacjentów zalecana dawka w przypadku stosowania długotrwałego wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę upadacytynibu Upadacytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Z tego względu, produkty lecznicze, które silnie hamują lub indukują CYP3A4 mogą wpływać na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Podawanie w skojarzeniu z inhibitorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zwiększona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol i klarytromycyna). W badaniu klinicznym, podawanie upadacytynibu w skojarzeniu z ketokonazolem spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o 70% i 75%. U pacjentów przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4 upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę należy stosować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Interakcje
Nie zaleca się stosowania upadacytynibu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry przewlekle leczonych silnymi inhibitorami CYP3A4. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, stosujących silne inhibitory CYP3A4, zalecana dawka indukcyjna wynosi 30 mg raz na dobę (do 16 tygodni), a zalecana dawka podtrzymująca wynosi 15 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć zastosowanie innych leków niż silne inhibitory CYP3A4, gdy są one stosowane przez dłuższy okres. Podawanie w skojarzeniu z induktorami CYP3A4 Ekspozycja na upadacytynib jest zmniejszona, kiedy podawany jest w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampina i fenytoina), co może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego upadacytynibu. W badaniu klinicznym, podanie w skojarzeniu upadacytynibu po wielokrotnych dawkach ryfampicyny (silny induktor CYP3A) spowodowało zmniejszenie wartości C max i AUC upadacytynibu odpowiednio o około 50% i 60%.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Interakcje
Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia zmian w aktywności choroby, jeśli upadacytynib jest podawany w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Metotreksat i produkty lecznicze modyfikujące pH (np. środki zobojętniające sok żołądkowy lub inhibitory pompy protonowej) nie mają wpływu na ekspozycję osoczową upadacytynibu. Możliwy wpływ upadacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Podanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg lub 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom miało ograniczony wpływ na osoczową ekspozycję na midazolam (wrażliwy substrat CYP3A) (zmniejszenie AUC i C max midazolamu o 24-26%) co wskazuje, że upadacytynib 30 mg lub 45 mg raz na dobę może wywierać słabe działanie indukujące CYP3A. W badaniu klinicznym, wartości AUC rozuwastatyny i atorwastatyny zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 23%, a wartość C max rozuwastatyny zmniejszyła się o 23% po podaniu wielokrotnych dawek upadacytynibu 30 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Interakcje
Upadacytynib nie miał istotnego wpływu na C max atorwastatyny lub ekspozycję osoczową na orto-hydroksyatorwastatynę (główny aktywny metabolit atorwastatyny). Podawanie wielokrotnych dawek upadacytynibu 45 mg raz na dobę zdrowym uczestnikom prowadziło do ograniczonego wzrostu wartości AUC i C max dekstrometorfanu (wrażliwy substrat CYP2D6) o odpowiednio 30% i 35% wskazując, że upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę wywiera słabe działanie hamujące na CYP2D6. Nie zaleca się zmiany dawki substratów CYP3A, substratów CYP2D6, rozuwastatyny lub atorwastatyny, gdy podawane są w skojarzeniu z upadacytynibem. Upadacytynib nie ma istotnego wpływu na ekspozycję osoczową na etynyloestradiol, lewonorgestrel, metotreksat lub produkty lecznicze, które są substratami metabolizmu przez CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki upadacytynibu. Dzieci i młodzież płci żeńskiej i (lub) ich rodzice bądź opiekunowie powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym, gdy u pacjentki wystąpi pierwsza miesiączka podczas przyjmowania upadacytynibu. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania upadacytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Upadacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików powodując zmiany kostne u płodów szczurów i w sercu płodów królików w przypadku narażenia in utero . Upadacytynib jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia upadacytynibem, należy poinformować rodziców o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy upadacytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie upadacytynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Upadacytynib nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie upadacytynibu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla matki. Płodność Nie oceniano wpływu upadacytynibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na oddziaływanie na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Upadacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów w co najmniej jednym wskazaniu z najwyższą częstością wśród przedstawionych wskazań) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg były zakażenia górnych dróg oddechowych (19,5%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (8,6%), zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (4,3%), zapalenie oskrzeli (3,9%), nudności (3,5%), kaszel (2,2%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej (2,2%) i hipercholesterolemia (2,2%). W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych dotyczących atopowego zapalenia skóry najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥2% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg były: zakażenie górnych dróg oddechowych (25,4%), trądzik (15,1%), opryszczka pospolita (8,4%), ból głowy (6,3%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) (5,5%), kaszel (3,2%), zapalenie mieszków włosowych (3,2%), ból brzucha (2,9%), nudności (2,7%), neutropenia (2,3%), gorączka (2,1%) i grypa (2,1%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu podczas długotrwałego leczenia był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie kontrolowanym placebo we wszystkich wskazaniach. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego i podtrzymującego we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 3% pacjentów) podczas stosowania upadacytynibu w dawkach 45 mg, 30 mg lub 15 mg były zakażenie górnych dróg oddechowych (19,9%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi (7,6%), trądzik (6,3%), neutropenia (6,0%), wysypka (5,2%), półpasiec (4,4%), hipercholesterolemia (4,0%), zapalenie mieszków włosowych (3,6%), opryszczka pospolita (3,2%) oraz grypa (3,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa lista działań niepożądanych oparta jest na doświadczeniach z badań klinicznych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Częstości podane w Tabeli 3 oparte są na wyższej z częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania produktu RINVOQ w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych (15 mg), atopowego zapalenia skóry (15 mg i 30 mg) lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (15 mg, 30 mg i 45 mg). Jeśli zaobserwowano znaczące różnice w częstości występowania między wskazaniami, zostały one przedstawione w przypisach pod tabelą. Tabela 3 Działania niepożądane

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowycha Zapalenie oskrzelia,b Półpasiec Opryszczkaa Zapalenie mieszków włosowychGrypaZakażenie układu moczowego Zapalenie płuc Kandydoza jamy ustnej Zapalenie uchyłków
Zaburzenia krwii układu chłonnego Niedokrwistość NeutropeniaLimfopenia
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Hipercholesterolemiab Hiperlipidemiaa,b Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzuchaa,d Nudności
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Trądzikc,d Pokrzywkac Wysypkaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka
Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność CPK we krwi Zwiększona aktywność AlATbZwiększona aktywność AspATbZwiększenie masy ciała
Zaburzenia układunerwowego Ból głowy
a Przedstawione jako termin zgrupowanyb W badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry częstość występowania dla zapalenia oskrzeli, hipercholesterolemii, hiperlipidemii, zwiększenia aktywności AlAT i AspAT była określana jako niezbyt często.c W badaniach dotyczących chorób reumatologicznych częstość występowania dla trądziku była określana jako często i dla pokrzywki jako niezbyt często.d W badaniach dotyczących wrzodziejącego zapalenia jelita grubego częstość występowania dla trądziku była określana jako często; ból brzucha był mniej częsty w przypadku upadacytynibu niż placebo.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reumatoidalne zapalenie stawów Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 27,4% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 20,9% w grupie otrzymującej placebo. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą metotreksat (MTX), częstość występowania zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 19,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 24,0% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy (2 630 pacjentów) wynosiła 93,7 zdarzeń na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 1,2% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,6% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej MTX. Łączna długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,8 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Najczęstszym ciężkim zakażeniem było zapalenie płuc. Częstość występowania ciężkich zakażeń utrzymywała się na stałym poziomie podczas długotrwałej ekspozycji na lek. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów leczonych jednocześnie lekami z grupy DMARDs, częstość występowania zakażenia oportunistycznego w okresie 12/14 tygodni wynosiła 0,5% w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni nie było przypadków zakażenia oportunistycznego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg w monoterapii, a w grupie otrzymującej MTX częstość występowania wynosiła 0,2%. Łączna długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 0,6 zdarzeń na 100 pacjento-lat. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg we wszystkich pięciu badaniach klinicznych III fazy wynosiła 3,7 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥ 3 x górna granica normy (GGN) w co najmniej jednym oznaczeniu u 2,1% oraz 1,5% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,5% oraz 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych miało charakter bezobjawowy i przejściowy. W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą MTX, w okresie 12/14 tygodni zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN w przynajmniej jednym oznaczeniu zaobserwowano u 0,8% oraz 0,4% pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg, w porównaniu z odpowiednio 1,9% i 0,9% pacjentów leczonych MTX. Profil i częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT i AspAT były stabilne w czasie, również w długookresowych badaniach kontynuacyjnych. Zwiększone stężenie lipidów Leczenie upadacytynibem 15 mg było związane ze zwiększeniem parametrów lipidowych, w tym cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL. Nie stwierdzono zmian w stosunku LDL/HDL. Zwiększenie stężeń obserwowano po 2 do 4 tygodniach leczenia i utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach kontrolowanych u pacjentów z początkowymi wartościami poniżej określonych limitów, zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu obserwowano co najmniej raz w okresie 12/14 tygodni u następujących odsetków pacjentów (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62% vs. 31%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42% vs. 19%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89% vs . 61%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25% vs. 15%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Fosfokinaza kreatynowa (CPK) W kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni, obserwowano zwiększenie aktywności CPK. Zwiększone aktywności CPK > 5 x górna granica normy (GGN) odnotowano w okresie 12/14 tygodni u 1,0% i 0,3% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo. W większości przypadków zwiększenie aktywności > 5 x GGN miało charakter przejściowy i nie wymagało przerwania leczenia. Średnie aktywności CPK zwiększały się przez 4 tygodnie ze średnim zwiększeniem o 60 IU/l w 12. tygodniu, a następnie utrzymywały się na stabilnym podwyższonym poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach, w których pacjenci otrzymywali jednocześnie leki z grupy DMARDs, w okresie do 12/14 tygodni zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 1 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym oznaczeniu wystąpiło u 1,1% i <0,1% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg i w grupach otrzymujących placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ANC < 1 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). Średnia liczba neutrofili zmniejszała się w okresie 4 do 8 tygodni. Zmniejszona liczba neutrofili utrzymywała się na stabilnym, niższym niż przed rozpoczęciem leczenia poziomie, również podczas kontynuacji terapii. Łuszczycowe zapalenie stawów Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów leczonych upadacytynibem w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem monoterapii obserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (odpowiednio 2,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat i 1,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat) i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (zwiększenie aktywności AlAT co najmniej 3. stopnia odpowiednio 1,4% i 0,4%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zasadniczo profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Atopowe zapalenie skóry Zakażenia W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 39% i 43% w porównaniu z 30% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 98,5 i 109,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania ciężkiego zakażenia w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,6% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 2,3 i 2,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanym placebo okresie badań klinicznych, wszystkie zgłaszane zakażenia oportunistyczne (z wyjątkiem gruźlicy i półpaśca) były wypryskiem opryszczkowym. W grupach pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg i 30 mg częstość występowania wyprysku opryszczkowego w okresie 16 tygodni wynosiła odpowiednio 0,7% i 0,8% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania wyprysku opryszczkowego w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 1,6 i 1,8 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Zgłoszono jeden przypadek kandydozy przełyku w związku ze stosowaniem upadacytynibu w dawce 30 mg.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,5 i 5,2 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W większości przypadków półpasiec obejmował jeden dermatom i nie miał ciężkiego przebiegu. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Zależne od dawki zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3 x GGN), parametrów lipidowych, wartości CPK (> 5 x GGN) i neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l) związane z leczeniem upadacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących chorób reumatologicznych. Niewielkie zwiększenie stężenia cholesterolu LDL obserwowano po 16. tygodniu w badaniach dotyczących atopowego zapalenia skóry. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego był zasadniczo zgodny z profilem obserwowanym u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Większą częstość występowania półpaśca obserwowano w okresie 16 tygodni leczenia indukcyjnego w porównaniu z 8 tygodniami. Zakażenia W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania zakażeń w ciągu 8 tygodni w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosiła odpowiednio 20,7% i 17,5%. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 38,4% i 40,6% w porównaniu z 37,6% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 73,8 oraz 82,6 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 8 tygodni zarówno w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg, jak i w grupie otrzymującej placebo wynosiła 1,3%.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych ciężkich zakażeń. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego częstość występowania ciężkich zakażeń w ciągu 52 tygodni w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 3,2% i 2,4% w porównaniu z 3,3% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania ciężkich zakażeń w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,1 oraz 3,9 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem podczas faz leczenia indukcyjnego i podtrzymującego było zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. Zakażenia oportunistyczne (z wyłączeniem gruźlicy) W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego przez 8 tygodni częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,4% oraz 0,3% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Po 8-tygodniowym przedłużonym leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg nie obserwowano dodatkowych zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca). W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym 52 tygodnie częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,8% i 0,4% w porównaniu z 0,8% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania zakażeń oportunistycznych (z wyłączeniem gruźlicy i półpaśca) w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 0,6 oraz 0,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego w ciągu 8 tygodni częstość występowania półpaśca w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg wynosiła 0,6% oraz 0% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania półpaśca wynosiła 3,9% w trakcie 16-tygodniowego leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego przez 52 tygodnie częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawkach 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 4,4% i 4,0% w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Długookresowa częstość występowania półpaśca w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg wynosiła odpowiednio 5,7 oraz 6,3 zdarzenia na 100 pacjento-lat. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych leczenia indukcyjnego oraz leczenia podtrzymującego zmiany w wynikach badań laboratoryjnych, zwiększona aktywność AlAT i/lub zwiększona aktywność AspAT (≥ 3 x GGN), wartości CPK (> 5 x GGN) oraz neutropenia (ANC < 1 x 10 9 komórek/l), związane z leczeniem upadacytynibem były ogólnie podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych choroby reumatologicznej oraz atopowego zapalenia skóry.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Obserwowano zależne od dawki zmiany tych parametrów laboratoryjnych związane z dawkami 15 mg oraz 30 mg upadacytynibu. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego trwających do 8 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 2,0% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 45 mg oraz placebo. W kontrolowanym placebo badaniu leczenia podtrzymującego trwającym do 52 tygodni, zmniejszenia liczby limfocytów poniżej 0,5 x 10 9 komórek/l w co najmniej jednym pomiarze wystąpiły odpowiednio u 1,6%, 0,8% i 0,8% pacjentów w grupach otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg, 30 mg oraz placebo. W badaniach klinicznych w odpowiedzi na ALC < 0,5 x 10 9 komórek/l leczenie przerywano (patrz punkt 4.2). W trakcie leczenia upadacytynibem nie zaobserwowano znaczących zmian średnich liczby limfocytów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie parametrów lipidowych obserwowano po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg i ogólnie utrzymywały się one na stałym poziomie podczas długookresowego leczenia upadacytynibem w dawkach 15 mg oraz 30 mg. W kontrolowanych placebo badaniach leczenia indukcyjnego wśród pacjentów z początkowymi wartościami wyjściowymi poniżej określonych limitów obserwowano zwiększenie stężenia powyżej określonego limitu co najmniej raz w okresie 8 tygodni (w tym pacjentów z pojedynczym oznaczeniem podwyższonej wartości):  cholesterol całkowity ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49% vs. 11%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27% vs. 9%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  cholesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79% vs.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
36%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo  triglicerydy ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6% vs. 4%, odpowiednio w grupie otrzymującej upadacytynib 45 mg i w grupie otrzymującej placebo Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku 65 lat i starszych stwierdzono, że ogólny odsetek działań niepożądanych był większy po zastosowaniu dawki 30 mg upadacytynibu w porównaniu z dawką 15 mg leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniach III fazy leczono łącznie 343 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry, z których 167 otrzymywało dawkę 15 mg.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg u młodzieży był podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawki 30 mg u młodzieży są nadal badane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych upadacytynib podawano w dawkach do wielkości umożliwiającej osiągnięcie dobowej wartości AUC równej AUC po podaniu 60 mg postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Reakcje niepożądane były porównywalne do obserwowanych po podaniu mniejszych dawek i nie stwierdzono żadnych określonych działań toksycznych. Około 90% dawki upadacytynibu w krążeniu ogólnym jest eliminowane w ciągu 24 godzin po podaniu (w zakresie dawek ocenianych w badaniach klinicznych). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. U pacjentów, u których wystąpią działania niepożądane należy zastosować odpowiednie leczenie.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA44 Mechanizm działania Upadacytynib jest selektywnym i odwracalnym inhibitorem kinaz janusowych (JAK). JAK są wewnątrzkomórkowymi enzymami, które przekazują sygnały dla cytokin i czynników wzrostu biorących udział w szerokim spektrum procesów komórkowych, w tym odpowiedziach zapalnych, hematopoezie i nadzorze immunologicznym. Rodzina enzymów JAK składa się z czterech enzymów: JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które działając w parach fosforylują i aktywują przekaźniki sygnału i aktywatory transkrypcji (białka STAT). Ta reakcja fosforylacji, z kolei, moduluje ekspresję genów i funkcjonowanie komórki. JAK1 odgrywa ważną rolę w przekazywaniu sygnałów dla cytokin prozapalnych, JAK2 odgrywa ważną rolę w dojrzewaniu czerwonych krwinek, a sygnały przekazywane przez JAK3 odgrywają rolę w nadzorze immunologicznym i funkcjonowaniu limfocytów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W testach na komórkach ludzkich upadacytynib preferencyjnie hamuje przekazywanie sygnałów przez JAK1 lub JAK1/3 z selektywnością funkcjonalną w stosunku do receptorów cytokin, które sygnalizują za pośrednictwem par JAK2. Atopowe zapalenie skóry jest wywoływane przez cytokiny prozapalne (w tym IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 i IFN-γ), które przekazują sygnały poprzez szlak JAK1. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib zmniejsza sygnalizację wielu mediatorów, które wywołują objawy przedmiotowe i podmiotowe atopowego zapalenia skóry, takie jak wypryskowe zmiany skórne i świąd. Cytokiny prozapalne (głównie IL-6, IL-7, IL-15 oraz IFN-γ) przekazują sygnały poprzez szlak JAK1 i uczestniczą w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Hamowanie JAK1 przez upadacytynib moduluje przekazywanie sygnału przez zależne od JAK cytokiny powodujące stan zapalny oraz objawy podmiotowe i przedmiotowe wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Hamowanie fosforylacji białka STAT3 indukowanej IL-6 oraz fosforylacji białka STAT5 indukowanej IL-7 U zdrowych ochotników podanie upadacytynibu (postać o natychmiastowym uwalnianiu) skutkowała zależnym od dawki i stężenia hamowaniem fosforylacji białka STAT3 indukowanej przez IL-6 (JAK1/JAK2) i fosforylacji białka STAT5 indukowanej przez IL-7 (JAK1/JAK3) w pełnej krwi. Maksymalne hamowanie zaobserwowano godzinę po podaniu dawki, a powrót do stanu zbliżonego do wyjściowego nastąpił przed końcem odstępu między dawkami. Limfocyty U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów do 36. tygodnia leczenia upadacytynibem obserwowano niewielkie, przejściowe zwiększenie średniej wartości ALC w stosunku do wartości wyjściowej, a następnie podczas kontynuacji leczenia stopniowy powrót do wartości wyjściowych lub do nich zbliżonych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wysokoczułe białko C-reaktywne (hsCRP) U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów już po tygodniu leczenia upadacytynibem następowało zmniejszenie średnich stężeń hsCRP w porównaniu do wartości wyjściowych, które utrzymywało się na stałym poziomie podczas kontynuacji leczenia. Badanie szczepionki Wpływ upadacytynibu na humoralną odpowiedź po podaniu inaktywowanej skoniugowanej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (13-walentnej, adsorbowanej) oceniano u 111 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, leczonych w sposób stabilny upadacytynibem w dawce 15 mg (n=87) lub 30 mg (n=24). 97% pacjentów (n=108) otrzymywało jednocześnie metotreksat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z zadowalającą odpowiedzią humoralną zdefiniowaną jako ≥ 2-krotny wzrost stężenia przeciwciał od wartości początkowej do tygodnia 4. w co najmniej 6 z 12 antygenów pneumokokowych (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F i 23F). Wyniki w 4.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu wykazały zadowalającą odpowiedź humoralną u 67,5% (95% Cl: 57,4, 77,5) i 56,5% (95% Cl: 36,3, 76,8) pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu 15 mg raz na dobę oceniano w pięciu randomizowanych, wielośrodkowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, spełniających kryteria klasyfikacji ACR/EULAR z 2010 r. (patrz Tabela 4). W badaniu mogli uczestniczyć pacjenci w wieku 18 lat lub starsi. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej 6 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów oraz rozpoznanie układowego zapalenia na podstawie zwiększenia stężenia hsCRP. Cztery badania obejmowały kontynuację leczenia do 5 lat, a jedno badanie (SELECT- COMPARE) obejmowało kontynuację leczenia do 10 lat.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do analizy pierwotnej w każdym z tych badań włączono wszystkich uczestników poddanych randomizacji, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę upadacytynibu lub placebo, a w celu oceny punktów końcowych w postaci danych kategorialnych posłużono się klasyfikacją „braku odpowiedzi na leczenie” (ang. non-responder imputation ). W badaniach III fazy, skuteczność upadacytynibu 15 mg raz na dobę była na ogół podobna do obserwowanej w przypadku stosowania upadacytynibu 30 mg raz na dobę. Tabela 4 Podsumowanie badań klinicznych
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
SELECT-EARLY Uprzednio nieleczeni MTXa (947)
Monoterapia
SELECT- MONOTHERAPY MTX-IRb (648)
Monoterapia
SELECT-NEXT csDMARD-IRc
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 24. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR50  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  MTX  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 14. tygodniu  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Poranna sztywność  Upadacytynib  Pierwszorzędowy punkt końcowy:

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
(661) 15 mgPacjenci przyjmowali jednocześnie csDMARDs niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu
SELECT- COMPARE MTX-IRd (1 629)
Pacjenci przyjmowali jednocześnie MTX
SELECT- BEYOND bDMARD-IRe (499)
Pacjenci przyjmowalijednocześnie csDMARDs
Skróty: ACR20 (lub 50) = poprawa o ≥20% (lub ≥50%) wg American College of Rheumatology bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein); DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek modyfikujący przebieg choroby (ang. conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug);HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index), SF-36 PCS = funkcjonowanie fizyczne składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = wskaźnik aktywności klinicznej choroby (ang. Clinical Disease Activity Index), FACIT-F = funkcjonalna ocena terapii chorób przewlekłych – skala oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat, n = liczba losowaa Pacjenci, którzy nie byli uprzednio leczeni MTX lub otrzymali nie więcej niż trzy tygodniowe dawki MTXb Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na MTXc Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na csDMARDs; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD kwalifikowali się do udziału w badaniu (do 20% całkowitej liczby pacjentów), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekud Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie MTX; pacjenci z uprzednią ekspozycją na nie więcej niż jeden bDMARD (z wyjątkiem adalimumabu) kwalifikowali się do udziału w badaniu (do20% całkowitej liczby pacjentów w badaniu), jeśli ekspozycja była ograniczona (<3 miesiące) lub musieli

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Upadacytynib 30 mg  Placebo  Remisja kliniczna (DAS28-CRP)  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Placebo  Adalimumab 40 mg  Pierwszorzędowy punkt końcowy: remisja kliniczna (DAS28-CRP) w 12. tygodniu  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP)  ACR20  Niska aktywność choroby (DAS28- CRP) vs. adalimumab  Postęp choroby widoczny w badaniu radiologicznym (mTSS)  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SF-36 PCS  Niska aktywność choroby (CDAI)  Poranna sztywność  FACIT-F  Upadacytynib 15 mg  Upadacytynib 30 mg  Placebo  Pierwszorzędowy punkt końcowy: niska aktywność choroby (DAS28- CRP) w 12. tygodniu  ACR20  Funkcjonowanie fizyczne (HAQ-DI)  SP-36 PCS

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nazwa badania Populacja (n) Ramiona leczenia Główne parametry oceny końcowej
przerwać przyjmowanie bDMARD z powodu nietolerowania lekue Pacjenci, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie co najmniej jednym bDMARD lub go nie tolerowali

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź kliniczna Remisja i niska aktywność choroby W badaniach klinicznych istotnie większe odsetki pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągały zarówno niską aktywność choroby (DAS28-CRP ≤3,2), jak i remisję kliniczną (DAS28-CRP <2,6) w porównaniu z otrzymującymi placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). W porównaniu ze stosowaniem adalimumabu, osiągnięto istotnie wyższe wskaźniki niskiej aktywności choroby w 12. tygodniu w badaniu SELECT-COMPARE. Ogółem, odsetki zarówno niskiej aktywności choroby, jak i remisji klinicznej były spójne w populacjach pacjentów otrzymujących MTX lub nie. Po 3 latach, 297/651 (45,6%) i 111/327 (33,9%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub adalimumabem w badaniu SELECT COMPARE oraz 216/317 (68,1%) i 149/315 (47,3%) pacjentów pozostawało w pierwotnie randomizowanym leczeniu odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg lub MTX w monoterapii w badaniu SELECT-EARLY.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu, niska aktywność choroby i remisja kliniczna utrzymywały się przez 3 lata. Odpowiedź ACR We wszystkich badaniach więcej pacjentów leczonych upadacytynibem 15 mg osiągnęło odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po12 tygodniach w porównaniu do otrzymujących placebo, MTX lub adalimumab (Tabela 5). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 1. tygodniu dla ACR20. Zaobserwowano stałe i stabilne odsetki odpowiedzi (z leczeniem MTX lub bez), a odpowiedzi ACR20/50/70 utrzymywały się przez 3 lata wśród pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu. Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało poprawą w poszczególnych komponentach ACR, w tym liczbie bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej ocenie przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, ocenie dolegliwości bólowych i hsCRP.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Odpowiedź i remisja

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
MTX UPA15mg MTX UPA15mg PBO UPA15mg PBO UPA15mg ADA40mg PBO UPA15mg
N 314 317 216 217 221 221 651 651 327 169 164
Tydzień
LDA DAS28-CRP ≤3,2 (% pacjentów)
12a/14b 28 53g 19 45e 17 48e 14 45e,h 29 14 43e
24c26d 32 60f 18 55g,h 39
48 39 59g 50h 35
CR DAS28-CRP <2,6 (% pacjentów)
12a/14b 14 36g 8 28e 10 31e 6 29e,h 18 9 29g
24c26d 18 48e 9 41g,h 27
48 29 49g 38i 28

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND bDMARD-IR
ACR20 (% pacjentów)
12a/14b 54 76g 41 68e 36 64e 36 71e,j 63 28 65e
24c/26d 59 79g 36 67g,i 57
48 57 74g 65i 54
ACR50 (% pacjentów)
12a/14b 28 52g 15 42g 15 38g 15 45g,h 29 12 34g
24c/26d 33 60e 21 54g,h 42
48 43 63g 49i 40
ACR70 (% pacjentów)
12a/14b 14 32g 3 23g 6 21g 5 25g,h 13 7 12
24c/26d 18 44g 10 35g,h 23
48 29 51g 36h 23
CDAI ≤10 (% pacjentów)
12a/14b 30 46g 25 35l 19 40e 16 40e,h 30 14 32g
24c/26d 38 56g 22 53g,h 38
48 43 60g 47h 34
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; CDAI = kliniczny wskaźnik aktywności choroby (ang. Clinical Disease Activity Index); CR = remisja kliniczna (ang. Clinical Remission); CRP = białko C-reaktywne (ang. C-Reactive Protein), DAS28 = wskaźnik aktywności choroby dla 28 stawów (ang. Disease Activity Score 28 joints); IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder), LDA = niska aktywność choroby (ang. Low Disease Activity); MTX = metotreksat; PBO = placebo;UPA= upadacytyniba SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. adalimumabi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumabj nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. adalimumabk nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXl nominalna wartość p≤0,05 upadacytynib vs. MTXUwaga: Dane z 48 tygodnia uzyskane na podstawie analizy z zestawu pełnej analizy (ang. Full Analysis set, FAS) według randomizowanej grupy kwalifikowanej jako grupy braku odpowiedzi.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź radiologiczna Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów oceniano przy użyciu zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. modified Total Sharp Score, mTSS) i jej składowych – skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej w 24./26. tygodniu oraz w 48. tygodniu w badaniach SELECT-EARLY i SELECT-COMPARE. Leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większym zahamowaniem postępu strukturalnego uszkodzenia stawów w porównaniu z placebo, gdy stosowano w skojarzeniu MTX w badaniu SELECT-COMPARE oraz w monoterapii w porównaniu z MTX w badaniu SELECT- EARLY (Tabela 6). Analizy skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących upadacytynib 15 mg w obydwu badaniach. Zahamowanie postępu strukturalnego uszkodzenia stawów utrzymywało się do 96.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia w obu badaniach u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg (na podstawie dostępnych wyników od 327 pacjentów z badania SELECT-COMPARE i 238 pacjentów z badania SELECT-EARLY). Tabela 6 Zmiany w badaniu radiologicznym

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT COMPARE MTX-IR
Leczona grupa MTX UPA15 mg PBOa UPA15 mg ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana od rozpoczęcia badania
Tydzień 24b/26c 0,7 0,1f 0,9 0,2g 0,1
Tydzień 48 1,0 0,03e 1,7 0,3e 0,4
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymd
Tydzień 24b/26c 77,7 87,5f 76,0 83,5f 86,8
Tydzień 48 74,3 89,9e 74,1 86,4e 87,9
Skróty: ADA = adalimumab; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 48. tygodnia, dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0e nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXf kontrolowane na wielokrotność p≤0,01 upadacytynib vs. placebo lub MTXg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTX

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia Leczenie upadacytynibem 15 mg, w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy csDMARDs, skutkowało istotnie większą mierzoną za pomocą HAQ-DI poprawą w funkcjonowaniu fizycznym w porównaniu z komparatorami (patrz Tabela 7). Poprawa HAQ-DI utrzymywała się przez 3 lata u pacjentów, którzy pozostali w pierwotnie przydzielonym leczeniu upadacytynibem w dawce 15 mg na podstawie dostępnych wyników z badań SELECT-COMPARE i SELECT-EARLY. Tabela 7 Średnia zmiana w HAQ-DI a,b od rozpoczęcia badania

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeniMTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND BIO-IR
Leczona grupa MTX UPA15mg MTX UPA15mg PBO UPA15mg PBO UPA15mg ADA40mg PBO UPA15mg
N 313 317 216 216 220 216 648 644 324 165 163
Punktacja wyjściowa, średnia 1,6 1,6 1,5 1,5 1,4 1.5 1,6 1,6 1,6 1,6 1,7
Tydzień12c/14d -0,5 -0,8h -0,3 -0,7g -0,3 -0.6g -0,3 -0,6g,i -0,5 -0,2 -0,4g
Tydzień 24e/26f -0,6 -0,9g -0,3 -0,7h,i -0,6
Skróty: ADA = adalimumab; HAQ-DI = kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnikniepełnosprawności (ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index); IR = niewystarczająca

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT EARLYUprzednio nieleczeni MTX SELECT MONO MTX-IR SELECT NEXT csDMARD- IR SELECT COMPARE MTX-IR SELECT BEYOND BIO-IR
odpowiedź na leczenie (ang. inadequate responder); MTX = metotreksat; PBO = placebo; UPA = upadacytyniba Wykazane dane to średnie wartościb „Kwestionariusz oceny stanu zdrowia – wskaźnik niepełnosprawności”: 0=najlepsza ocena, 3=najgorsza ocena; 20 pytań; 8 kategorii: ubieranie się i dbanie o siebie, wstawanie, jedzenie, chodzenie, higiena, dosięganie przedmiotów, chwytanie oraz aktywności.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg kontrolowane na wielokrotność p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXh nominalna wartość p≤0,001 upadacytynib vs. placebo lub MTXi nominalna wartość p≤0,01 upadacytynib vs. adalimumab

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT i SELECT-COMPARE leczenie upadacytynibem 15 mg skutkowało istotnie większą poprawą w średnim czasie odczuwania porannej sztywności stawów, w porównaniu z placebo lub MTX. W badaniach klinicznych pacjenci leczeni upadacytynibem stwierdzali istotną poprawę w zakresie jakości życia w samoocenie przy użyciu dotyczącej funkcjonowania fizycznego składowej skróconego kwestionariusza oceny jakości życia (ang. Short Form (36) Health Survey, SF-36) w porównaniu do placebo i MTX. Ponadto, pacjenci leczeni upadacytynibem zgłaszali znaczną poprawę zmęczenia ocenianego przy użyciu funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych – skali oceny zmęczenia (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score, FACIT-F) w porównaniu z placebo. Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniach fazy III u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym łuszczycowym zapaleniem stawów o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci mieli czynne łuszczycowe zapalenie stawów przez co najmniej 6 miesięcy na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych łuszczycowego zapalenia stawów (ang. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR), co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy oraz czynną lub stwierdzoną w wywiadzie łuszczycę plackowatą. W obu badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 12 tygodniu uzyskano odpowiedź ACR20. SELECT-PsA 1 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 1705 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 1393 (82%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 1084 (64%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 311 (18%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę, adalimumab lub placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę. W badaniu SELECT-PsA 1 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 5 lat. SELECT-PsA 2 było 24-tygodniowym badaniem prowadzonym u 642 pacjentów, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nie tolerowali takiego leczenia na co najmniej jeden biologiczny lek DMARD. Na etapie wyjściowym 296 (46%) pacjentów przyjmowało jednocześnie co najmniej jeden niebiologiczny lek DMARD, 222 (35%) pacjentów przyjmowało jednocześnie jedynie MTX, a u 345 (54%) pacjentów stosowano monoterapię. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę lub placebo. W 24 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono w sposób zaślepiony do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg lub 30 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu SELECT-PsA 2 możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 3 lat. Odpowiedź kliniczna W obu badaniach w 12 tygodniu statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ACR20 w porównaniu z placebo (Tabela 8). Czas do rozpoczęcia skutecznego działania mierzonego tymi parametrami był krótki, przy czym bardziej znaczące odpowiedzi zaobserwowano już w 2. tygodniu dla ACR20. Leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ACR, w tym liczby bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólnej oceny dokonywanej przez pacjenta i lekarza, HAQ-DI, oceny dolegliwości bólowych i hsCRP, w porównaniu z placebo. W badaniu SELECT-PsA 1 w odniesieniu do odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 w 12 tygodniu, stosowanie upadacytynibu w dawce 15 mg było równoważne stosowaniu adalimumabu; nie udało się jednak wykazać nadrzędności w stosunku do adalimumabu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach w pierwszorzędowym punkcie końcowym i głównym drugorzędowym punkcie końcowym obserwowano spójne odpowiedzi zarówno w przypadku monoterapii, jak i stosowania produktu w skojarzeniu z metotreksatem. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, w tym wyjściowych wartości wskaźnika BMI i hsCRP oraz liczby wcześniej stosowanych niebiologicznych leków DMARD (≤ 1 lub >1). Tabela 8 Odpowiedź kliniczna w badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Leczona grupa PBO UPA15 mg ADA40 mg PBO UPA15 mg
N 423 429 429 212 211
ACR20, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 36 (32, 41) 71 (66, 75)f 65 (61, 70) 24 (18, 30) 57 (50, 64)
Różnica względem placebo (95% CI) 35 (28, 41)d, e – 33 (24, 42)d, e
Tydzień 24 45 (40, 50) 73 (69, 78) 67 (63, 72) 20 (15, 26) 59 (53, 66)
Tydzień 56 74 (70, 79) 69 (64, 73) 60 (53, 66)
ACR50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 13 (10, 17) 38 (33, 42) 38 (33, 42) 5 (2, 8) 32 (26, 38)
Tydzień 24 19 (15, 23) 52 (48, 57) 44 (40, 49) 9 (6, 13) 38 (32, 45)
Tydzień 56 60 (55, 64) 51 (47, 56) 41 (34, 47)
ACR70, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 2 (1, 4) 16 (12, 19) 14 (11, 17) 1 (0, 1) 9 (5, 12)
Tydzień 24 5 (3, 7) 29 (24, 33) 23 (19, 27) 1 (0, 2) 19 (14, 25)
Tydzień 56 41 (36, 45) 31 (27, 36) 24 (18, 30)
MDA, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 12 6 (4, 9) 25 (21, 29) 25 (21, 29) 4 (2, 7) 17 (12, 22)
Tydzień 24 12 (9, 15) 37 (32, 41)e 33 (29, 38) 3 (1, 5) 25 (19, 31)e
Tydzień 56 45 (40, 50) 40 (35, 44) 29 (23, 36)
Ustąpienie zapalenia przyczepów ścięgnistych (LEI = 0), % pacjentów (95% CI)a

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SELECT-PsA 1niebiologiczne DMARD-IR SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Tydzień 12 33 (27, 39) 47 (42, 53) 47 (41, 53) 20 (14, 27) 39 (31, 47)
Tydzień 24 32 (27, 39) 54 (48, 60)e 47 (42, 53) 15 (9, 21) 43 (34, 51)
Tydzień 56 59 (53, 65) 54 (48, 60) 43 (34, 51)
Ustąpienie zapalenia palców (LDI = 0), % pacjentów (95% CI)b
Tydzień 12 42 (33, 51) 74 (66, 81) 72 (64, 80) 36 (24, 48) 64 (51, 76)
Tydzień 24 40 (31, 48) 77 (69, 84) 74 (66, 82) 28 (17, 39) 58 (45, 71)
Tydzień 56 75 (68, 82) 74 (66, 82) 51 (38, 64)
PASI75, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16 21 (16, 27) 63 (56, 69)e 53 (46, 60) 16 (10, 22) 52 (44, 61)e
Tydzień 24 27 (21, 33) 64 (58, 70) 59 (52, 65) 19 (12, 26) 54 (45, 62)
Tydzień 56 65 (59, 72) 61 (55, 68) 52 (44, 61)
PASI90, % pacjentów (95% CI)c
Tydzień 16 12 (8, 17) 38 (32, 45) 39 (32, 45) 8 (4, 13) 35 (26, 43)
Tydzień 24 17 (12, 22) 42 (35, 48) 45 (38, 52) 7 (3, 11) 36 (28, 44)
Tydzień 56 49 (42, 56) 47 (40, 54) 41 (32, 49)
Skróty: ACR20 (lub 50 lub 70) = poprawa o ≥20% (lub ≥50% lub ≥70%) wg American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; bDMARD = biologiczny lek modyfikujący przebieg choroby; IR = niewystarczająca odpowiedź na leczenie; MDA = minimalna aktywność choroby; PASI 75 (lub 90) = poprawa o ≥75% (lub ≥90%) wskaźnika powierzchni i nasilenia zmian łuszczycowych; PBO = placebo; UPA= upadacytynibPacjenci, którzy przerwali leczenie przydzielone podczas randomizacji lub w przypadku których nie uzyskano danych w tygodniu przeprowadzania oceny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby,u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie. W przypadku MDA, ustąpienia zapalenia przyczepów ścięgnistych i ustąpienia zapalenia palców w 24./56. tygodniu uczestnicy, u których w 16 tygodniu stosowano lek doraźny, zostali w analizie sklasyfikowani jako osoby, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.a U pacjentów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 241, 270 i 265 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 144 i 133)b U pacjentów z zapaleniem palców na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 126, 136 i 127 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2 odpowiednio n = 64 i 55)c U pacjentów z łuszczycą zajmującą ≥3% powierzchni ciała na etapie wyjściowym (w przypadku badania SELECT-PsA 1 odpowiednio n = 211, 214 i 211 oraz w przypadku badania SELECT-PsA 2odpowiednio n = 131 i 130)d Pierwszorzędowy punkt końcowye Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebof Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. adalimumab (test równoważności)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź radiologiczna W badaniu SELECT‑PsA 1 zahamowanie postępu uszkodzeń strukturalnych oceniono metodą radiologiczną i wyrażono jako zmianę w 24 tygodniu względem wartości wyjściowej w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (mTSS) i jej komponentów, skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych. W 24 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg skutkowało statystycznie istotnie większym zahamowaniem postępu uszkodzeń strukturalnych stawów w porównaniu z placebo (Tabela 9). Wyniki w skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpar stawowych były zgodne z ogólnymi wynikami. Odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono postępu choroby w badaniu radiologicznym (zmiana mTSS ≤ 0,5), był w 24 tygodniu wyższy w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Tabela 9 Zmiany widoczne w badaniu radiologicznym – badanie SELECT-PsA 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA15 mg ADA40 mg
Zmodyfikowana całkowita skala Sharpa, średnia zmiana względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 24 0,25 (0,13, 0,36) -0,04 (-0,16, 0,07)c 0,01 (-0,11, 0,13)
Tydzień 56a 0,44 (0,29, 0,59) -0,05 (-0,20, 0,09) -0,06 (-0,20, 0,09)
Odsetek pacjentów bez postępu choroby widocznego w badaniu radiologicznymb, % (95% CI)
Tydzień 24 92 (89, 95) 96 (94, 98) 95 (93, 97)
Tydzień 56a 89 (86, 92) 97 (96, 99) 94 (92, 97)
Skróty: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacytyniba Wszystkie dane z 56 tygodnia dotyczące placebo uzyskano metodą ekstrapolacji liniowejb Brak postępu choroby definiowany jako zmiana wyniku mTSS ≤ 0,5c Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebo

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym i wyniki związane ze stanem zdrowia W badaniu SELECT‑PsA 1 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika HAQ‑DI względem wartości wyjściowej (-0,42 [95% CI: -0,47, -0,37]) w porównaniu z placebo (-0,14 [95% CI: -0,18 -0,09]); wartość poprawy u pacjentów leczonych adalimumabem wyniosła -0,34 (95% CI: -0,38 -0,29). W badaniu SELECT-PsA 2 w 12 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano statystycznie istotną poprawę na podstawie oceny wskaźnika HAQ-DI względem wartości wyjściowej (-0,30 [95% CI: -0,37, -0,24]) w porównaniu z placebo (-0,10 [95% CI: -0,16 -0,03]). Poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniono na podstawie kwestionariusza SF‑36v2.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotnie większa poprawa łącznego wyniku składowych dotyczących zdrowia fizycznego względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W obu badaniach w 12 tygodniu u pacjentów otrzymujących upadacytynib w dawce 15 mg wystąpiła statystycznie istotna poprawa wyniku dotyczącego zmęczenia w skali FACIT‑F względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. W badaniach SELECT-PsA 1 i SELECT-PsA 2 na etapie wyjściowym zgłoszono występowanie postaci osiowej łuszczycowego zapalenia stawów odpowiednio u 31% i 34% pacjentów. W 24 tygodniu u pacjentów z postacią osiową łuszczycowego zapalenia stawów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wystąpiła poprawa wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Poprawę względem wartości wyjściowej utrzymano do 56 tygodnia w obu badaniach. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg raz na dobę oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu u pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa na podstawie wskaźnika BASDAI wynoszącego ≥ 4 i łącznego wyniku oceny bólu pleców dokonywanej przez pacjenta wynoszącego ≥ 4. W badaniu możliwa była kontynuacja leczenia przez okres do 2 lat. SELECT‑AXIS 1 było 14‑tygodniowym badaniem prowadzonym u 187 pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, u których odpowiedź na co najmniej dwa niesteroidowe leki przeciwzapalne (ang.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) była niewystarczająca, stosowanie tych leków było przeciwwskazane lub którzy nie tolerowali takiego leczenia i nie przyjmowali wcześniej biologicznych leków DMARD. Na etapie wyjściowym u pacjentów występowały objawy zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa średnio przez 14,4 roku, a około 16% pacjentów przyjmowało jednocześnie lek csDMARD. Pacjenci przyjmowali upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę lub placebo. W 14 tygodniu wszystkich pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej placebo przydzielono do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił odsetek pacjentów, u których w 14 tygodniu wystąpiła odpowiedź na poziomie 40% wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society, ASAS40).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź kliniczna W badaniu SELECT-AXIS 1 w 14 tygodniu znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg uzyskał odpowiedź ASAS40 w porównaniu z placebo (Tabela 10). Liczbową różnicę między leczonymi grupami zaobserwowano w 2 tygodniu, a odpowiedź utrzymywała się do 64 tygodnia. W 14 tygodniu leczenie upadacytynibem w dawce 15 mg spowodowało poprawę w zakresie poszczególnych składowych kryteriów ASAS (ogólna ocena aktywności choroby dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan zapalny i stan czynnościowy) oraz innych miar aktywności choroby, w tym hsCRP, w porównaniu z placebo. Skuteczność stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg wykazano niezależnie od ocenianych podgrup, włącznie z płcią, wyjściową wartością wskaźnika BMI, czasu utrzymywania się objawów zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i wyjściowym hsCRP. Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w badaniu SELECT-AXIS 1

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA 15 mg
N 94 93
ASAS40, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14 25,5 (16,7, 34,3) 51,6 (41,5, 61,8)
Różnica względem placebo (95% CI) 26,1 (12,6, 39,5)b,c
ASAS20, % pacjentów (95% CI)a
Tydzień 14 40,4 (30,5, 50,3) 64,5 (54,8, 74,2)e
Częściowa remisja wg ASAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 1,1 (0,0, 3,1) 19,4 (11,3, 27,4)c
BASDAI 50, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 23,4 (14,8, 32,0) 45,2 (35,0, 55,3)d
Zmiana wyniku w skali ASDAS-CRP względem wartości wyjściowej (95% CI)
Tydzień 14 -0,54 (-0,71, -0,37) -1,45 (-1,62, -1,28)c
Choroba nieaktywna wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 0 16,1 (8,7, 23,6)e
Niska aktywność choroby wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)f
Tydzień 14 10,6 (4,4, 16,9) 49,5 (39,3, 59,6)e
Znaczna poprawa wg skali ASDAS, % pacjentów (95% CI)
Tydzień 14 5,3 (0,8, 9,9) 32,3 (22,8, 41,8)e
Skróty: ASAS20 (lub ASAS40) = poprawa o ≥20% (lub ≥40%) wg kryteriów Międzynarodowego Stowarzyszenia ds. Oceny Spondyloartropatii (ang. Assessment of SpondyloArthritis international Society); ASDAS-CRP = skala aktywności choroby w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego; BASDAI = wskaźnik aktywności zesztywniającegozapalenia stawów kręgosłupa; PBO = placebo; UPA= upadacytynib

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczona grupa PBO UPA 15 mg
a Odpowiedź ASAS20 (ASAS40) definiowana jest jako poprawa o ≥20% (≥40%) i bezwzględna poprawa względem wartości wyjściowej o ≥1 (≥2) jednostkę(-i) (zakres 0–10) w ≥3 z 4 kryteriów (ogólna ocena dokonywana przez pacjenta, łączny wynik oceny bólu pleców, stan czynnościowyi stan zapalny), bez pogorszenia w zakresie ewentualnego pozostałego kryterium (definiowane jako pogorszenie o ≥20% i ≥1 jednostkę w przypadku odpowiedzi ASAS20 lub o > 0 jednostek w przypadku odpowiedzi ASAS40).b Pierwszorzędowy punkt końcowyc Kontrolowane na wielokrotność p≤0,001, upadacytynib vs. placebod Kontrolowane na wielokrotność p≤0,01, upadacytynib vs. placeboe Porównanie bez kontroli na wielokrotnośćf Analiza post-hoc, bez kontroli na wielokrotnośćW przypadku binarnych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie analizy przeprowadzonej metodą imputacji u osób, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie.W przypadku ciągłych punktów końcowych wyniki w 14 tygodniu uzyskano na podstawie zmianyśredniej najmniejszych kwadratów względem wartości wyjściowej z wykorzystaniem modeli mieszanych dla analizy wielokrotnych pomiarów.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź związana z funkcjonowaniem fizycznym W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg wykazano znaczną poprawę w zakresie funkcjonowania fizycznego na podstawie oceny wskaźnika BASFI względem wartości wyjściowej w porównaniu z placebo. Obiektywny pomiar stanu zapalnego Objawy stanu zapalnego oceniono metodą rezonansu magnetycznego i wyrażano jako zmianę wskaźnika SPARCC dla kręgosłupa względem wartości wyjściowej. W 14 tygodniu u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg stwierdzono istotną poprawę w zakresie objawów stanu zapalnego w obrębie kręgosłupa w porównaniu z placebo. Atopowe zapalenie skóry Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 i AD UP) z udziałem łącznie 2584 pacjentów (w wieku 12 lat i starszych).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Upadacytynib oceniano u 344 młodych i 2240 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (AZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które nie jest wystarczająco kontrolowane lekami do podawania miejscowego. Na początku leczenia u pacjentów musiały zostać spełnione wszystkie następujące warunki: wynik globalnej oceny badacza (ang. Investigator's Global Assessment , vIGA‑AD) ≥ 3 w ogólnej ocenie AZS (rumień, stwardnienie/grudkowacenie i sączenie/strupy) w skali wzrastającego nasilenia od 0 do 4, wskaźnik oceny rozległości i nasilenia wyprysku (ang. Eczema Area and Severity Index , EASI) ≥ 16 (wynik złożony oceniający rozległość i nasilenie rumienia, obrzęku/grudkowacenia, zadrapań i liszajowacenia w 4 różnych miejscach na ciele), minimalne zajęcie powierzchni ciała (BSA) ≥ 10% i średnia tygodniowa wartość w numerycznej skali oceny (ang. Numerical Rating Scale , NRS) nasilenia świądu ≥ 4.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech badaniach pacjenci otrzymywali upadacytynib raz na dobę w dawkach 15 mg, 30 mg lub odpowiednie placebo przez 16 tygodni. W badaniu AD UP pacjenci otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy do stosowania miejscowego (ang. topical corticosteroids , TCS). Po zakończeniu okresu podwójnie ślepej próby pacjenci pierwotnie zrandomizowani do upadacytynibu mieli kontynuować otrzymywanie tej samej dawki do tygodnia 260. Pacjenci z grupy placebo byli ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg lub 30 mg do tygodnia 260. Charakterystyka wyjściowa W badaniach z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i 2) u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 50,0% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,3, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,3.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) u 47,1% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 3 (umiarkowane), a u 52,9% pacjentów wyjściowy wynik w skali vIGA-AD wynosił 4 (ciężkie). Średni wyjściowy wynik EASI wynosił 29,7, a średnia tygodniowa wartość wyjściowa NRS nasilenia świądu wynosiła 7,2. Odpowiedź kliniczna Badania z zastosowaniem monoterapii (MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2) i badanie z jednoczesnym zastosowaniem TCS (AD UP) U znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg uzyskano wynik w skali vIGA-AD wynoszący 0 lub 1, EASI 75 lub poprawę o ≥ 4 punkty w skali NRS nasilenia świądu w 16. tygodniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Uzyskano również szybką poprawę w zakresie ustępowania zmian skórnych i świądu (patrz Tabela 11).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na rycinie 1 przedstawiono odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 oraz średnią procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali NRS nasilenia świądu, odpowiednio do 16. tygodnia dla badań MEASURE UP 1 i 2. Tabela 11 Wyniki skuteczności upadacytynibu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Grupa leczenia PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO + TCS UPA15 mg+ TCS UPA30 mg+ TCS
Liczba zrandomizo- wanychuczestników 281 281 285 278 276 282 304 300 297
Punkty końcowe w 16. tygodniu, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD0/1a,b (skojarzony pierwszorzę-dowy punkt końcowy) 8(5,12) 48d (42,54) 62d (56,68) 5(2,7) 39d (33,45) 52d (46,58) 11(7,14) 40d (34,45) 59d (53,64)
EASI 75a(skojarzony pierwszorzę- dowy punktkońcowy) 16(12,21) 70d (64,75) 80d (75,84) 13(9,17) 60d (54,66) 73d (68,78) 26(21,31) 65d (59,70) 77d (72,82)
EASI 90a 8(5,11) 53d (47,59) 66d (60,71) 5(3,8) 42d (37,48) 58d (53,64) 13(9,17) 43d (37,48) 63d (58,69)
EASI 100a 2(0,3) 17d (12,21) 27d (22,32) 1(0,2) 14d (10,18) 19d (14,23) 1(0,3) 12e (8,16) 23d (18,27)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
NRSnasilenia świąduc (poprawa≥ 4 punkty) 12(8,16) 52d (46,58) 60d (54,66) 9(6,13) 42d (36,48) 60d (54,65) 15(11,19) 52d (46,58) 64d (58,69)
Punkty końcowe wczesnego stadium, % pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
EASI 75a(2. tydzień) 4(1,6) 38d (32,44) 47d (42,53) 4(1,6) 33d (27,39) 44d (38,50) 7(4,10) 31d (26,36) 44d (38,50)
NRSnasilenia świądu (poprawa≥ 4 punkty w1. tygodniu)c,f 0(0,1) 15d (11,19) 20d (15,24) 1(0,2) 7d(4,11) 16d (11,20) 3(1,5) 12d (8,16) 19d (15,24)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi. Liczba i odsetek uczestników, którzy zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi EASI 75 i vIGA-AD 0/1 w 16. tygodniu z powodu zastosowania terapii ratunkowej odpowiednio w grupach otrzymujących placebo, upadacytynibw dawce 15 mg i upadacytynib w dawce 30 mg, były 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) w badaniuMEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) w badaniu MEASURE UP 2 i 78 (25,7%),15 (5,0%), 14 (4,7%) w badaniu AD UP.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0–4c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania)d Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001e Wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebnościf Poprawa istotna statystycznie w porównaniu z placebo była obserwowana już 1. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibem w dawce 30 mg i 2. dnia po rozpoczęciu leczenia upadacytynibemw dawce 15 mg w badaniach MEASURE UP 1 i 2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1 Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź EASI 75 i średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu w badaniach MEASURE UP 1 i MEASURE UP 2 Odsetek pacjentów z odpowiedzią EASI 75 Średnia zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej w NRS nasilenia świądu
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik odpowiedzi (%) i 95% Cl Zmiana procentowa w stosunku do wartości wyjściowej (%) i 95% CI Tygodnie Tygodnie
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 15 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 15 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 30 mg raz na dobę
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RINVOQ 30 mg raz na dobę *: wartość p < 0,001 w porównaniu z placebo, bez kontroli liczebności **: wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001 Efekty leczenia w podgrupach (masa ciała, wiek, płeć, rasa i wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe lekami immunosupresyjnymi) były zgodne z wynikami w całej badanej populacji. Wyniki w 16. tygodniu utrzymywały się do 52. tygodnia u pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg lub 30 mg. Jakość życia / wyniki zgłaszane przez pacjentów Tabela 12 Wyniki zgłoszone przez pacjentów leczonych upadacytynibem w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
Grupa leczenia PBO UPA15 mg UPA30 mg PBO UPA15 mg UPA30 mg
Liczba zrandomizowanych uczestników 281 281 285 278 276 282
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
ADerm-SS Skin Pain(poprawa ≥ 4 punkty)a 15(10,20) 54e(47,60) 63e(57,69) 13(9,18) 49e(43,56) 65e(59,71)
ADerm-IS Sleep(poprawa ≥ 12 punktów)a,b 13(9,18) 55e (48,62) 66e (60,72) 12(8,17) 50e (44,57) 62e (56,69)
DLQI 0/1c 4(2,7) 30e(25,36) 41e(35,47) 5(2,7) 24e(19,29) 38e(32,44)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2
HADS lęku< 8 i HADS depresji < 8d 14(8,20) 46e (37,54) 49e (41,57) 11(6,17) 46e (38,54) 56e (48,64)
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placebo; DLQI = Wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia; HADS = Szpitalna skala lęku i depresjiUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.Podane wartości progowe odpowiadają minimalnej istotnej klinicznie różnicy (MCID) i były wykorzystywane do określenia odpowiedzi.a Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu > MCID na początku badania).b ADerm-IS Sleep ocenia trudności w zasypianiu, wpływ na sen oraz budzenie się w nocy z powodu AZS.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem DLQI > 1 na początku badania).d Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem w skali HADS lęku ≥ 8 na początku badania lub HADS depresji ≥ 8 na początku badania).e Wynik istotny statystycznie w porównaniu z placebo o wartości p < 0,001.

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania upadacytynibu oceniano w trzech wieloośrodkowych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III: dwa powtórzone badania leczenia indukcyjnego UC-1 (U-ACHIEVE Induction) oraz UC-2 (U- ACCOMPLISH) i badanie leczenia podtrzymującego UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Ciężkość choroby opierała się na zaadaptowanej skali Mayo (aMS, system punktacji Mayo z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania leczenia indukcyjnego (UC-1 oraz UC-2) W badaniach UC-1 i UC-2 988 pacjentów (odpowiednio 473 i 515 pacjentów) losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 8 tygodni oraz uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy włączeni pacjenci mieli czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, definiowane jako wartość aMS od 5 do 9 z wartością ES równą 2 lub 3, i wykazywali wcześniejsze niepowodzenie leczenia, w tym niewystarczającą odpowiedź, brak odpowiedzi na leczenie lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie konwencjonalne i/lub biologiczne. Wcześniejsze niepowodzenie co najmniej 1 leczenia biologicznego (wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 52% (246/473) i 51% (262/515) pacjentów.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia konwencjonalnego, ale nie biologicznego (bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego) obserwowano u odpowiednio 48% (227/473) i 49% (253/515) pacjentów. W punkcie wyjściowym w badaniach UC-1 i UC-2 odpowiednio 39% oraz 37% pacjentów otrzymywało kortykosteroidy, 1,1% i 0,6% pacjentów otrzymywało metotreksat oraz 68% i 69% pacjentów otrzymywało aminosalicylany. W badaniach tych nie było dozwolone jednoczesne stosowanie tiopuryny. Ciężkość choroby pacjenta była umiarkowana (aMS ≥5, ≤7) u 61% i 60% pacjentów oraz ciężka (aMS >7) u 39% i 40% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna według aMS w tygodniu 8. Tabela 13 przedstawia pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym odpowiedź kliniczną, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 13 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 8 w badaniach leczenia indukcyjnego UC-1 i UC-2

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

UC-1(U-ACHIEVE) UC-2(U-ACCOMPLISH)
Punkt końcowy PBO N=154 UPA45 mg N=319 Różnica leczenia(95% CI) PBO N=174 UPA45 mg N=341 Różnica leczenia(95% CI)
Remisja klinicznaa 4,8% 26,1% 21,6%* (15,8;27,4) 4,1% 33,5% 29,0%* (23,2;34,7)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 0,4% 17,9% 17,5% 2,4% 29,6% 27,1%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 9,2% 35,2% 26,0% 5,9% 37,5% 31,6%
Odpowiedź klinicznab 27,3% 72,6% 46,3%* (38,4;54,2) 25,4% 74,5% 49,4%* (41,7;57,1)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 12,8% 64,4% 51,6% 19,3% 69,4% 50,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 42,1% 81,8% 39,7% 31,8% 79,8% 48,0%
Gojenie śluzówkic 7,4% 36,3% 29,3%* (22,6;35,9) 8,3% 44,0% 35,1%* (28,6;41,6)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+ 1,7% 27,0% 25,3% 4,8% 37,1% 32,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+ 13,2% 46,8% 33,6% 12,0% 51,2% 39,2%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowymd 6,6% 30,1% 23,7%* (17,5;30,0) 5,9% 36,7% 30,1%* (24,1;36,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 1,4% 22,7% 21,3% 4,6% 30,7% 26,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 11,8% 38,2% 26,4% 7,2% 42,9% 35,7%
Głębokie gojenie śluzówkie 1,3% 10,7% 9,7%* (5,7; 13,7) 1,7% 13,5% 11,3%* (7,2; 15,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 0 6,5% 6,5% 1,1% 9,2% 8,1%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego+ 2,6% 15,4% 12,8% 2,4% 17,9% 15,5%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każdamiała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(ang. stool frequency subscore , SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore , RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore , ES). + Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 i UC-2 to odpowiednio 78 oraz 89 w grupie otrzymującej placebo i 168 oraz 173 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg; liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” w badaniach UC-1 oraz UC-2 to odpowiednio 76 i 85 w grupie otrzymującej placebo oraz 151 i 168 w grupie otrzymującej upadacytynib w dawce 45 mg. * p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI) a Według aMS: wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchości b Według aMS: zmniejszenie o ≥ 2 punkty oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS ≥ 1 od wartości wyjściowej lub bezwzględna wartość RBS ≤ 1.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
c ES ≤ 1 bez kruchości d ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) e ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej) Aktywność i objawy choroby Częściowo dostosowana punktacja Mayo (ang. partial adapted Mayo score , paMS) składa się ze skali podrzędnych SFS oraz RBS. Odpowiedź kliniczna według paMS jest definiowana jako zmniejszenie o ≥ 1 punkt oraz ≥ 30% od wartości wyjściowej i zmniejszenie RBS o ≥ 1 lub wartość bezwzględna RBS ≤ 1. Istotna statystycznie poprawa parametrów według paMS w porównaniu z placebo była obserwowana już w tygodniu 2 (UC-1: 60,1% vs. 27,3% i UC-2: 63,3% vs. 25,9%).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przedłużone leczenie indukcyjne Łącznie 125 pacjentów w badaniach UC-1 i UC-2, którzy nie osiągnęli odpowiedzi klinicznej po 8 tygodniach leczenia upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę zostało objętych 8-tygodniowym okresem przedłużonego leczenia indukcyjnego w ramach próby otwartej. Po leczeniu upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę przez dodatkowe 8 tygodni (łącznie 16 tygodni) 48,3% pacjentów osiągnęło odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS. Wśród pacjentów, którzy odpowiedzieli na 16-tygodniowe leczenie upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę, u odpowiednio 35,7% i 66,7% pacjentów utrzymywała się odpowiedź kliniczna zgodnie z aMS oraz 19,0% i 33,3% pacjentów osiągnęło remisję kliniczną zgodnie z aMS w tygodniu 52 leczenia podtrzymującego upadacytynibem w dawce odpowiednio 15 mg i 30 mg raz na dobę.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie leczenia podtrzymującego (UC-3) Analiza skuteczności badania UC-3 była oceniana u 451 pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź kliniczną zgodnie z aMS w ciągu 8-tygodniowego leczenia indukcyjnego upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg, 30 mg lub placebo raz na dobę przez okres do 52 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była remisja kliniczna zgodnie z aMS w tygodniu 52. Tabela 14 przedstawia kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, w tym utrzymywanie się remisji klinicznej, remisję kliniczną bez kortykosteroidów, gojenie śluzówki, gojenie śluzówki w badaniu histologiczno-endoskopowym oraz głębokie gojenie śluzówki. Tabela 14 Odsetek pacjentów spełniających pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w tygodniu 52 w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

PBO N=149 UPA15 mg N=148 UPA30 mg N=154 Różnica leczenia 15 mg vs.PBO (95% CI) Różnica leczenia 30 mg vs.PBO (95% CI)
Remisja klinicznaa 12,1% 42,3% 51,7% 30,7%* (21,7, 39,8) 39,0%* (29,7, 48,2)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego+ 7,5% 40,5% 49,1% 33,0% 41,6%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 17,6% 43,9% 54,0% 26,3% 36,3%
Utrzymywanie się remisji klinicznejb N = 5422,2% N = 4759,2% N = 5869,7% 37,4%* (20,3, 54,6) 47,0%* (30,7, 63,3)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego N = 2213,6% N = 1776,5% N = 2073,0% 62,8% 59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego N = 3228,1% N = 3049,4% N = 3868,0% 21,3% 39,9%
Remisja kliniczna bez kortykosteroidówc N = 5422,2% N = 4757,1% N = 5868,0% 35,4%* (18,2, 52,7) 45,1%* (28,7, 61,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczenia biologicznego N = 2213,6% N = 1770,6% N = 2073,0% 57,0% 59,4%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczeniabiologicznego N = 3228,1% N = 3049,4% N = 3865,4% 21,3% 37,2%
Gojenie śluzówkid 14,5% 48,7% 61,6% 34,4%* (25,1, 43,7) 46,3%* (36,7, 55,8)
Wcześniejszeniepowodzenie leczenia biologicznego+ 7,8% 43,3% 56,1% 35,5% 48,3%
Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego+ 22,5% 53,6% 66,6% 31,1% 44,1%
Gojenie śluzówkiw badaniu histologiczno- endoskopowyme 11,9% 35,0% 49,8% 23,8%* (14,8, 32,8) 37,3%* (27,8, 46,8)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 5,2% 32,9% 47,6% 27,7% 42,4%
Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 20,0% 36,9% 51,8% 16,9% 31,8%
Głębokie gojenie śluzówkif 4,7% 17,6% 19,0% 13,0%* (6,0, 20,0) 13,6%* (6,6, 20,6)
Wcześniejsze niepowodzenie leczeniabiologicznego+ 2,5% 17,2% 16,1% 14,7% 13,6%

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Bez wcześniejszegoniepowodzenia leczenia biologicznego+ 7,5% 18,0% 21,6% 10,6% 14,2%
Skróty: PBO = placebo; UPA= upadacytynib; aMS = system punktacji Mayo (z wyłączeniem Globalnej oceny przez lekarza) od 0 do 9, składającej się z trzech skal podrzędnych, z których każda miała wartość od 0 (stan prawidłowy) do 3 (najcięższy): skala podrzędna częstości oddawania kału (ang. stool frequency subscore, SFS), skala podrzędna oceny krwawienia z odbytnicy (ang. rectal bleeding subscore, RBS) i centralnie recenzowana skala podrzędna endoskopii (ang. endoscopy subscore, ES).+Liczba pacjentów z „Wcześniejszym niepowodzeniem leczenia biologicznego” to 81, 71 i 73 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg. Liczba pacjentów „Bez wcześniejszego niepowodzenia leczenia biologicznego” to 68, 77 i 81 odpowiednio w grupach otrzymujących placebo oraz upadacytynib w dawce 15 mg i 30 mg.* p < 0,001, skorygowana różnica leczenia (95% CI)a Według aMS: Wartość SFS ≤ 1 i nie większa niż wyjściowa, RBS = 0, ES ≤ 1 bez kruchościb Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.c Remisja kliniczna według aMS w tygodniu 52 i brak kortykosteroidów przez ≥ 90 dni bezpośrednio przed tygodniem 52 wśród pacjentów, którzy osiągnęli remisję kliniczną na koniec leczenia indukcyjnego.d ES ≤ 1 bez kruchoście ES ≤ 1 bez kruchości i punktacja Geboes ≤ 3,1 (wskazująca naciek neutrofilowy w < 5% krypt, brak niszczenia krypt oraz brak nadżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).f ES = 0, punktacja Geboes < 2 (wskazująca brak neutrofilów w kryptach lub blaszce podstawnej i brak zwiększenia liczby eozynofilów, brak niszczenia krypt oraz brak wżerek, owrzodzeń oraz tkanki ziarninowej).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Objawy choroby Remisję kliniczną według paMS, definiowaną jako SFS ≤ 1 i RBS = 0 osiągnęło w czasie do tygodnia 52 więcej pacjentów leczonych zarówno upadacytynibem w dawce 15 mg, jak i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (Rycina 2). Rycina 2 Odsetek pacjentów z remisją kliniczną według częściowo dostosowanej punktacji Mayo w czasie w badaniu leczenia podtrzymującego UC-3 64,5 57,4 17,5
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek osób odpowiadających na leczenie i 95% przedział ufności Tygodnie
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Placebo UPA 15 mg cztery razy na dobę UPA 30 mg cztery razy na dobę Ocena endoskopowa Remisja w badaniu endoskopowym (normalizacja wyglądu śluzówki w badaniu endoskopowym) została zdefiniowana jako wartość ES równa 0. W tygodniu 8 znacznie większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym (UC-1: 13,7% vs. 1,3%, UC-2: 18,2% vs. 1,7%).W badaniu UC-3 znacząco większy odsetek pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo osiągnął remisję w badaniu endoskopowym w tygodniu 52 (24,2% i 25,9% vs. 5,6%). Utrzymywanie się gojenia śluzówki w tygodniu 52 (ES ≤ 1 bez kruchości) obserwowano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych upadacytynibem w dawce 15 mg i 30 mg raz na dobę w porównaniu z placebo (61,6% i 69,5% vs. 19,2%) wśród pacjentów, którzy osiągnęli gojenie śluzówki na koniec leczenia indukcyjnego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jakość życia Pacjenci leczeni upadacytynibem w porównaniu z placebo wykazywali znacząco większą i istotną klinicznie poprawę pod względem związanej ze zdrowiem jakości życia mierzonej za pomocą punktacji całkowitej kwestionariusza swoistego dla choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire , IBDQ). Poprawę zaobserwowano we wszystkich 4 punktacjach domen: objawy układowe (w tym zmęczenie), funkcjonowanie społeczne, funkcjonowanie emocjonalne i objawy jelita grubego (w tym ból brzucha i pilna potrzeba oddania kału). Zmiany punktacji całkowitej kwestionariusza IBDQ w tygodniu 8 od wartości wyjściowej upadacytynibu w dawce 45 mg raz na dobę w porównaniu z placebo wynosiły odpowiednio 55,3 oraz 21,7 w badaniu UC-1 oraz 52,2 i 21,1 w badaniu UC-2. Zmiany całkowitej punktacji IBDQ w tygodniu 52 od wartości wyjściowej wynosiły 49,2, 58,9 i 17,9 u pacjentów leczonych odpowiednio upadacytynibem w dawce 15 mg, 30 mg i placebo.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Łącznie zrandomizowano 344 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z atopowym zapaleniem skóry o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w trzech badaniach III fazy do otrzymywania upadacytynibu w dawce 15 mg (N=114) lub 30 mg (N=114), lub odpowiedniego placebo (N=116), stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami do podawania miejscowego. Skuteczność była zgodna między młodzieżą a dorosłymi. Profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z zależnym od dawki zwiększeniem częstości występowania niektórych działań niepożądanych, w tym neutropenii i półpaśca. W przypadku obu dawek częstość występowania neutropenii była nieznacznie zwiększona u młodzieży w porównaniu z dorosłymi. Częstość występowania półpaśca u młodzieży w przypadku dawki 30 mg była porównywalna do częstości występowania u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczności upadacytynibu w dawce 30 mg u młodzieży są nadal badane.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 15 Wyniki skuteczności upadacytynibu u młodzieży w 16. tygodniu

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Grupa leczenia PBO UPA15 mg PBO UPA15 mg PBO + TCS UPA15 mg + TCS
Liczba zrandomizowanychnastoletnich uczestników 40 42 36 33 40 39
% pacjentów z odpowiedzią (95% CI)
vIGA-AD 0/1 a,b 8(0,16) 38(23,53) 3(0,8) 42(26,59) 8(0,16) 31(16,45)
EASI 75a 8(0,17) 71(58,85) 14(3,25) 67(51,83) 30(16,44) 56(41,72)
NRS nasilenia świądu ((poprawa≥ 4 punkty) 15(4,27) 45(30,60) 3(0,8) 33(16,50) 13(2,24) 42(26,58)

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MEASURE UP 1 MEASURE UP 2 AD UP
Skróty: UPA= upadacytynib (RINVOQ); PBO = placeboUczestnicy, u których zastosowano leki ratunkowe lub w przypadku których brakowało danych, zostali uznani za pacjentów z brakiem odpowiedzi.a W oparciu o liczbę zrandomizowanych uczestnikówb Pacjent z odpowiedzią był definiowany jako pacjent z wynikiem w skali vIGA-AD 0 lub 1 („czysta skóra” lub „prawie czysta skóra”) z redukcją o ≥ 2 punkty w skali porządkowej 0-4.c Wyniki przedstawiono w podgrupie pacjentów kwalifikujących się do oceny (pacjenci z wynikiem NRS nasilenia świądu ≥ 4 na początku badania).

CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RINVOQ w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłym idiopatycznym zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, spondyloartropatii i młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów), atopowym zapaleniu skóry oraz wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja osoczowa na upadacytynib w zakresie dawek terapeutycznych jest zależna od dawki. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 4 dni z minimalną kumulacją po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Wchłanianie Po podaniu doustnym upadacytynibu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, upadacytynib jest wchłaniany z medianą T max wynoszącą 2 do 4 godzin. Przyjęcie upadacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na upadacytynib (zwiększenie wartości AUC o 29% i C max o 39% do 60%). W badaniach klinicznych, upadacytynib podawano niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). In vitro , upadacytynib jest substratem transporterów błonowych P-gp i BCRP. Dystrybucja Upadacytynib wiąże się z białkami osocza w 52%. Upadacytynib przechodzi w podobnych ilościach do osocza i komórkowych komponentów krwi, na co wskazuje stosunek stężenia we krwi i w osoczu wynoszący 1.0.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Upadacytynib jest metabolizowany przy udziale CYP3A4 z możliwym niewielkim udziałem CYP2D6. Farmakologiczne działanie upadacytynibu przypisywane jest cząsteczce związku macierzystego. W badaniu znakowanego radioaktywnie leku przeprowadzonym u ludzi, upadacytynib w postaci niezmienionej stanowił 79% całkowitej radioaktywności w osoczu, a główny metabolit (produkt monooksydacji, a następnie glukuronidacji) stanowił 13% całkowitej radioaktywności w osoczu. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów upadacytynibu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki [ 14 C] upadacytynibu w postaci roztworu o natychmiastowym uwalnianiu, upadacytynib był wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (24%) i kałem (38%). Około 34% dawki upadacytynibu było wydalane w postaci metabolitów. Średni okres półtrwania upadacytynibu w fazie końcowej eliminacji wynosił od 9 do 14 godzin.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 18%, 33% i 44% u osób z odpowiednio łagodnym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanym (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkim (szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Wartość C max upadacytynibu była podobna u osób z prawidłową czynnością nerek i zaburzeniami czynności nerek. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i umiarkowane (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC upadacytynibu była wyższa o 28% i 24% u osób z odpowiednio łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max upadacytynibu była niezmieniona u osób z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i o 43% wyższa u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania upadacytynibu u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie oceniano jeszcze farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka upadacytynibu i stężenia w stanie stacjonarnym są podobne u dorosłych i młodzieży w wieku 12 do 17 lat z atopowym zapaleniu skóry.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawkowanie u młodzieży o masie ciała od 30 kg do < 40 kg określono z zastosowaniem modelowania i symulacji farmakokinetyki populacyjnej. Nie ustalono farmakokinetyki upadacytynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 12 lat) z atopowym zapaleniem skóry. Czynniki wewnętrzne Wiek, płeć, masa ciała, rasa i pochodzenie etniczne nie miały klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na upadacytynib. Wyniki w zakresie farmakokinetyki upadacytynibu są spójne w przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, atopowym zapaleniem skóry i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Upadacytynib, przy ekspozycji (na podstawie AUC) około 4 i 10 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 15 mg, 2 i 5 razy większej niż dawka kliniczna wynosząca 30 mg oraz 1,6 i 4 razy większej niż dawka kliniczna 45 mg odpowiednio u samców i samic szczurów szczepu Sprague- Dawley, nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym dwa lata badaniu rakotwórczości u szczurów szczepu Sprague-Dawley. Upadacytynib nie wykazywał działania rakotwórczego w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach CByB6F1- Tg(HRAS)2Jic. Upadacytynib nie wykazał działania mutagennego lub genotoksycznego, co stwierdzono na podstawie wyników badań in vitro i in vivo w kierunku mutacji genetycznych i aberracji chromosomowych.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Upadacytynib nie wpływał na płodność u samców lub samic szczurów przy ekspozycji na podstawie AUC do około 16 i 31 razy większej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD) wynosząca 45 mg odpowiednio u samców i samic w badaniu płodności i rozwoju we wczesnym okresie embrionalnym. Zależną od dawki zwiększoną resorpcję płodów związaną z utratą zarodka po zagnieżdżeniu w tym badaniu płodności u szczurów przypisywano wpływowi upadacytynibu na rozwój/działaniu teratogennemu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC). Utratę zarodka po zagnieżdżeniu obserwowano przy ekspozycji 8 razy większej niż ekspozycja kliniczna przy MRHD wynoszącej 45 mg (na podstawie AUC). W badaniach dotyczących rozwoju zarodkowo-płodowego u zwierząt upadacytynib miał działanie teratogenne zarówno u szczurów jak i królików.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Upadacytynib powodował nasilenie wad rozwojowych układu kostnego u szczurów po 1,6, 0,8 i 0,6 razy ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC) odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (MRHD). U królików obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego po 15, 7,6 i 5,6-krotności ekspozycji klinicznej odpowiednio po dawkach 15, 30 i 45 mg (na podstawie AUC). Po podaniu upadacytynibu samicom szczurów w okresie laktacji, dynamika stężeń upadacytynibu w mleku na ogół była analogiczna do dynamiki stężeń w osoczu matki, przy czym stężenie w mleku było 30 razy większe od stężenia w osoczu matki. Około 97% substancji wykrytej w mleku stanowiła cząsteczka macierzysta, upadacytynib.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Mannitol Kwas winowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy Makrogol Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) (wyłącznie moc 15 mg) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) (wyłącznie moc 45 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach: 2 lata Tabletki o przedłużonym uwalnianiu w butelkach: 3 lata RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać w oryginalnym blistrze lub butelce w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania RINVOQ 15 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub opakowaniach zbiorczych zawierających 84 (3 opakowania po 28) tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 30 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.
CHPL leku Rinvoq, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 45 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Wielkość opakowania: 1 butelka (30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu) lub 3 butelki (90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. RINVOQ 45 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Blistry kalendarzowe z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrifluoroetylenu i aluminium w opakowaniach zawierających 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Butelki z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć i nakrętką z polipropylenu w pudełku zawierającym 28 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła	GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe	Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów	Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)		Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry	Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia Niedokrwistość	Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego					Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszel	Duszność Niedrożność zatok

Badania	Badanie I (ORAL Solo)	Badanie II (ORALSync)	Badanie III (ORALStandard)	Badanie IV (ORALScan)	Badanie V (ORALStep)	Badanie VI (ORALStart)	Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa	MTX-IR
Kontrola	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Leczenie podstawowe	Brakb	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Brakb	3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy	Monoterapia	Różne leki z grupy csDMARD	Czynny lek porównawczy (ADA)	RTG	TNFi-IR	Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG	Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów	610	792	717	797	399	956	1146
Całkowity czas badania	6 miesięcy	1 rok	1 rok	2 lata	6 miesięcy	2 lata	1 rok
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: mTSS ACR70	Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę	Miesiąc 3	Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu)	Miesiąc 3	Nie dotyczy	Nie dotyczy

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo N = 122	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20	Miesiąc 3	26	60***	65***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	69	71
ACR50	Miesiąc 3	12	31***	37***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	42	47
ACR70	Miesiąc 3	6	15*	20***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	22	29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + DMARDN = 158	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20	Miesiąc 3	27	56***	63***
Miesiąc 6	31	53***	57***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	51	56
ACR50	Miesiąc 3	9	27***	33***
Miesiąc 6	13	34***	36***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	33	42
ACR70	Miesiąc 3	2	8**	14***
Miesiąc 6	3	13***	16***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	19	25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo	Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX	Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20		N = 105	5 mgN = 198	10 mgN = 197	N = 199
Miesiąc 3	26	59***	57***	56***
Miesiąc 6	28	51***	51***	46**
Miesiąc 12	Nie dotyczy	48	49	48
ACR50	Miesiąc 3	7	33***	27***	24***
Miesiąc 6	12	36***	34***	27**

ACR20	Miesiąc 3	62,50	70,48ǂ	69,17
	Miesiąc 6	62,84	73,14ǂ	70,98
	Miesiąc 12	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	Miesiąc 3	31,51	40,96ǂ	37,31
	Miesiąc 6	38,28	46,01ǂ	43,78
	Miesiąc 12	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	Miesiąc 3	13,54	19,41ǂ	14,51
	Miesiąc 6	18,23	25,00ǂ	20,73
	Miesiąc 12	21,09	28,99ǂ	25,91

	Punkt czasowy	N	%
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	133	6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	134	8*
Placebo + MTX	Miesiąc 3	132	2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	312	8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	315	11***
Placebo	Miesiąc 6	158	3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	198	6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	Miesiąc 6	199	6*
Placebo + MTX	Miesiąc 6	105	1

	ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
	Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	33 (42)	31 (48)	–	37 (54)	–
Miesiąc 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7; 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3; 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5; -0,2)
	ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
	MTX	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib
N = 168	5 mg dwa razy	5 mg dwa razy	10 mg dwa	10 mg dwa razy
Średnia	na dobę	na dobę	razy na dobę	na dobę
(SD)a	N = 344	Średnia różnica	N = 368	Średnia różnica w
	Średnia (SD)a	w porównaniu z	Średnia	porównaniu z
		MTXd (CI)	(SD)a	MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	16 (29)	20 (41)	–	19 (39)	–
Miesiąc 6	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0; -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4; -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8; -0,8)

Placebo + MTX	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX	Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96	N = 185	N = 183	N = 188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118	N = 117	N = 125	Nie dotyczy
-0,18	-0,43***	-0,46***	Nie dotyczy
Placebo + DMARD	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147	N = 292	N = 292	Nie dotyczy
-0,21	-0,46***	-0,56***	Nie dotyczy

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa	Wszystkie dawki tofacytynibub	Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)	0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01; 0,18)	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	0,00 (0,00; Inf)	1,03 (0,21; 5,11)	0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49; 0,99)	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74; 7,12)	2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32; 0,74)	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	2,93 (0,79; 10,83)	8,26 (2,49; 27,43)	5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17; 0,51)	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90; 5,43)	1,87 (0,81; 4,30)

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19; 3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb	Tofacytynib w dowolnej dawcec	Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
	OPAL BROADEN	OPAL BEYONDc
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N	105	107	106	131	131
ACR20Miesiąc 3	33%	50%d,*	52%*	24%	50%d,***
Miesiąc 6	nd.	59%	64%	nd.	60%
Miesiąc 12	nd.	68%	60%	–	–
ACR50Miesiąc 3	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
Miesiąc 6	nd.	38%	42%	nd.	38%
Miesiąc 12	nd.	45%	41%	–	–
ACR70Miesiąc 3	5%	17%e,*	19%*	10%	17%
Miesiąc 6	nd.	18%	30%	nd.	21%
Miesiąc 12	nd.	23%	29%	–	–
∆LEIf
Miesiąc 3	-0,4	-0,8	-1,1*	-0,5	-1,3*
Miesiąc 6	nd.	-1,3	-1,3	nd.	-1,5
Miesiąc 12	nd.	-1,7	-1,6	–	–
∆DSSf
Miesiąc 3	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2*
Miesiąc 6	nd.	-5,2	-5,4	nd.	-6,0
Miesiąc 12	nd.	-7,4	-6,1	–	–
PASI75gMiesiąc 3	15%	43%d,***	39%**	14%	21%
Miesiąc 6	nd.	46%	55%	nd.	34%
Miesiąc 12	nd.	56%	56%	–	–

	Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN	OPAL BEYOND
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N	104	107	106	131	129
Miesiąc 3	-0.18	-0,35c,*	-0,38*	-0,14	-0,39c,***
Miesiąc 6	nd.	-0,45	-0,43	nd.	-0,44
Miesiąc 12	nd.	-0,54	-0,45	nd.	nd.

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)**

Wcześniejsze leczenie	Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20	ASAS40
Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)	Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Pacjenci nieleczeni	105	102	28	105	102	31
wcześniej bDMARD			(15, 41)			(19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR lub	31	31	23	31	31	19
leczeni bDMARD			(1, 44)			(2, 37)
(non-IR)

Tofacytynib – przeciwwskazania

Spis treści

Tofacytynib – co to za lek i kiedy jego stosowanie może być przeciwwskazane?

Przeciwwskazania bezwzględne do stosowania tofacytynibu

Przeciwwskazania względne – kiedy stosować tofacytynib tylko w wyjątkowych sytuacjach?

Kiedy należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu?

Czy konieczna jest modyfikacja dawki?

Tabela przeciwwskazań

Tofacytynib – bezpieczeństwo przede wszystkim

Pytania i odpowiedzi

Kiedy tofacytynib jest całkowicie przeciwwskazany?

Czy tofacytynib można stosować u osób starszych?

Jakie leki nie powinny być łączone z tofacytynibem?

Czy trzeba wykonywać badania kontrolne podczas leczenia tofacytynibem?

Czynniki ryzyka nowotworów a tofacytynib

Wpływ tofacytynibu na wyniki badań laboratoryjnych

Znaczenie szczepień przed terapią tofacytynibem

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133)
	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 Ogólna ocena	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6
aktywnościchoroby dokonana					(-2,07; -1,05)**
przez pacjenta (0‒
10)a,*
 Ogólny ból	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6
kręgosłupa (0‒10)a,*					(-2,10; -1,14)**
 BASFI	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2
(0‒10)b,*					(-1,66; -0,80)**
 Stan zapalny (0‒	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7
10)c,*					(-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
BASMIe,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Badane grupy (stosunek randomizacji)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1)
Liczba pacjentów włączonych do badania	598	541	593
Czas trwania badania	8 tygodni	8 tygodni	52 tygodnie
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności	Remisja	Remisja	Remisja
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym
			Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania

	Badanie OCTAVE Induction 1
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę
	N = 122	N = 476	N = 122	N = 476
Remisjaa	8,2%	18,5%‡	11,5%	24,8%‡
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	15,6%	31,3%†	23,0%	42,4%*
Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc	1,6%	6,7%‡	2,5%	10,9%‡
Odpowiedź klinicznad	32,8%	59,9%*	34,4%	60,7%*
	Badanie OCTAVE Induction 2
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę
	N = 112	N = 429	N = 112	N = 429
Remisjaa	3,6%	16,6%†	5,4%	20,7%†
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	11,6%	28,4%†	15,2%	36,4%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	1,8%	7,0%‡	0,0%	9,1%‡
Odpowiedź klinicznad	28,6%	55,0%*	29,5%	58,0%*

	Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisjaa	11,1%	34,3%*	40,6%*	13,1%	39,4%*	47,7%*
Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb	13,1%	37,4%*	45,7%*	15,7%	44,9%*	53,8%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	4,0%	14,6%**	16,8%*	5,6%	22,2%*	29,4%*
Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd	20,2%	51,5%*	61,9%*	20,7%	51,0%*	61,4%*
Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f	10,2%	46,2%*	56,4%*	11,9%	50,8%*	65,5%*
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f	5,1%	35,4%*	47,3%*	11,9%	47,7%*	58,2%*

Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego	10/89	20/83	34/93
leczenia inhibitorami TNF	(11,2%)	(24,1%)	(36,6%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	12/109	48/115	46/104
leczenia inhibitorami TNFb	(11,0%)	(41,7%)	(44,2%)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego	11/89	25/83	37/93
leczenia inhibitorami TNF	(12,4%)	(30,1%)	(39,8%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	15/109	49/115	53/104
leczenia inhibitorami TNFb	(13,8%)	(42,6%)	(51,0%)
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad
Z niepowodzeniem wcześniejszego	1/21	4/18	7/18
leczenia inhibitorami TNF	(4,8%)	(22,2%)	(38,9%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	2/38	19/47	19/37
leczenia inhibitorami TNFb	(5,3%)	(40,4%)	(51,4%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	28%	-24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66)	53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek odpowiedzi	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67)	72%	24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66)	47%
ACR50 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	67%	20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66)	47%
ACR70 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67)	55%	17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66)	38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Średnia wyliczona metodą LS (SEM)	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46)	-0,11 (0,04)	-0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31)	0,00 (0,04)

Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb	Wszystkie dawki tofacytynibuc	Inhibitor TNF (TNFi)
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

ACR70	Miesiąc 3	3	10**	17***
Miesiąc 6	1	14***	22***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	18	27
Miesiąc 24	Nie dotyczy	17	26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + MTX N = 132	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20	Miesiąc 3	24	41*	48***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	51	54
ACR50	Miesiąc 3	8	26***	28***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	37	30
ACR70	Miesiąc 3	2	14***	10*
Miesiąc 6	Nie dotyczy	16	16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	MTX N = 184	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20	Miesiąc 3	52	69***	77***
Miesiąc 6	51	71***	75***
Miesiąc 12	51	67**	71***
Miesiąc 24	42	63***	64***
ACR50	Miesiąc 3	20	40***	49***
Miesiąc 6	27	46***	56***
Miesiąc 12	33	49**	55***
Miesiąc 24	28	48***	49***
ACR70	Miesiąc 3	5	20***	26***
Miesiąc 6	12	25***	37***
Miesiąc 12	15	28**	38***
Miesiąc 24	15	34***	37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęN = 384	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTXN = 376	Adalimumab + MTX N = 386
ACR20	Miesiąc 3	62,50	70,48ǂ	69,17
	Miesiąc 6	62,84	73,14ǂ	70,98
	Miesiąc 12	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	Miesiąc 3	31,51	40,96ǂ	37,31
	Miesiąc 6	38,28	46,01ǂ	43,78
	Miesiąc 12	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	Miesiąc 3	13,54	19,41ǂ	14,51
	Miesiąc 6	18,23	25,00ǂ	20,73
	Miesiąc 12	21,09	28,99ǂ	25,91