Tofacytynib – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, MACE i nowotworu złośliwego, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 8 w punkcie 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła	GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe	Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów	Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)		Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry	Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia Niedokrwistość	Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego					Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszel	Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien	Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tygodni, zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tygodnie, zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 .

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 9 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 9: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania	Badanie I (ORAL Solo)	Badanie II (ORALSync)	Badanie III (ORALStandard)	Badanie IV (ORALScan)	Badanie V (ORALStep)	Badanie VI (ORALStart)	Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa	MTX-IR
Kontrola	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Leczenie podstawowe	Brakb	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Brakb	3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy	Monoterapia	Różne leki z grupy csDMARD	Czynny lek porównawczy (ADA)	RTG	TNFi-IR	Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG	Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów	610	792	717	797	399	956	1146
Całkowity czas badania	6 miesięcy	1 rok	1 rok	2 lata	6 miesięcy	2 lata	1 rok
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: mTSS ACR70	Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę	Miesiąc 3	Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu)	Miesiąc 3	Nie dotyczy	Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja). mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 10. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo N = 122	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20	Miesiąc 3	26	60***	65***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	69	71
ACR50	Miesiąc 3	12	31***	37***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	42	47
ACR70	Miesiąc 3	6	15*	20***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	22	29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + DMARDN = 158	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20	Miesiąc 3	27	56***	63***
Miesiąc 6	31	53***	57***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	51	56
ACR50	Miesiąc 3	9	27***	33***
Miesiąc 6	13	34***	36***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	33	42
ACR70	Miesiąc 3	2	8**	14***
Miesiąc 6	3	13***	16***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	19	25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo	Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX	Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20		N = 105	5 mgN = 198	10 mgN = 197	N = 199
Miesiąc 3	26	59***	57***	56***
Miesiąc 6	28	51***	51***	46**
Miesiąc 12	Nie dotyczy	48	49	48
ACR50	Miesiąc 3	7	33***	27***	24***
Miesiąc 6	12	36***	34***	27**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Miesiąc 12	Nie dotyczy	36	36	33
ACR70	Miesiąc 3	2	12**	15***	9*
Miesiąc 6	2	19***	21***	9*
Miesiąc 12	Nie dotyczy	22	23	17
ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + MTX N = 156	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309
ACR20	Miesiąc 3	27	55***	66***
Miesiąc 6	25	50***	62***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	47	55
Miesiąc 24	Nie dotyczy	40	50
ACR50	Miesiąc 3	8	28***	36***
Miesiąc 6	8	32***	44***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	32	39
Miesiąc 24	Nie dotyczy	28	40
ACR70	Miesiąc 3	3	10**	17***
Miesiąc 6	1	14***	22***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	18	27
Miesiąc 24	Nie dotyczy	17	26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + MTX N = 132	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20	Miesiąc 3	24	41*	48***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	51	54
ACR50	Miesiąc 3	8	26***	28***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	37	30
ACR70	Miesiąc 3	2	14***	10*
Miesiąc 6	Nie dotyczy	16	16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	MTX N = 184	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20	Miesiąc 3	52	69***	77***
Miesiąc 6	51	71***	75***
Miesiąc 12	51	67**	71***
Miesiąc 24	42	63***	64***
ACR50	Miesiąc 3	20	40***	49***
Miesiąc 6	27	46***	56***
Miesiąc 12	33	49**	55***
Miesiąc 24	28	48***	49***
ACR70	Miesiąc 3	5	20***	26***
Miesiąc 6	12	25***	37***
Miesiąc 12	15	28**	38***
Miesiąc 24	15	34***	37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 384	Tofacytynib 5 mg dwarazy na dobę + MTX N = 376	Adalimumab + MTX N = 386

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR20	Miesiąc 3	62,50	70,48ǂ	69,17
	Miesiąc 6	62,84	73,14ǂ	70,98
	Miesiąc 12	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	Miesiąc 3	31,51	40,96ǂ	37,31
	Miesiąc 6	38,28	46,01ǂ	43,78
	Miesiąc 12	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	Miesiąc 3	13,54	19,41ǂ	14,51
	Miesiąc 6	18,23	25,00ǂ	20,73
	Miesiąc 12	21,09	28,99ǂ	25,91

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,05 **p <0,001 ***p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂp <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Punkt czasowy	N	%
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	133	6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	134	8*
Placebo + MTX	Miesiąc 3	132	2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	312	8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	315	11***
Placebo	Miesiąc 6	158	3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	198	6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	Miesiąc 6	199	6*
Placebo + MTX	Miesiąc 6	105	1

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,05,***p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 12. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 12: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
	Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	33 (42)	31 (48)	–	37 (54)	–
Miesiąc 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7; 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3; 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5; -0,2)
	ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
	MTX	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib
N = 168	5 mg dwa razy	5 mg dwa razy	10 mg dwa	10 mg dwa razy
Średnia	na dobę	na dobę	razy na dobę	na dobę
(SD)a	N = 344	Średnia różnica	N = 368	Średnia różnica w
	Średnia (SD)a	w porównaniu z	Średnia	porównaniu z
		MTXd (CI)	(SD)a	MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	16 (29)	20 (41)	–	19 (39)	–
Miesiąc 6	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0; -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4; -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8; -0,8)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX	Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96	N = 185	N = 183	N = 188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118	N = 117	N = 125	Nie dotyczy
-0,18	-0,43***	-0,46***	Nie dotyczy
Placebo + DMARD	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147	N = 292	N = 292	Nie dotyczy
-0,21	-0,46***	-0,56***	Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją, oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych długoterminowych badań obserwacyjnych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa	Wszystkie dawki tofacytynibub	Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)	0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01; 0,18)	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	0,00 (0,00; Inf)	1,03 (0,21; 5,11)	0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49; 0,99)	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74; 7,12)	2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32; 0,74)	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	2,93 (0,79; 10,83)	8,26 (2,49; 27,43)	5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17; 0,51)	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90; 5,43)	1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razy na dobę

Tofacytynib, 10 mg dwa razy na dobęb

Wszystkie dawki tofacytynibuc

Inhibitor TNF (TNFi)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19; 3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 16: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb	Tofacytynib w dowolnej dawcec	Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III , prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej. W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali ten produkt w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy. W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów zapalenie palców.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
	OPAL BROADEN	OPAL BEYONDc
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N	105	107	106	131	131
ACR20Miesiąc 3	33%	50%d,*	52%*	24%	50%d,***
Miesiąc 6	nd.	59%	64%	nd.	60%
Miesiąc 12	nd.	68%	60%	–	–
ACR50Miesiąc 3	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
Miesiąc 6	nd.	38%	42%	nd.	38%
Miesiąc 12	nd.	45%	41%	–	–
ACR70Miesiąc 3	5%	17%e,*	19%*	10%	17%
Miesiąc 6	nd.	18%	30%	nd.	21%
Miesiąc 12	nd.	23%	29%	–	–
∆LEIf
Miesiąc 3	-0,4	-0,8	-1,1*	-0,5	-1,3*
Miesiąc 6	nd.	-1,3	-1,3	nd.	-1,5
Miesiąc 12	nd.	-1,7	-1,6	–	–
∆DSSf
Miesiąc 3	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2*
Miesiąc 6	nd.	-5,2	-5,4	nd.	-6,0
Miesiąc 12	nd.	-7,4	-6,1	–	–
PASI75gMiesiąc 3	15%	43%d,***	39%**	14%	21%
Miesiąc 6	nd.	46%	55%	nd.	34%
Miesiąc 12	nd.	56%	56%	–	–

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR – American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie wyższe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, oceny aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną statystycznie ocenę. Istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 zaobserwowano u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w obu badaniach już w drugim tygodniu (pierwsza ocena po rozpoczęciu badania) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w uzyskanym wyniku w porównaniu z placebo wyniosła 8,5% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS – modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenia wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazano większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 18). Tabela 18: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN	OPAL BEYOND
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N	104	107	106	131	129
Miesiąc 3	-0.18	-0,35c,*	-0,38*	-0,14	-0,39c,***
Miesiąc 6	nd.	-0,45	-0,43	nd.	-0,44
Miesiąc 12	nd.	-0,54	-0,45	nd.	nd.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny, syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł, odpowiednio, 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28%, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast zmniejszenie nasilenia zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS-I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomiazacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich pacjentów leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów biorących udział w badaniu występowała czynna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 pomimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około, odpowiednio, 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6% pacjentów) i (lub) NLPZ (otrzymywało je 81,8% pacjentów) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 19). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 19: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią lub bDMARD (przy braku niewystarczającej odpowiedzi) (tabela 20). Tabela 20. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według historii leczenia w 16. tygodniu, badanie AS- I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie	Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20	ASAS40
Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)	Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Pacjenci nieleczeni	105	102	28	105	102	31
wcześniej bDMARD			(15, 41)			(19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR lub	31	31	23	31	31	19
leczeni bDMARD			(1, 44)			(2, 37)
(non-IR)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non- inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ). Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych parametrów aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawiono w tabeli 21. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 21: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne parametry aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133)
	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 Ogólna ocena	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6
aktywnościchoroby dokonana					(-2,07; -1,05)**
przez pacjenta (0‒
10)a,*
 Ogólny ból	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6
kręgosłupa (0‒10)a,*					(-2,10; -1,14)**
 BASFI	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2
(0‒10)b,*					(-1,66; -0,80)**
 Stan zapalny (0‒	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7
10)c,*					(-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
BASMIe,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilnielszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK) określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) f białko C-reaktywne wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną postacią WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (z wynikiem w skali Mayo mieszczącym się w zakresie od 6 do 12 punktów, wynikiem w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punktów oraz wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 punktu) oceniano w 3 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: 2 identycznych badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2), a następnie w 1 badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej poddawani leczeniu co najmniej 1 lekiem konwencjonalnym (w tym kortykosteroidami, immunomodulatorami i (lub) inhibitorem TNF), które zakończyło się niepowodzeniem.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli jednocześnie przyjmować ustalone dawki aminosalicylanów i kortykosteroidów (prednizonu w dawce dobowej nieprzekraczającej 25 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu) pod warunkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu do całkowitego zaprzestania jego stosowania w ciągu 15 tygodni od włączenia do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego. Pacjenci z WZJG przyjmowali tofacytynib w monoterapii (to znaczy bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i immunosupresyjnych). Tabela 22 zawiera dodatkowe informacje dotyczące istotnych aspektów konstrukcji badania oraz charakterystyki badanej populacji. Tabela 22: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowanych dwa razy na dobę u pacjentów z WZJG

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Badane grupy (stosunek randomizacji)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1)
Liczba pacjentów włączonych do badania	598	541	593
Czas trwania badania	8 tygodni	8 tygodni	52 tygodnie
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności	Remisja	Remisja	Remisja
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym
			Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	51,3%	52,1%	44,7%
Niepowodzenie wcześniejszego leczeniakortykosteroidami	74,9%	71,3%	75,0%
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia lekamiimmunosupresyjnymi	74,1%	69,5%	69,6%
Stosowanie kortykosteroidówna początku badania	45,5%	46,8%	50,3%

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; WZJG = wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu oceniano w otwartym długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Do udziału w badaniu OCTAVE Open kwalifikowali się pacjenci, którzy ukończyli jedno z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2), ale u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej, oraz pacjenci, którzy ukończyli badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) lub byli zmuszeni wycofać się z niego z powodu niepowodzenia leczenia. Pacjenci z badania OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni w badaniu OCTAVE Open, byli z niego wyłączani. Jednym z wymogów przystąpienia do badania OCTAVE Open było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2 był odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z poprawą wyglądu błony śluzowej w 8. tygodniu w badaniu endoskopowym. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (całkowity wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali badania endoskopowego równy 0 lub 1. W obu badaniach remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym oraz odpowiedź kliniczną w 8.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 23. Wyniki oceny skuteczności oparte na interpretacji wyników badań endoskopowych w poszczególnych ośrodkach badawczych pokrywały się z wynikami oceny skuteczności opartymi na interpretacji wyników badań endoskopowych na poziomie centralnym. Tabela 23. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 8. tygodniu (badanie OCTAVE Induction 1 i badanie OCTAVE Induction 2)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie OCTAVE Induction 1
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę
	N = 122	N = 476	N = 122	N = 476
Remisjaa	8,2%	18,5%‡	11,5%	24,8%‡
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	15,6%	31,3%†	23,0%	42,4%*
Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc	1,6%	6,7%‡	2,5%	10,9%‡
Odpowiedź klinicznad	32,8%	59,9%*	34,4%	60,7%*
	Badanie OCTAVE Induction 2
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę
	N = 112	N = 429	N = 112	N = 429
Remisjaa	3,6%	16,6%†	5,4%	20,7%†
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	11,6%	28,4%†	15,2%	36,4%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	1,8%	7,0%‡	0,0%	9,1%‡
Odpowiedź klinicznad	28,6%	55,0%*	29,5%	58,0%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05 N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako obniżenie wartości wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej przy jednoczesnym obniżeniu wartości w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie całkowitego wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF, poprawę w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 8. tygodniu uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia pokrywała się w obu podgrupach (tabela 24). Tabela 24. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w 8. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Induction 1 oraz OCTAVE Induction 2, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Punkt końcowy	Placebo N = 122	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 476
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb	15,5%(9/58)	26,2%(61/233)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)
Badanie OCTAVE Induction 2
Punkt końcowy	Placebo N = 112	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 429
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb	7,7%(4/52)	21,7%(45/207)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). Już w 2. tygodniu, czyli podczas najwcześniejszej wizyty planowej w ramach badania, i podczas każdej kolejnej wizyty obserwowano istotne różnice w zakresie zmian dotyczących krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca oraz częściowych wyników w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowych między pacjentami leczonymi tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę a pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) Pacjenci, którzy ukończyli 8-tygodniowe badanie dotyczące leczenia indukującego i u których uzyskano odpowiedź kliniczną, zostali ponownie zrandomizowani w ramach badania OCTAVE Sustain; na początku badania OCTAVE Sustain choroba utrzymywała się w stanie remisji u 179 z 593 (30,2%) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu OCTAVE Sustain był odsetek pacjentów z remisją choroby w 52. tygodniu. Dwoma kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 52. tygodniu, oraz odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. tygodniu spośród pacjentów z remisją choroby na początku badania OCTAVE Sustain.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe, w tym remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej, remisję u pacjentów z remisją choroby na początku badania oraz utrzymującą się remisję bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badania, osiągnięto u znacznie większego odsetka pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 25. Tabela 25. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu (OCTAVE Sustain)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisjaa	11,1%	34,3%*	40,6%*	13,1%	39,4%*	47,7%*
Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb	13,1%	37,4%*	45,7%*	15,7%	44,9%*	53,8%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	4,0%	14,6%**	16,8%*	5,6%	22,2%*	29,4%*
Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd	20,2%	51,5%*	61,9%*	20,7%	51,0%*	61,4%*
Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f	10,2%	46,2%*	56,4%*	11,9%	50,8%*	65,5%*
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f	5,1%	35,4%*	47,3%*	11,9%	47,7%*	58,2%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisja bez stosowania kortykosteroidów u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy napoczątku badaniaa,g	10,9%	27,7%†	27,6%†	13,9%	32,7%†	31,0%†

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 dla tofacytynibu w porównaniu z placebo N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieaktywna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej zdefiniowano jako zmniejszenie wartości wyniku w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania dotyczącego leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain u wszystkich pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna. e. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. f. N = 59 w grupie otrzymującej placebo, N = 65 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 55 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę g. N = 101 w grupie otrzymującej placebo, N = 101 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 87 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia uprzedniego leczenia inhibitorami TNF, punkty końcowe, w tym remisja, poprawa w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym lub utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u pacjentów z remisją choroby na początku badania, zostały osiągnięte w 52. tygodniu badania OCTAVE Sustain u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 26). W podgrupie pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia terapii inhibitorami TNF ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była podobna zarówno u pacjentów przyjmujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę. W podgrupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami TNF zaobserwowana różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była liczebnie większa u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę o 9,7–16,7 punktu procentowego w obrębie pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 26.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Sustain, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego	10/89	20/83	34/93
leczenia inhibitorami TNF	(11,2%)	(24,1%)	(36,6%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	12/109	48/115	46/104
leczenia inhibitorami TNFb	(11,0%)	(41,7%)	(44,2%)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego	11/89	25/83	37/93
leczenia inhibitorami TNF	(12,4%)	(30,1%)	(39,8%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	15/109	49/115	53/104
leczenia inhibitorami TNFb	(13,8%)	(42,6%)	(51,0%)
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad
Z niepowodzeniem wcześniejszego	1/21	4/18	7/18
leczenia inhibitorami TNF	(4,8%)	(22,2%)	(38,9%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	2/38	19/47	19/37
leczenia inhibitorami TNFb	(5,3%)	(40,4%)	(51,4%)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). d. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu grupach przyjmujących tofacytynib odsetek pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, był niższy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w każdym punkcie czasowym, począwszy od 8. tygodnia – pierwszego punktu czasowego, w którym oceniano niepowodzenie leczenia, co ilustruje rysunek 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 TOFACYTYNIB 10 mg 2x/d 0,2 0,1 0,0 TOFACYTYNIB 5 mg 2 ×/d TOFACYTYNIB 10 mg 2 ×/d PLACEBO CZAS DO NIEPOWODZENIA LECZENIA (TYGODNIE) TOFACYTYNIB 5 mg 2x/d PLACEBO

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ODSETEK OSÓB, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO ZDARZENIE Rysunek 2. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain (krzywe Kaplana-Meiera) p < 0,0001 dla tofacytynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo p < 0,0001 dla tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo 2×/d = dwa razy na dobę Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego przy jednoczesnym zwiększeniu wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt oraz zwiększenie wyniku w podskali badania endoskopowego o ≥ 1 punkt, co daje całkowity wynik w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punkty po co najmniej 8-tygodniowym okresie leczenia w badaniu. Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania większej poprawy w stosunku do wyjściowej sumarycznej punktacji komponenty fizycznej (PCS, ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

physical component summary) oraz sumarycznej punktacji komponenty psychicznej (MCS, ang. mental component summary), a także we wszystkich 8 domenach kwestionariusza SF-36. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie PCS i MCS oraz we wszystkich 8 domenach SF-36 w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania w 8. tygodniu badania większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (dolegliwości jelitowe, ogólnoustrojowe funkcjonowanie organizmu, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne). W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. Zarówno w badaniach dotyczących leczenia indukującego, jak i badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego również obserwowano poprawę, w porównaniu z placebo, w liczbie punktów uzyskiwanych w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL (EQ-5D) oraz w różnych domenach kwestionariusza WPAI-UC (ang. Work Productivity and Activity Impairment), badającego wydajność pracy oraz pogorszenie aktywności.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badanie kontynuacyjne (OCTAVE Open) Pacjenci, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, zostali dopuszczeni do udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Po upływie dodatkowych 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open u 53% (154/293) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną, a u 14% (42/293) pacjentów remisję. U pacjentów, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) uzyskano odpowiedź kliniczną w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lecz po zmniejszeniu dawki tofacytynibu do 5 mg dwa razy na dobę lub przerwaniu leczenia w badaniu OCTAVE Sustain (to znaczy randomizacji do grupy otrzymującej placebo) nastąpiło niepowodzenie leczenia, dawkę tofacytynibu w badaniu OCTAVE Open zwiększono do 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open remisję uzyskano u 35% (20/58) pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Sustain oraz u 40% (40/99) pacjentów, którym przestano podawać ten produkt w badaniu OCTAVE Sustain. W 12. miesiącu badania OCTAVE Open remisję uzyskano u odpowiednio 52% (25/48) oraz 45% (37/83) wspomnianych pacjentów. Ponadto w 12. miesiącu badania OCTAVE Open u 74% (48/65) pacjentów, u których uzyskano remisję pod koniec badania OCTAVE Sustain w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę, choroba pozostawała w stanie remisji podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w innych rzadszych typach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie JIA-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145). Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki. Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych, podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26- tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole. Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanym w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 27). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji badania. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 27: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	28%	-24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66)	53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek odpowiedzi	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67)	72%	24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66)	47%
ACR50 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	67%	20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66)	47%
ACR70 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67)	55%	17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66)	38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Średnia wyliczona metodą LS (SEM)	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46)	-0,11 (0,04)	-0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31)	0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 27).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS, u pacjentów z WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z ZZSK pokrywały się z wynikami u pacjentów z RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza 6cP (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) laktoza jednowodna makrogol 3350 triacetyna indygokarmin (E 132) (wyłącznie dawka 10 mg) błękit brylantowy (E 133) (wyłącznie dawka 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 5 mg tabletki powlekane XELJANZ 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 59,44 mg laktozy. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 10 mg tofacytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 118,88 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Biała, okrągła tabletka o średnicy 7,9 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 5” po drugiej stronie. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Niebieska, okrągła tabletka o średnicy 9,5 mm z napisem „Pfizer” wytłoczonym po jednej stronie i „JKI 10” po drugiej stronie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX, methotrexate) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug) (patrz punkt 5.1). Tofacytynib może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Łuszczycowe zapalenie stawów Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Tofacytynib jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), u których odpowiedź na standardowe leczenie była niewystarczająca. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Tofacytynib jest wskazany w leczeniu aktywnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego (patrz punkt 5.1). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie DMARD.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka to tabletki powlekane 5 mg, podawane dwa razy na dobę. Dawki tej nie należy przekraczać. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Informacje dotyczące zmiany z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie znajdują się w tabeli 1. Tabela 1: Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie Zmiany leczenia z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę lub odwrotnie można dokonać następnego dnia po przyjęciu ostatniej dawki którejkolwiek z tabletek.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmiana z tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg na tofacytynib w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg lub odwrotnie a a Patrz punkt 5.2 w celu porównania farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Zalecana dawka tofacytynibu to 5 mg podawane dwa razy na dobę. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie indukujące Zalecana dawka to 10 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 8 tygodni w leczeniu indukującym. U pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg dwa razy na dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tygodni (co daje łącznie 16 tygodni), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tygodnia nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Zalecana dawka w leczeniu podtrzymującym to 5 mg tofacytynibu podawane doustnie dwa razy na dobę. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE, ang. major adverse cardiovascular events ) i nowotworów złośliwych, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). U pacjentów z WZJG, którzy nie są narażeni na zwiększone ryzyko ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.4), można rozważyć stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg doustnie dwa razy na dobę, jeżeli wystąpi u nich zmniejszenie odpowiedzi na leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i nie zareagują na alternatywne opcje leczenia WZJG, na przykład na leczenie inhibitorami czynnika martwicy nowotworów (inhibitorami TNF).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym należy stosować przez możliwie najkrótszy okres. Należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę potrzebną do utrzymania odpowiedzi na leczenie. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i (lub) zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tygodnia, stosując tofacytynib w dawce10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wielostawowe MIZS i młodzieńcze ŁZS (dzieci w wieku od 2 do 18 lat) Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 2: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg, leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę, można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Przerwanie i zaprzestanie leczenia u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 3, 4 i 5 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 . Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 4: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę dawkowanie należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 5: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5):  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę (dotyczy zarówno dorosłych pacjentów, jak i dzieci i młodzieży),  dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę (dotyczy dorosłych pacjentów). Dotyczy stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży: dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Przerwanie dawkowania u pacjentów z ZZSK Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną u pacjentów z ZZSK obserwuje się w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 5 mg dwa razy na dobę.Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę,gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby wynosi 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 7: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla tabletek o różnej mocy
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek wynosi 10 mg dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat z wielostawowym MIZS i młodzieńczym ŁZS. Dane nie są dostępne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z innymi wskazaniami (np. wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń, zawału mięśnia sercowego, nowotworów złośliwych oraz zgonu z dowolnej przyczyny, związanych ze stosowaniem tofacytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, tofacytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (szczegółowe informacje przedstawiono poniżej w punktach 4.4 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib, obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12. miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. Nie zaleca się stosowania tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z WZJG, u których występują czynniki ryzyka ŻChZZ, MACE i nowotworu złośliwego, chyba że nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD),  pacjentów przyjmujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 8 w punkcie 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 10 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów przyjmujących 5 mg dwa razy na dobę dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Łuszczycowe zapalenie stawów Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z aktywnym ŁZS leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tym produktem. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Ogólnie profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z czynnym ZZSK leczonych tofacytynibem pokrywał się z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniach dotyczących leczenia indukującego były: bóle głowy, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, nudności i bóle stawów. W grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib i placebo, którzy brali udział w badaniach dotyczących leczenia indukującego i podtrzymującego, najczęstszymi kategoriami poważnych zdarzeń niepożądanych były zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zakażenia, natomiast najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym było nasilenie WZJG.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stwierdzony u pacjentów z WZJG leczonych tofacytynibem w zasadzie pokrywał się z profilem bezpieczeństwa stwierdzonym u leczonych tym produktem pacjentów z RZS. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów z RZS, ŁZS, ZZSK oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 8: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła	GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe	Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów	Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)		Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry	Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia Niedokrwistość	Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego					Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszel	Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien	Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79–10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych kontrolowanych badaniach klinicznych II i III fazy z randomiazacją nie zaobserwowano epizodów ŻChZZ u 420 pacjentów (233 pacjentolat obserwacji) otrzymujących tofacytynib przez okres do 48 tygodni. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) W trwającym przedłużeniu badania klinicznego dotyczącego WZJG u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz u pacjentów, u których występował(y) czynnik(i) ryzyka ŻChZZ, zgłaszano przypadki ZP i ZŻG.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę). W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy, w okresie prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwającym do 16 tygodni, częstość zakażeń w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (185 pacjentów) wyniosła 27,6%, natomiast w grupie otrzymującej placebo (187 pacjentów) 23,0%. W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni częstość zakażeń wyniosła 35,1%. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego W badaniach klinicznych II i III fazy z randomizacją dotyczących leczenia indukującego, prowadzonych przez 8 tygodni, zakażenia wystąpiły u 21,1% (198) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę oraz u 15,2% (43) pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym III fazy z randomizacją dotyczącym leczenia podtrzymującego, prowadzonego przez 52 tygodnie, zakażenia wystąpiły u 35,9% (71) pacjentów otrzymujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę oraz u 39,8% (78) pacjentów otrzymujących tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę, natomiast w grupie otrzymującej placebo zakażenia wystąpiły u 24,2% (48) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem najczęściej zgłaszanym zakażeniem było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, do którego doszło u 18,2% ( 211) pacjentów. U wszystkich pacjentów leczonych tofacytynibem całkowita częstość zakażeń wyniosła 60,3 zdarzenia na 100 pacjentolat (z udziałem 49,4% pacjentów; łącznie 572 pacjentów). Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa W połączonych badaniach klinicznych II i III fazy wśród 316 pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę przez okres do 48 tygodni wystąpił jeden przypadek ciężkiego zakażenia (aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), co daje wskaźnik 0,43 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Częstości i rodzaje ciężkich zakażeń w badaniach klinicznych dotyczących WZJG były na ogół podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS w grupach pacjentów leczonych tofacytynib w monoterapii.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia u pacjentów w podeszłym wieku Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI dotyczących RZS (patrz punkt 5.1), ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, częstość ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF oraz u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniosła odpowiednio 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) i 3,73 (2,81; 4,85) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat w grupie leczonej tofacytynibem 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF. W porównaniu z inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku ≥ 65 lat wyniósł odpowiednio 1,08 (0,74; 1,58) i 1,55 (1,10; 2,19) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Ciężkie zakażenia zgłoszone w nieinterwencyjnym, porejestracyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa Na podstawie danych pochodzących z nieinterwencyjnego, porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa, w którym oceniano stosowanie tofacytynibu u pacjentów z RZS, ujętych w rejestrze klinicznym (US Corrona), wykazano, że częstość występowania ciężkiego zakażenia u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę był liczbowo większy niż u pacjentów, którym podawano lek w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Surowe (tj. nieskorygowane ze względu na wiek lub płeć) współczynniki występowania ciężkiego zakażenia (95% CI), wyliczane od momentu dostępności obu postaci tego produktu leczniczego, po 12 miesiącach od rozpoczęcia leczenia wynosiły 3,45 (1,93; 5,69) i 2,78 (1,74; 4,21), a po 36 miesiącach 4,71 (3,08; 6,91) i 2,79 (2,01; 3,77) pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio w grupie otrzymującej tabletki o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i w grupie otrzymującej tabletki powlekane 5 mg dwa razy na dobę. Nieskorygowany hazard względny wynosił 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) po 12 miesiącach i 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) po 36 miesiącach w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę, w porównaniu z tabletkami powlekanymi 5 mg dwa razy na dobę. Dane te oparte są na niewielkiej liczbie pacjentów, przy czym zdarzenia niepożądane obserwowano ze stosunkowo dużymi przedziałami ufności i w ograniczonym czasie obserwacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ALC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w ANC obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi Jednym z warunków kwalifikacji do udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy (RZS, ŁZS, ZZSK i WZJG) była liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 , dlatego nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem. Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany w testach enzymów wątrobowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12. miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem. W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. W badaniach klinicznych dotyczących WZJG zmiany parametrów lipidowych obserwowane u pacjentów leczonych tofacytynibem były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych dotyczących RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX). Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem. Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 .

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 6 randomizowanych, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku powyżej 18 lat z aktywnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 9 podano informacje dotyczące istotnych aspektów schematu badania oraz charakterystyki populacji. Tabela 9: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę u pacjentów z RZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania	Badanie I (ORAL Solo)	Badanie II (ORALSync)	Badanie III (ORALStandard)	Badanie IV (ORALScan)	Badanie V (ORALStep)	Badanie VI (ORALStart)	Badanie VII (ORAL Strategy)
Populacja	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	Pacjenci nieleczeni wcześniej MTXa	MTX-IR
Kontrola	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
Leczenie podstawowe	Brakb	csDMARD	MTX	MTX	MTX	Brakb	3 grupy równoległe:
Kluczowe cechy	Monoterapia	Różne leki z grupy csDMARD	Czynny lek porównawczy (ADA)	RTG	TNFi-IR	Monoterapia, czynny lekporównawczy (MTX), RTG	Tofacytynib z MTX i bez MTX wporównaniu z ADA+MTX
Liczba leczonych pacjentów	610	792	717	797	399	956	1146
Całkowity czas badania	6 miesięcy	1 rok	1 rok	2 lata	6 miesięcy	2 lata	1 rok
Skojarzone pierwotne punkty końcowe dotyczące skutecznościc	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 6: ACR20 mTSS DAS28- 4(OB) <2,6Miesiąc 3: HAQ-DI	Miesiąc 3: ACR20 HAQ-DI DAS28- 4(OB) <2,6	Miesiąc 6: mTSS ACR70	Miesiąc 6: ACR50
Punkt czasowy wymaganego przejścia z placebo na tofacytynib 5 mg lub 10 mg dwarazy na dobę	Miesiąc 3	Miesiąc 6 (pacjenci otrzymujący placebo, u których poprawa pod względem liczby bolesnych i opuchniętych stawów wyniosła<20%, zostali przestawieni na tofacytynib w3. miesiącu)	Miesiąc 3	Nie dotyczy	Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Tofacytynib w monoterapii  Tofacytynib+MTX  ADA+MTX a ≤3 dawki tygodniowo (pacjenci nieleczeni wcześniej MTX). b Dozwolone było stosowanie leków przeciwmalarycznych. c Skojarzone pierwotne punkty końcowe: średnia zmiana mTSS w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20 lub ACR70; średnia zmiana wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej; odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wynik DAS28-4(OB) <2,6 (remisja). mTSS = zmodyfikowana całkowita skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score), ACR20(70) = poprawa ≥20% (≥70%) według kryteriów American College of Rheumatology, DAS28 = wskaźnik aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Score), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów), HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny jakości życia (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health Assessment Questionnaire Disability Index), DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby, IR = pacjent z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek z grupy DMARD, TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu, ADA = adalimumab, MTX = metotreksat Odpowiedź kliniczna Odpowiedź ACR Odsetki pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy uzyskali odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start i ORAL Strategy podano w tabeli 10. We wszystkich badaniach u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano istotny statystycznie odsetek odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w 3. miesiącu i w 6. miesiącu w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (lub MTX w badaniu ORAL Start).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu ORAL Strategy odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę + MTX były podobne liczbowo do odpowiedzi na adalimumab w dawce 40 mg + MTX i obie były liczbowo wyższe od odpowiedzi na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Wyniki leczenia były podobne niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego, wieku, płci, rasy i zaawansowania choroby. Rezultaty pojawiały się szybko (w badaniach ORAL Solo, ORAL Sync i ORAL Step już w 2. tygodniu), a wraz z kontynuacją leczenia wielkość uzyskanych odpowiedzi na leczenie zwiększała się. Podobnie jak w przypadku ogólnej odpowiedzi ACR u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę, następowała konsekwentna poprawa każdego z parametrów odpowiedzi w skali ACR w porównaniu do punktu wyjściowego, w tym w liczbie bolesnych i opuchniętych stawów, ogólnej ocenie dokonanej przez pacjenta i przez lekarza, wskaźniku niepełnosprawności, ocenie dolegliwości bólowych oraz wartości CRP, w porównaniu do grup pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX lub innymi lekami z grupy DMARD we wszystkich badaniach.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10: Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią na leczenie wg kryteriów ACR

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORAL Solo: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo N = 122	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 241	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 243
ACR20	Miesiąc 3	26	60***	65***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	69	71
ACR50	Miesiąc 3	12	31***	37***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	42	47
ACR70	Miesiąc 3	6	15*	20***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	22	29
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + DMARDN = 158	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 312	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + DMARDN = 315
ACR20	Miesiąc 3	27	56***	63***
Miesiąc 6	31	53***	57***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	51	56
ACR50	Miesiąc 3	9	27***	33***
Miesiąc 6	13	34***	36***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	33	42
ACR70	Miesiąc 3	2	8**	14***
Miesiąc 6	3	13***	16***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	19	25
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo	Tofacytynib dwa razy na dobę + MTX	Adalimumab 40 mg QOW + MTX
ACR20		N = 105	5 mgN = 198	10 mgN = 197	N = 199
Miesiąc 3	26	59***	57***	56***
Miesiąc 6	28	51***	51***	46**
Miesiąc 12	Nie dotyczy	48	49	48
ACR50	Miesiąc 3	7	33***	27***	24***
Miesiąc 6	12	36***	34***	27**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Miesiąc 12	Nie dotyczy	36	36	33
ACR70	Miesiąc 3	2	12**	15***	9*
Miesiąc 6	2	19***	21***	9*
Miesiąc 12	Nie dotyczy	22	23	17
ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + MTX N = 156	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 316	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 309
ACR20	Miesiąc 3	27	55***	66***
Miesiąc 6	25	50***	62***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	47	55
Miesiąc 24	Nie dotyczy	40	50
ACR50	Miesiąc 3	8	28***	36***
Miesiąc 6	8	32***	44***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	32	39
Miesiąc 24	Nie dotyczy	28	40
ACR70	Miesiąc 3	3	10**	17***
Miesiąc 6	1	14***	22***
Miesiąc 12	Nie dotyczy	18	27
Miesiąc 24	Nie dotyczy	17	26
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Placebo + MTX N = 132	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 133	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 134
ACR20	Miesiąc 3	24	41*	48***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	51	54
ACR50	Miesiąc 3	8	26***	28***
Miesiąc 6	Nie dotyczy	37	30
ACR70	Miesiąc 3	2	14***	10*
Miesiąc 6	Nie dotyczy	16	16
ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	MTX N = 184	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobęw monoterapii N = 370	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę w monoterapiiN = 394
ACR20	Miesiąc 3	52	69***	77***
Miesiąc 6	51	71***	75***
Miesiąc 12	51	67**	71***
Miesiąc 24	42	63***	64***
ACR50	Miesiąc 3	20	40***	49***
Miesiąc 6	27	46***	56***
Miesiąc 12	33	49**	55***
Miesiąc 24	28	48***	49***
ACR70	Miesiąc 3	5	20***	26***
Miesiąc 6	12	25***	37***
Miesiąc 12	15	28**	38***
Miesiąc 24	15	34***	37***
ORAL Strategy: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na MTX
Punkt końcowy	Punkt czasowy	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 384	Tofacytynib 5 mg dwarazy na dobę + MTX N = 376	Adalimumab + MTX N = 386

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR20	Miesiąc 3	62,50	70,48ǂ	69,17
	Miesiąc 6	62,84	73,14ǂ	70,98
	Miesiąc 12	61,72	70,21ǂ	67,62
ACR50	Miesiąc 3	31,51	40,96ǂ	37,31
	Miesiąc 6	38,28	46,01ǂ	43,78
	Miesiąc 12	39,31	47,61ǂ	45,85
ACR70	Miesiąc 3	13,54	19,41ǂ	14,51
	Miesiąc 6	18,23	25,00ǂ	20,73
	Miesiąc 12	21,09	28,99ǂ	25,91

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,05 **p <0,001 ***p <0,0001 w porównaniu do placebo (w porównaniu do MTX w badaniu ORAL Start) ǂp <0,05 – tofacytynib 5 mg + MTX w porównaniu z tofacytynibem 5 mg w badaniu ORAL Strategy (normalne wartości p bez poprawki na porównania wielokrotne) QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów American College of Rheumatology; MTX = metotreksat Odpowiedź DAS28-4(OB) U pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych III fazy średnia wartość wskaźnika aktywności choroby (DAS28-4[OB]) w punkcie wyjściowym wyniosła 6,1–6,7. U pacjentów leczonych dawkami 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu zaobserwowano znaczne zmniejszenie wskaźnika aktywności choroby DAS28-4(OB) w stosunku do punktu wyjściowego (średnia poprawa), odpowiednio, o wartości 1,8–2,0 i 1,9–2,2 w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo (0,7–1,1).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja kliniczna (DAS28-4[OB] < 2,6) w badaniach ORAL Step, ORAL Sync i ORAL Standard przedstawiono w tabeli 11. Tabela 11: Liczba (%) uczestników, u których wystąpiła remisja (DAS28-4[OB] < 2,6) w 3. i 6. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Punkt czasowy	N	%
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	133	6
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 3	134	8*
Placebo + MTX	Miesiąc 3	132	2
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie lekami DMARD
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	312	8*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę	Miesiąc 6	315	11***
Placebo	Miesiąc 6	158	3
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	198	6*
Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTX	Miesiąc 6	197	11***
Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX	Miesiąc 6	199	6*
Placebo + MTX	Miesiąc 6	105	1

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p <0,05,***p <0,0001 w porównaniu z placebo, SC = podskórnie, QOW = co drugi tydzień, N = liczba analizowanych pacjentów, DAS28 = skala (wskaźnik) aktywności choroby z uwzględnieniem 28 stawów (ang. Disease Activity Scale), OB = odczyn Biernackiego (wskaźnik opadania erytrocytów) Odpowiedź radiologiczna W badaniach klinicznych ORAL Scan i ORAL Start zahamowanie postępującego uszkadzania struktury stawów oceniano za pomocą badania radiologicznego, a wyniki wyrażono jako średnią zmianę wartości względem wartości wyjściowej w skali mTSS i jej składowych: skali oceny nadżerek i skali oceny zwężenia szpary stawowej (JSN) w 6. i 12. miesiącu. W badaniu klinicznym ORAL Scan stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX podawanym w ramach leczenia podstawowego przyczyniło się do znacznie większego zahamowania progresji strukturalnych uszkodzeń stawów w 6. i 12. miesiącu w porównaniu do stosowania placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib stosowany w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX wykazywał podobny wpływ na średnią progresji uszkodzeń strukturalnych (nie było to istotne statystycznie). Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z MTX u 78% pacjentów nie stwierdzono progresji radiologicznej (zmiana w skali mTSS mniejsza niż lub równa 0,5) w 6. miesiącu, w porównaniu do 89% i 87% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do placebo w skojarzeniu z MTX). W badaniu klinicznym ORAL Start stosowanie tofacytynibu w monoterapii hamowało progresję strukturalnych uszkodzeń stawów w znacząco większym stopniu niż MTX w 6. i 12. miesiącu, jak zostało to przedstawione w tabeli 12. Zahamowanie postępów choroby utrzymywało się również w 24. miesiącu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki analizy nadżerek oraz zwężenia szpary stawowej były zgodne z ogólnymi wynikami. W grupie pacjentów otrzymujących MTX u 70% pacjentów nie stwierdzono radiologicznej progresji w 6. miesiącu, w porównaniu do 83% i 90% pacjentów z grup leczonych tofacytynibem w dawkach, odpowiednio, 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę (w obu przypadkach wartości te były istotne statystycznie w porównaniu do MTX). Tabela 12: Zmiany radiologiczne w 6. i 12. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ORAL Scan: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
	Placebo + MTXN = 139Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX N = 277Średnia (SD)a	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę + MTX Średnia różnica w porównaniu z placebob (CI)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę+ MTX N = 290Średnia (SD)a	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę + MTXŚrednia różnica w porównaniu z placebob(CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	33 (42)	31 (48)	–	37 (54)	–
Miesiąc 6	0,5 (2,0)	0,1 (1,7)	-0,3 (-0,7; 0,0)	0,1 (2,0)	-0,4 (-0,8; 0,0)
Miesiąc 12	1,0 (3,9)	0,3 (3,0)	-0,6 (-1,3; 0,0)	0,1 (2,9)	-0,9 (-1,5; -0,2)
	ORAL Start: pacjenci nieleczeni wcześniej MTX
	MTX	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib	Tofacytynib
N = 168	5 mg dwa razy	5 mg dwa razy	10 mg dwa	10 mg dwa razy
Średnia	na dobę	na dobę	razy na dobę	na dobę
(SD)a	N = 344	Średnia różnica	N = 368	Średnia różnica w
	Średnia (SD)a	w porównaniu z	Średnia	porównaniu z
		MTXd (CI)	(SD)a	MTXd (CI)
mTSSc
Punkt
wyjściowy	16 (29)	20 (41)	–	19 (39)	–
Miesiąc 6	0,9 (2,7)	0,2 (2,3)	-0,7 (-1,0; -0,3)	0,0 (1,2)	-0,8 (-1,2; -0,4)
Miesiąc 12	1,3 (3,7)	0,4 (3,0)	-0,9 (-1,4; -0,4)	0,0 (1,5)	-1,3 (-1,8; -0,8)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a SD = odchylenie standardowe b Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus placebo (95% CI = 95% przedział ufności). c Dane z 6. i 12. miesiąca wskazują wartość średnią zmian w stosunku do wartości wyjściowej. d Różnica pomiędzy średnimi najmniejszych kwadratów dla tofacytynibu minus MTX (95% CI = 95% przedział ufności). Ocena sprawności fizycznej oraz wyniki dotyczące stanu zdrowia Wykazano, że tofacytynib stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX poprawia sprawność fizyczną ocenianą za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano w 3. miesiącu (badania: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Step) oraz w 6. miesiącu (badania: ORAL Sync i ORAL Standard) znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów, którzy otrzymywali placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę odnotowano znacząco większą poprawę sprawności fizycznej w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo już w 2. tygodniu w badaniach ORAL Solo i ORAL Sync. Średnie zmiany wyjściowej wartości HAQ-DI w badaniach ORAL Standard, ORAL Step and ORAL Sync przedstawiono w tabeli 13. Tabela 13: Zmiana średniej LS w porównaniu do wyjściowej wartości wskaźnika HAQ-DI w 3. miesiącu

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + MTX	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę+ MTX	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ MTX	Adalimumab 40 mg QOW+ MTX
ORAL Standard: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX
N = 96	N = 185	N = 183	N = 188
-0,24	-0,54***	-0,61***	-0,50***
ORAL Step: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF
N = 118	N = 117	N = 125	Nie dotyczy
-0,18	-0,43***	-0,46***	Nie dotyczy
Placebo + DMARD	Tofacytynib5 mg dwa razy na dobę + DMARD	Tofacytynib10 mg dwa razy na dobę+ DMARD
ORAL Sync: pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leki DMARD
N = 147	N = 292	N = 292	Nie dotyczy
-0,21	-0,46***	-0,56***	Nie dotyczy

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*** p <0,0001, tofacytynib w porównaniu z placebo + MTX, LS = metoda najmniejszych kwadratów, N = liczba pacjentów, QOW = co drugi tydzień, HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire Disability Index) Oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia pacjenta dokonano za pomocą krótkiego kwestionariusza Short Form Health Survey (SF-36). W 3. miesiącu w badaniach ORAL Solo, ORAL Scan i ORAL Step u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę uzyskano znacząco większą poprawę we wszystkich 8 ocenianych domenach oraz w zakresie zdrowia fizycznego (Physical Component Summary) i psychicznego (Mental Component Summary) w porównaniu do oceny wyjściowej niż u pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu ORAL Scan średnia poprawa SF-36 u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich badaniach poprawę w zakresie zmęczenia oceniano za pomocą skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue (FACIT-F) w 3. miesiącu. We wszystkich 5 badaniach u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę w zakresie zmęczenia w porównaniu do oceny początkowej niż w przypadku pacjentów stosujących placebo. W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan średnia poprawa FACIT-F u pacjentów leczonych tofacytynibem utrzymywała się do 12 miesięcy. We wszystkich badaniach poprawę jakości snu oceniano za pomocą skal sumarycznych Sleep Problems Index I i II narzędzia Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) w 3. miesiącu. W badaniach ORAL Sync, ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę wykazano znacząco większą poprawę na obu skalach w porównaniu do wartości początkowych niż w przypadku pacjentów stosujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach ORAL Standard i ORAL Scan u pacjentów leczonych tofacytynibem średnia poprawa oceniana za pomocą obu skal utrzymywała się do 12 miesięcy. Trwanie odpowiedzi klinicznych Czas utrzymywania się skutków leczenia oceniano za pomocą odsetków odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach klinicznych trwających do dwóch lat. Zmiany średnich wartości HAQ-DI oraz DAS28-4(OB) utrzymywały się w obu grupach pacjentów leczonych tofacytynibem aż do zakończenia badań. Dowody na utrzymywanie się skuteczności leczenia tofacytynibem przez okres do 5 lat uzyskano również na podstawie danych z badania klinicznego z randomizacją, oceniającego bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także trwających do 8 lat, już zakończonych otwartych długoterminowych badań obserwacyjnych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362), badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo- naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 14: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa	Wszystkie dawki tofacytynibub	Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)	0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01; 0,18)	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	0,00 (0,00; Inf)	1,03 (0,21; 5,11)	0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49; 0,99)	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74; 7,12)	2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32; 0,74)	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	2,93 (0,79; 10,83)	8,26 (2,49; 27,43)	5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17; 0,51)	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90; 5,43)	1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 15: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tofacytynib, 5 mg dwa razy na dobę

Tofacytynib, 10 mg dwa razy na dobęb

Wszystkie dawki tofacytynibuc

Inhibitor TNF (TNFi)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19; 3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 16: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb	Tofacytynib w dowolnej dawcec	Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Łuszczycowe zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych oceniano w 2 randomizowanych badaniach klinicznych fazy III , prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem dorosłych pacjentów z aktywnym ŁZS (≥ 3 obrzęknięte i ≥ 3 bolesne stawy).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednym z kryteriów kwalifikacji było rozpoznanie aktywnej łuszczycy plackowatej podczas wizyty przesiewowej. W przypadku obu badań pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów z uzyskaną odpowiedzią ACR20 i zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w stosunku do wartości wyjściowej w 3. miesiącu. W badaniu PsA-I (OPAL BROADEN) oceniano 422 pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niewystarczająca odpowiedź (z powodu braku skuteczności lub nietolerancji) na jeden z leków z grupy csDMARD (MTX w przypadku 92,7% pacjentów); u 32,7% pacjentów w tym badaniu wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 lek z grupy csDMARD lub 1 lek z grupy csDMARD i ukierunkowany molekularnie syntetyczny DMARD (ang. tsDMARD – targeted synthetic disease- modifying antirheumatic drug). Kryteria włączenia do badania OPAL BROADEN nie zezwalały na udział pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami TNF.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 83,9% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 9,5% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 5,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 3,8 roku. Na początku badania u 79,9% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 56,2% pacjentów zapalenie palców. Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 12 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 12. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej adalimumab (grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną) otrzymywali ten produkt w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie przez 12 miesięcy. W badaniu PsA II (OPAL BEYOND) oceniano 394 pacjentów, u których przerwano stosowanie inhibitora TNF z powodu braku skuteczności lub nietolerancji; u 36,0% pacjentów wystąpiła w przeszłości niewystarczająca odpowiedź na > 1 biologiczny DMARD. Wszyscy pacjenci musieli otrzymywać jednocześnie 1 lek z grupy csDMARD; 71,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie MTX, 15,7% pacjentów otrzymywało jednocześnie sulfasalazynę, 8,6% pacjentów otrzymywało jednocześnie leflunomid. Mediana czasu od rozpoznania ŁZS wyniosła 7,5 roku. Na początku badania u 80,7% pacjentów stwierdzono zapalenie przyczepów ścięgien i więzadeł, a u 49,2% pacjentów zapalenie palców.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grup leczonych tofacytynibem otrzymywali przez 6 miesięcy tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo zostali w 3. miesiącu badania przydzieleni w warunkach zaślepienia do grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej do 6. miesiąca tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Objawy przedmiotowe i podmiotowe Leczenie tofacytynibem spowodowało w 3. miesiącu badania znaczne złagodzenie niektórych objawów ŁZS, co oceniono na podstawie kryteriów odpowiedzi ACR20 w porównaniu z placebo. Wyniki oceny skuteczności dla istotnych ocenianych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Odsetek pacjentów z ŁZS, u których uzyskano odpowiedź kliniczną i średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymi DMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
	OPAL BROADEN	OPAL BEYONDc
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę
N	105	107	106	131	131
ACR20Miesiąc 3	33%	50%d,*	52%*	24%	50%d,***
Miesiąc 6	nd.	59%	64%	nd.	60%
Miesiąc 12	nd.	68%	60%	–	–
ACR50Miesiąc 3	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
Miesiąc 6	nd.	38%	42%	nd.	38%
Miesiąc 12	nd.	45%	41%	–	–
ACR70Miesiąc 3	5%	17%e,*	19%*	10%	17%
Miesiąc 6	nd.	18%	30%	nd.	21%
Miesiąc 12	nd.	23%	29%	–	–
∆LEIf
Miesiąc 3	-0,4	-0,8	-1,1*	-0,5	-1,3*
Miesiąc 6	nd.	-1,3	-1,3	nd.	-1,5
Miesiąc 12	nd.	-1,7	-1,6	–	–
∆DSSf
Miesiąc 3	-2,0	-3,5	-4,0	-1,9	-5,2*
Miesiąc 6	nd.	-5,2	-5,4	nd.	-6,0
Miesiąc 12	nd.	-7,4	-6,1	–	–
PASI75gMiesiąc 3	15%	43%d,***	39%**	14%	21%
Miesiąc 6	nd.	46%	55%	nd.	34%
Miesiąc 12	nd.	56%	56%	–	–

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p ≤ 0,05; ** nominalna wartość p < 0,001; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: BSA = powierzchnia ciała (ang. body surface area); ∆LEI = zmiana wartości wskaźnika stopnia nasilenia zapalenia przyczepów ścięgien i więzadeł Leeds (ang. Leeds Enthesitis Index) w porównaniu z wartością wyjściową; ∆DSS = zmiana nasilenia zapalenia palców w porównaniu z wartością wyjściową; ACR20/50/70 = poprawa ≥20%, 50%, 70% wg kryteriów Amerykańskiego Kolegium Reumatologii (ang. ACR – American College of Rheumatology); csDMARD = konwencjonalny syntetyczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów; nd. = nie dotyczy z powodu braku dostępnych danych w grupie otrzymującej placebo po upływie 3. miesiąca, ponieważ w 3.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu badania pacjenci z tej grupy zostali przydzieleni do grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub grupy otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; PASI = indeks PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniający stopień nasilenia zmian łuszczycowych; PASI75 = zmniejszenie o ≥ 75% stopnia nasilenia zmian łuszczycowych wg wskaźnika PASI a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 csDMARD z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 TNFi z powodu braku skuteczności leczenia i (lub) jego nietolerancji. c Badanie OPAL BEYOND trwało 6 miesięcy. d Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową. e Uzyskano istotność statystyczną w ramach kryteriów ACR (ACR50 i ACR70) przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej procedurą testową.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa wynosiła > 0. g Dotyczy pacjentów, u których wartość wyjściowa BSA wynosiła ≥ 3%, a wartość wskaźnika PASI > 0. Zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami TNF, jak i tych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie tymi inhibitorami, którzy otrzymywali tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, uzyskano istotnie wyższe odsetki odpowiedzi ACR20 w 3. miesiącu badania niż w grupie otrzymującej placebo. Analiza wieku, płci, rasy, oceny aktywności choroby na początku badania i podtypu ŁZS nie wykazała różnic w odpowiedzi na leczenie tofacytynibem. Liczba pacjentów z okaleczającym zapaleniem stawów lub z zapaleniem stawów z zajęciem szkieletu osiowego była zbyt mała, aby można było przeprowadzić wiarygodną statystycznie ocenę. Istotne statystycznie odsetki odpowiedzi ACR20 zaobserwowano u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w obu badaniach już w drugim tygodniu (pierwsza ocena po rozpoczęciu badania) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu OPAL BROADEN minimalną aktywność choroby (ang. MDA, minimal disease activity) w 3. miesiącu badania uzyskano u 26,2%, 25,5% i 6,7% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, adalimumabem i placebo [różnica w uzyskanym wyniku pomiędzy tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę a placebo wyniosła 19,5% (95% CI: 9,9; 29,1)]. W badaniu OPAL BEYOND MDA uzyskano u 22,9 % i 14,5% pacjentów leczonych, odpowiednio, tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i placebo. Jednakże wynik uzyskany w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę nie był w tym przypadku nominalnie istotny statystycznie [różnica w uzyskanym wyniku w porównaniu z placebo wyniosła 8,5% (95% CI: -1,0; 17,8) w 3. miesiącu badania]. Odpowiedź radiologiczna W badaniu klinicznym OPAL BROADEN progresję strukturalnych uszkodzeń stawów oceniano radiologicznie, korzystając ze skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS – modified Total Sharp Score), a odsetek pacjentów z progresją radiologiczną (zwiększenie wartości mTSS względem wartości wyjściowej większe niż 0,5) oceniano w 12. miesiącu. W 12. miesiącu u 96% i 98% pacjentów otrzymujących, odpowiednio, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie nie stwierdzono progresji radiologicznej (zwiększenia wartości mTSS względem wartości wyjściowej mniejsze niż lub równe 0,5). Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Poprawę sprawności fizycznej mierzono za pomocą wskaźnika HAQ-DI. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazano większą poprawę sprawności fizycznej (p ≤ 0,05) względem wartości wyjściowych niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz tabela 18). Tabela 18: Zmiana wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND dotyczących ŁZS

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zmiana wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów średniej wartości wskaźnika HAQ-DI w porównaniu z wartością wyjściową
Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie konwencjonalnymi syntetycznymiDMARDa (nieleczeni wcześniej TNFi)	Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie TNFib
OPAL BROADEN	OPAL BEYOND
Badana grupa	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę	Adalimumab 40 mgsc. co drugi tydzień	Placebo	Tofacytynib 5 mg dwa razyna dobę
N	104	107	106	131	129
Miesiąc 3	-0.18	-0,35c,*	-0,38*	-0,14	-0,39c,***
Miesiąc 6	nd.	-0,45	-0,43	nd.	-0,44
Miesiąc 12	nd.	-0,54	-0,45	nd.	nd.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* nominalna wartość p ≤ 0,05; *** nominalna wartość p < 0,0001 dla grupy otrzymującej aktywny lek w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w 3. miesiącu Skróty: DMARD = lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby; HAQ-DI = wskaźnik niepełnosprawności kwestionariusza oceny stanu zdrowia (Health Assessment Questionnaire Disability Index); N = łączna liczba pacjentów w analizie statystycznej; sc. = podskórnie; TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu a Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 konwencjonalny, syntetyczny lek z grupy DMARD (csDMARD) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. b Niewystarczająca odpowiedź na co najmniej 1 inhibitor TNF (TNFi) z powodu braku skuteczności leczenia i/lub jego nietolerancji. c Uzyskano istotność statystyczną na poziomie globalnym przy p ≤ 0,05 zgodnie z ustaloną wcześniej określoną procedurą testową.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi HAQ-DI (zdefiniowanej jako spadek uzyskanej wartości o ≥ 0,35 względem wartości wyjściowej) w 3. miesiącu w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND wyniósł, odpowiednio, 53% i 50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, 31% i 28%, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo i 53% u pacjentów otrzymujących adalimumab w dawce 40 mg podskórnie raz na 2 tygodnie (tylko badanie OPAL BROADEN). Jakość życia związaną ze stanem zdrowia oceniano za pomocą kwestionariusza SF-36v2, natomiast zmniejszenie nasilenia zmęczenia oceniano za pomocą kwestionariusza FACIT-F. Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 3. miesiącu badania wykazywali większą poprawę względem wartości wyjściowych w zakresie domeny sprawności fizycznej (ang . physical functioning domain) ocenianej za pomocą kwestionariusza SF-36v2, stanu zdrowia fizycznego (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

physical component summary) ocenianego za pomocą kwestionariusza SF-36v2 oraz zmęczenia ocenianego za pomocą kwestionariusza FACIT-F w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna p ≤ 0,05). Poprawa względem wartości wyjściowych w zakresie SF-36v2 i FACIT-F utrzymywała się do 6. miesiąca (badania OPAL BROADEN i OPAL BEYOND) oraz do 12. miesiąca (badanie OPAL BROADEN). Pacjenci otrzymujący tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazywali większe złagodzenie dolegliwości bólowych związanych z zapaleniem stawów (nasilenie bólu oceniano za pomocą wizualnej skali analogowej w zakresie wartości 0–100) w porównaniu z wartościami wyjściowymi w 2. tygodniu (pierwsza ocena przeprowadzona po rozpoczęciu badania) do 3. miesiąca w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo w badaniach OPAL BROADEN i OPAL BEYOND (nominalna wartość p ≤ 0,05).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Program badań klinicznych nad tofacytynibem mający na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obejmował jedno badanie potwierdzające prowadzone z grupą kontrolną otrzymującą placebo (badanie AS-I). Badanie AS-I było trwającym 48 tygodni badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomiazacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym wzięło udział 269 dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią (niewystarczającą odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją) na co najmniej 2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez 16 tygodni leczenia prowadzonego w warunkach ślepej próby, po którym to okresie przez dodatkowe 32 tygodnie wszystkich pacjentów leczono tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów biorących udział w badaniu występowała czynna postać choroby określona na podstawie wskaźnika aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) i uzyskanego wyniku oceny bólu pleców (pytanie 2 formularza BASDAI) o wartości równej lub większej niż 4 pomimo leczenia NLPZ, kortykosteroidami lub DMARD. U około, odpowiednio, 7% i 21% pacjentów stosowano jednocześnie metotreksat lub sulfasalazynę od początku badania do 16. tygodnia. Pacjenci mogli otrzymywać stałą małą dawkę kortykosteroidów podawanych doustnie (otrzymywało je 8,6% pacjentów) i (lub) NLPZ (otrzymywało je 81,8% pacjentów) od początku badania do 48. tygodnia. U 22% pacjentów nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie 1 lub 2 inhibitorami TNF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ASAS20 w 16. tygodniu. Odpowiedź kliniczna W 16.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w zakresie odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 19). U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę odpowiedzi te utrzymywały się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 19: Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=133)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Odpowiedź ASAS20*, %	29	56	27 (16, 38)**
Odpowiedź ASAS40*, %	13	41	28 (18, 38)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 Skuteczność tofacytynibu wykazano u pacjentów wcześniej nieleczonych bDMARD oraz u pacjentów leczonych wcześniej TNF z niewystarczającą odpowiedzią lub bDMARD (przy braku niewystarczającej odpowiedzi) (tabela 20). Tabela 20. Odpowiedzi ASAS20 i ASAS40 (%) według historii leczenia w 16. tygodniu, badanie AS- I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie	Punkt końcowy dotyczący oceny skuteczności
ASAS20	ASAS40
Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)	Placebo N	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Pacjenci nieleczeni	105	102	28	105	102	31
wcześniej bDMARD			(15, 41)			(19, 43)
Pacjenci z TNFi-IR lub	31	31	23	31	31	19
leczeni bDMARD			(1, 44)			(2, 37)
(non-IR)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ASAS20 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej ≥ 20% i wzrost o ≥ 1 jednostkę w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 oraz brak pogorszenia o ≥ 20% i ≥ 1 jednostkę w pozostałej domenie; ASAS40 = poprawa w stosunku do wartości wyjściowej o ≥ 40% i ≥ 2 jednostki w co najmniej 3 domenach w skali od 0 do 10 i brak pogorszenia w pozostałej domenie; bDMARD = biologiczny lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby (ang. biologic disease-modifying anti- rheumatic drug ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); non-IR = brak niewystarczającej odpowiedzi (ang. non- inadequate response ); TNFi-IR = niewystarczająca odpowiedź na inhibitor czynnika martwicy nowotworu (ang. tumour necrosis factor inhibitor inadequate response ). Większą poprawę w zakresie poszczególnych komponentów odpowiedzi ASAS i innych parametrów aktywności choroby w 16. tygodniu zaobserwowano u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki przedstawiono w tabeli 21. U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę poprawa utrzymywała się od 16. tygodnia do 48. tygodnia. Tabela 21: Komponenty odpowiedzi ASAS i inne parametry aktywności choroby w 16. tygodniu, badanie AS-I

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=136)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=133)
	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Wartość wyjściowa (średnia)	Tydzień 16. (zmiana wartości LSM w stosunku do wartościwyjściowej)	Różnica w stosunku do placebo (95% CI)
Komponenty odpowiedzi ASAS
 Ogólna ocena	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6
aktywnościchoroby dokonana					(-2,07; -1,05)**
przez pacjenta (0‒
10)a,*
 Ogólny ból	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6
kręgosłupa (0‒10)a,*					(-2,10; -1,14)**
 BASFI	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2
(0‒10)b,*					(-1,66; -0,80)**
 Stan zapalny (0‒	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7
10)c,*					(-2,18; -1,25)**
Wynik w skali BASDAId	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
BASMIe,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
hsCRPf,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
ASDAScrpg,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* monitorowana pod kątem błędu pierwszego rodzaju ** p < 0,0001 a mierzona w skali numerycznej, przy czym 0 = nieaktywny przebieg choroby lub brak bólu a 10 = bardzo aktywny przebieg choroby lub najsilnielszy ból b Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (wskaźnik funkcjonalny ZZSK) określany za pomocą skali numerycznej, gdzie 0 = łatwo a 10 = niemożliwe c Stan zapalny określany jest jako średnia z dwóch samoocen sztywności zgłaszanych przez pacjenta w skali BASDAI. d ogólny wynik uzyskany w skali BASDAI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) e wskaźnik BASMI (ang. Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index ) f białko C-reaktywne wysokiej czułości g wskaźnik ASDAS (ang. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ) uwzględniający stężenie białka C-reaktywnego LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least squares mean ) Inne wyniki dotyczące stanu zdrowia U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę uzyskano większą poprawę w 16.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie wyniku uzyskanego w kwestionariuszu jakości życia pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa ASQoL (ang. Ankylosing Spondylitis Quality of Life ) (-4,0 wobec -2,0) oraz całkowitego wyniku uzyskanego w skali zmęczenia kwestionariusza funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych FACIT-F (ang. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue ) (6,5 wobec 3,1) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo ( p < 0,001). U pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w 16. tygodniu uzyskiwano konsekwentnie lepsze wyniki w porównaniu z wartościami wyjściowymi w zakresie poziomu aktywności fizycznej (PCS, ang. Physical Component Summary ) kwestionariusza oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia SF-36v2 (ang. Short Form Health Survey version 2 ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną postacią WZJG o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (z wynikiem w skali Mayo mieszczącym się w zakresie od 6 do 12 punktów, wynikiem w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punktów oraz wynikiem w podskali krwawienia z odbytnicy ≥ 1 punktu) oceniano w 3 wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: 2 identycznych badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2), a następnie w 1 badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain). Pacjenci zakwalifikowani do badania byli wcześniej poddawani leczeniu co najmniej 1 lekiem konwencjonalnym (w tym kortykosteroidami, immunomodulatorami i (lub) inhibitorem TNF), które zakończyło się niepowodzeniem.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mogli jednocześnie przyjmować ustalone dawki aminosalicylanów i kortykosteroidów (prednizonu w dawce dobowej nieprzekraczającej 25 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu) pod warunkiem stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu do całkowitego zaprzestania jego stosowania w ciągu 15 tygodni od włączenia do badania dotyczącego leczenia podtrzymującego. Pacjenci z WZJG przyjmowali tofacytynib w monoterapii (to znaczy bez jednoczesnego stosowania leków biologicznych i immunosupresyjnych). Tabela 22 zawiera dodatkowe informacje dotyczące istotnych aspektów konstrukcji badania oraz charakterystyki badanej populacji. Tabela 22: Badania kliniczne III fazy tofacytynibu w dawkach 5 mg i 10 mg przyjmowanych dwa razy na dobę u pacjentów z WZJG

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Badane grupy (stosunek randomizacji)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(4:1)	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Placebo(1 : 1 : 1)
Liczba pacjentów włączonych do badania	598	541	593
Czas trwania badania	8 tygodni	8 tygodni	52 tygodnie
Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności	Remisja	Remisja	Remisja
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym	Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym
			Utrzymująca się wolna od kortykosteroidów remisja u pacjentów z remisjąchoroby na początku badania

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	51,3%	52,1%	44,7%
Niepowodzenie wcześniejszego leczeniakortykosteroidami	74,9%	71,3%	75,0%
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia lekamiimmunosupresyjnymi	74,1%	69,5%	69,6%
Stosowanie kortykosteroidówna początku badania	45,5%	46,8%	50,3%

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: TNFi = inhibitor czynnika martwicy nowotworu; WZJG = wrzodziejące zapalenie jelita grubego Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tofacytynibu oceniano w otwartym długoterminowym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Do udziału w badaniu OCTAVE Open kwalifikowali się pacjenci, którzy ukończyli jedno z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2), ale u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej, oraz pacjenci, którzy ukończyli badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) lub byli zmuszeni wycofać się z niego z powodu niepowodzenia leczenia. Pacjenci z badania OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni w badaniu OCTAVE Open, byli z niego wyłączani. Jednym z wymogów przystąpienia do badania OCTAVE Open było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2) Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach OCTAVE Induction 1 i OCTAVE Induction 2 był odsetek pacjentów, u których wystąpiła remisja w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z poprawą wyglądu błony śluzowej w 8. tygodniu w badaniu endoskopowym. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (całkowity wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali badania endoskopowego równy 0 lub 1. W obu badaniach remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym oraz odpowiedź kliniczną w 8.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania uzyskano u znacznie większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 23. Wyniki oceny skuteczności oparte na interpretacji wyników badań endoskopowych w poszczególnych ośrodkach badawczych pokrywały się z wynikami oceny skuteczności opartymi na interpretacji wyników badań endoskopowych na poziomie centralnym. Tabela 23. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 8. tygodniu (badanie OCTAVE Induction 1 i badanie OCTAVE Induction 2)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie OCTAVE Induction 1
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy nadobę
	N = 122	N = 476	N = 122	N = 476
Remisjaa	8,2%	18,5%‡	11,5%	24,8%‡
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	15,6%	31,3%†	23,0%	42,4%*
Normalizacja wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc	1,6%	6,7%‡	2,5%	10,9%‡
Odpowiedź klinicznad	32,8%	59,9%*	34,4%	60,7%*
	Badanie OCTAVE Induction 2
Centralna interpretacja wyników badańendoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badańendoskopowych
Punkt końcowy	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę	Placebo	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę
	N = 112	N = 429	N = 112	N = 429
Remisjaa	3,6%	16,6%†	5,4%	20,7%†
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymb	11,6%	28,4%†	15,2%	36,4%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	1,8%	7,0%‡	0,0%	9,1%‡
Odpowiedź klinicznad	28,6%	55,0%*	29,5%	58,0%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05 N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy: Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako obniżenie wartości wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej przy jednoczesnym obniżeniu wartości w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie całkowitego wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF, poprawę w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 8. tygodniu uzyskano u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo. Ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia pokrywała się w obu podgrupach (tabela 24). Tabela 24. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w 8. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Induction 1 oraz OCTAVE Induction 2, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie OCTAVE Induction 1
Punkt końcowy	Placebo N = 122	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 476
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb	15,5%(9/58)	26,2%(61/233)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)
Badanie OCTAVE Induction 2
Punkt końcowy	Placebo N = 112	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 429
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitoramiTNFb	7,7%(4/52)	21,7%(45/207)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego leczenia inhibitorami TNF	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)
Bez niepowodzenia wcześniejszego leczenia inhibitorami TNFb	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). Już w 2. tygodniu, czyli podczas najwcześniejszej wizyty planowej w ramach badania, i podczas każdej kolejnej wizyty obserwowano istotne różnice w zakresie zmian dotyczących krwawienia z odbytnicy, częstości oddawania stolca oraz częściowych wyników w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowych między pacjentami leczonymi tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę a pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczące leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) Pacjenci, którzy ukończyli 8-tygodniowe badanie dotyczące leczenia indukującego i u których uzyskano odpowiedź kliniczną, zostali ponownie zrandomizowani w ramach badania OCTAVE Sustain; na początku badania OCTAVE Sustain choroba utrzymywała się w stanie remisji u 179 z 593 (30,2%) pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu OCTAVE Sustain był odsetek pacjentów z remisją choroby w 52. tygodniu. Dwoma kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym w 52. tygodniu, oraz odsetek pacjentów z utrzymującą się remisją bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52. tygodniu spośród pacjentów z remisją choroby na początku badania OCTAVE Sustain.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe, w tym remisję, poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym, utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej, remisję u pacjentów z remisją choroby na początku badania oraz utrzymującą się remisję bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badania, osiągnięto u znacznie większego odsetka pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo, co przedstawia tabela 25. Tabela 25. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu (OCTAVE Sustain)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisjaa	11,1%	34,3%*	40,6%*	13,1%	39,4%*	47,7%*
Poprawa wyglądu błony śluzowejw badaniu endoskopowymb	13,1%	37,4%*	45,7%*	15,7%	44,9%*	53,8%*
Normalizacja wyglądu błonyśluzowej w badaniu endoskopowymc	4,0%	14,6%**	16,8%*	5,6%	22,2%*	29,4%*
Utrzymywanie się odpowiedziklinicznejd	20,2%	51,5%*	61,9%*	20,7%	51,0%*	61,4%*
Remisja u pacjentów z remisją choroby napoczątku badaniaa,f	10,2%	46,2%*	56,4%*	11,9%	50,8%*	65,5%*
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidóww 24. i 52. tygodniu badaniau pacjentów zremisją choroby na początku badaniae,f	5,1%	35,4%*	47,3%*	11,9%	47,7%*	58,2%*

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Centralna interpretacja wyników badań endoskopowych	Lokalna interpretacja wyników badań endoskopowych
Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobęN = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobęN = 197
Remisja bez stosowania kortykosteroidów u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy napoczątku badaniaa,g	10,9%	27,7%†	27,6%†	13,9%	32,7%†	31,0%†

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 dla tofacytynibu w porównaniu z placebo N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieaktywna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). c. Normalizację wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0. d. Utrzymywanie się odpowiedzi klinicznej zdefiniowano jako zmniejszenie wartości wyniku w skali Mayo w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) o ≥ 3 punkty i o ≥ 30% przy jednoczesnym zmniejszeniu wartości wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub uzyskanie wyniku 0 lub 1 w podskali krwawienia z odbytnicy.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania dotyczącego leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain u wszystkich pacjentów musiała występować odpowiedź kliniczna. e. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu. f. N = 59 w grupie otrzymującej placebo, N = 65 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 55 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę g. N = 101 w grupie otrzymującej placebo, N = 101 w grupie otrzymującej tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, N = 87 w grupie otrzymującej tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę W obu podgrupach pacjentów, niezależnie od niepowodzenia uprzedniego leczenia inhibitorami TNF, punkty końcowe, w tym remisja, poprawa w wyglądzie błony śluzowej w badaniu endoskopowym lub utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów zarówno w 24., jak i w 52.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u pacjentów z remisją choroby na początku badania, zostały osiągnięte w 52. tygodniu badania OCTAVE Sustain u większego odsetka pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę niż u pacjentów otrzymujących placebo (tabela 26). W podgrupie pacjentów bez wcześniejszego niepowodzenia terapii inhibitorami TNF ta różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była podobna zarówno u pacjentów przyjmujących tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę. W podgrupie pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia inhibitorami TNF zaobserwowana różnica w wynikach oceny skuteczności leczenia w porównaniu z placebo była liczebnie większa u pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę niż tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę o 9,7–16,7 punktu procentowego w obrębie pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 26.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których osiągnięto pierwszorzędowy oraz kluczowe drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności w 52. tygodniu w podziale na podgrupy leczenia inhibitorami TNF (badanie OCTAVE Sustain, centralna interpretacja wyników badań endoskopowych)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Placebo N = 198	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę N = 198	Tofacytynib 10 mgdwa razy na dobę N = 197
Remisjaa
Z niepowodzeniem wcześniejszego	10/89	20/83	34/93
leczenia inhibitorami TNF	(11,2%)	(24,1%)	(36,6%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	12/109	48/115	46/104
leczenia inhibitorami TNFb	(11,0%)	(41,7%)	(44,2%)
Poprawa wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowymc
Z niepowodzeniem wcześniejszego	11/89	25/83	37/93
leczenia inhibitorami TNF	(12,4%)	(30,1%)	(39,8%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	15/109	49/115	53/104
leczenia inhibitorami TNFb	(13,8%)	(42,6%)	(51,0%)
Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów w 24. i 52. tygodniu badania u pacjentów z remisją choroby na początku badaniad
Z niepowodzeniem wcześniejszego	1/21	4/18	7/18
leczenia inhibitorami TNF	(4,8%)	(22,2%)	(38,9%)
Bez niepowodzenia wcześniejszego	2/38	19/47	19/37
leczenia inhibitorami TNFb	(5,3%)	(40,4%)	(51,4%)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TNF = czynnik martwicy nowotworów (ang. tumour necrosis factor); N = liczba pacjentów poddanych analizie a. Remisję zdefiniowano jako remisję kliniczną (wynik uzyskany w skali Mayo ≤ 2 punktów oraz brak w którejkolwiek z podskal wyniku > 1 punktu) oraz wynik uzyskany w podskali krwawienia z odbytnicy równy 0. b. w tym pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami TNF c. Poprawę wyglądu błony śluzowej w badaniu endoskopowym zdefiniowano jako wynik w podskali Mayo badania endoskopowego równy 0 (prawidłowa błona śluzowa lub nieczynna postać choroby) lub 1 (przekrwienie błony śluzowej, słabo widoczna siatka naczyniowa). d. Utrzymująca się remisja bez stosowania kortykosteroidów została zdefiniowana jako choroba w stanie remisji i nieprzyjmowanie kortykosteroidów przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą zarówno w 24., jak i 52. tygodniu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu grupach przyjmujących tofacytynib odsetek pacjentów, u których leczenie nie powiodło się, był niższy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w każdym punkcie czasowym, począwszy od 8. tygodnia – pierwszego punktu czasowego, w którym oceniano niepowodzenie leczenia, co ilustruje rysunek 2. 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 TOFACYTYNIB 10 mg 2x/d 0,2 0,1 0,0 TOFACYTYNIB 5 mg 2 ×/d TOFACYTYNIB 10 mg 2 ×/d PLACEBO CZAS DO NIEPOWODZENIA LECZENIA (TYGODNIE) TOFACYTYNIB 5 mg 2x/d PLACEBO

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ODSETEK OSÓB, U KTÓRYCH WYSTĄPIŁO ZDARZENIE Rysunek 2. Czas do niepowodzenia leczenia w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego OCTAVE Sustain (krzywe Kaplana-Meiera) p < 0,0001 dla tofacytynibu 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo p < 0,0001 dla tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo 2×/d = dwa razy na dobę Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako zwiększenie wyniku w skali Mayo o ≥ 3 punkty w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego przy jednoczesnym zwiększeniu wyniku w podskali krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt oraz zwiększenie wyniku w podskali badania endoskopowego o ≥ 1 punkt, co daje całkowity wynik w podskali badania endoskopowego ≥ 2 punkty po co najmniej 8-tygodniowym okresie leczenia w badaniu. Wyniki związane ze stanem zdrowia i jakością życia W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania większej poprawy w stosunku do wyjściowej sumarycznej punktacji komponenty fizycznej (PCS, ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

physical component summary) oraz sumarycznej punktacji komponenty psychicznej (MCS, ang. mental component summary), a także we wszystkich 8 domenach kwestionariusza SF-36. W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie PCS i MCS oraz we wszystkich 8 domenach SF-36 w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. W badaniach dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) stosowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do uzyskania w 8. tygodniu badania większej poprawy w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ (ang.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (dolegliwości jelitowe, ogólnoustrojowe funkcjonowanie organizmu, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne). W badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego (OCTAVE Sustain) stosowanie tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce 10 mg dwa razy na dobę prowadziło, w porównaniu z placebo, do dłuższego utrzymywania się poprawy w zakresie łącznej liczby punktów oraz punktów w poszczególnych 4 domenach kwestionariusza IBDQ w 24. tygodniu i w 52. tygodniu. Zarówno w badaniach dotyczących leczenia indukującego, jak i badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego również obserwowano poprawę, w porównaniu z placebo, w liczbie punktów uzyskiwanych w 5-wymiarowym kwestionariuszu EuroQoL (EQ-5D) oraz w różnych domenach kwestionariusza WPAI-UC (ang. Work Productivity and Activity Impairment), badającego wydajność pracy oraz pogorszenie aktywności.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badanie kontynuacyjne (OCTAVE Open) Pacjenci, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po upływie 8 tygodni tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, zostali dopuszczeni do udziału w otwartym badaniu kontynuacyjnym (OCTAVE Open). Po upływie dodatkowych 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open u 53% (154/293) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną, a u 14% (42/293) pacjentów remisję. U pacjentów, u których w jednym z badań dotyczących leczenia indukującego (OCTAVE Induction 1 lub OCTAVE Induction 2) uzyskano odpowiedź kliniczną w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, lecz po zmniejszeniu dawki tofacytynibu do 5 mg dwa razy na dobę lub przerwaniu leczenia w badaniu OCTAVE Sustain (to znaczy randomizacji do grupy otrzymującej placebo) nastąpiło niepowodzenie leczenia, dawkę tofacytynibu w badaniu OCTAVE Open zwiększono do 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po upływie 8 tygodni leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Open remisję uzyskano u 35% (20/58) pacjentów przyjmujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w badaniu OCTAVE Sustain oraz u 40% (40/99) pacjentów, którym przestano podawać ten produkt w badaniu OCTAVE Sustain. W 12. miesiącu badania OCTAVE Open remisję uzyskano u odpowiednio 52% (25/48) oraz 45% (37/83) wspomnianych pacjentów. Ponadto w 12. miesiącu badania OCTAVE Open u 74% (48/65) pacjentów, u których uzyskano remisję pod koniec badania OCTAVE Sustain w wyniku leczenia tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub 10 mg dwa razy na dobę, choroba pozostawała w stanie remisji podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tofacytynibu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w innych rzadszych typach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie JIA-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145). Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki. Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych, podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26- tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole. Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanym w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 27). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji badania. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 27: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	28%	-24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66)	53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek odpowiedzi	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67)	72%	24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66)	47%
ACR50 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	67%	20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66)	47%
ACR70 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67)	55%	17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66)	38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Średnia wyliczona metodą LS (SEM)	Różnica (%) względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67; n=46)	-0,11 (0,04)	-0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31)	0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Sprawność fizyczna i jakość życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 27).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Farmakokinetyka u pacjentów Aktywność enzymatyczna enzymów CYP u pacjentów z RZS jest zmniejszona z powodu występowania przewlekłego zapalenia. U pacjentów z RZS klirens tofacytynibu po podaniu doustnym nie zmienia się wraz z czasem, co oznacza, że leczenie tofacytynibem nie normalizuje aktywności enzymów CYP. Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów z RZS wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na tofacytynib u pacjentów o skrajnych masach ciała (40 kg, 140 kg) była podobna (w granicach 5%) do ekspozycji odnotowanej u pacjentów o wadze 70 kg. Oszacowano, że u pacjentów w wieku 80 lat wartość AUC zwiększyła się o mniej niż 5% w porównaniu do wartości odnotowanej u pacjentów o średniej wieku 55 lat.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano, że wartość AUC u kobiet była o 7% mniejsza w porównaniu do wartości występującej u mężczyzn. Dostępne dane wykazały również, że nie występują znaczące różnice w wartości AUC tofacytynibu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i pochodzenia azjatyckiego. Zaobserwowano w przybliżeniu liniową zależność między masą ciała a objętością dystrybucji, co objawiało się większymi wartościami C max i niższymi wartościami C min u pacjentów o mniejszej masie. Nie uważa się jednak, aby ta różnica była istotna klinicznie. Szacuje się, że zmienność pomiędzy pacjentami (procentowy współczynnik zmienności) w wartościach AUC tofacytynibu wynosi około 27%. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z aktywnym ŁZS, u pacjentów z WZJG o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z ZZSK pokrywały się z wynikami u pacjentów z RZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7). Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie farmakokinetyki tabletek o przedłużonym uwalnianiu i tabletek powlekanych Wykazano równoważność parametrów farmakokinetycznych (AUC i C max ) tofacytynibu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 11 mg raz na dobę i tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych 5 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jednomiesięcznym badaniu prowadzonym na młodych szczurach i 39-tygodniowym badaniu prowadzonym na młodych małpach zaobserwowano, że stosowanie tofacytynibu wpływa na parametry immunologiczne i hematologiczne w sposób zgodny z hamowaniem aktywności JAK1/3 i JAK2. Te działania niepożądane były odwracalne i pokrywały się z działaniami obserwowanymi również u dorosłych zwierząt przy podobnej ekspozycji.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna laktoza jednowodna kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hypromeloza 6cP (E 464) tytanu dwutlenek (E 171) laktoza jednowodna makrogol 3350 triacetyna indygokarmin (E 132) (wyłącznie dawka 10 mg) błękit brylantowy (E 133) (wyłącznie dawka 10 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania XELJANZ 5 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych.

CHPL leku Xeljanz, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. XELJANZ 10 mg tabletki powlekane Butelki z HDPE ze środkiem osuszającym w postaci żelu krzemionkowego i z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci zawierające 60 lub 180 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 56, 112 lub 182 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XELJANZ 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 1 mg tofacytynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml roztworu doustnego zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego. Każdy ml roztworu doustnego 0,9 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tofacytynib jest wskazany do stosowania w leczeniu aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD, disease-modifying antirheumatic drug). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Dawkowanie Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Zalecana dawka u pacjentów w wieku 2 lat i starszych ustalana jest na podstawie następujących kategorii masy ciała: Tabela 1: Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Schemat dawkowania
10 – < 20	3,2 mg (3,2 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
20 – < 40	4 mg (4 ml roztworu doustnego) dwa razy na dobę
≥ 40	5 mg (5 ml roztworu doustnego lub tabletka powlekana 5 mg) dwa razy na dobę

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml dwa razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała < 40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Dostosowywanie dawki Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tygodni od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w tabelach 2, 3 i 4 poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 . Tabela 2: Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ALC większa niż lub równa 750	Dawkę należy utrzymać.
ALC 500–750	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie produktu należy przerwać.Gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ALC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone wbadaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi mniej niż 1200 komórek/mm 3 . Tabela 3: Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC) (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (komórki/mm3)	Zalecane postępowanie
ANC większa niż 1000	Dawkę należy utrzymać.
ANC 500–1000	W przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000.U pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę podawanie leku należy przerwać.Gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
ANC mniejsza niż 500	Jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Tabela 4: Zmniejszone stężenie hemoglobiny

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zmniejszone stężenie hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Wynik badania laboratoryjnego (g/dl)	Zalecane postępowanie
Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl	Dawkę należy utrzymać.
Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniachwielokrotnych)	Dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Interakcje Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała dwa razy na dobę oraz silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Tabela 5: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasilenia zaburzeń czynności wątroby	Klasyfikacja	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dla roztworu doustnego
Łagodne	Klasa A w skali Childa-Pugh	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	Klasa B w skali Childa-Pugh	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała,podawane dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2).
Ciężkie	Klasa C w skali Childa-Pugh	Tofacytynibu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Tabela 6: Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Kategoria nasileniazaburzeń czynności nerek	Klirens kreatyniny	Dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dla roztworu doustnego
Łagodne	50–80 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Umiarkowane	30–49 ml/min	Nie ma konieczności dostosowywania dawki.
Ciężkie (w tym pacjenci poddawani hemodializie)	< 30 ml/min	Dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane dwa razy na dobę.U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet pohemodializie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież (dzieci w wieku poniżej 2 lat) Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Tofacytynib podawany jest doustnie niezależnie od posiłku.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: – w wieku 65 lat i starszych – z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo- naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub palenie tytoniu długotrwale w przeszłości) – z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL- 23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki ŻChZZ o ciężkim przebiegu, w tym zatorowości płucnej (ZP) (niektóre z nich zakończone zgonem) oraz zakrzepicy żył głębokich (ZŻG). W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, w grupie, w której stosowano tofacytynib,obserwowano zależne od dawki zwiększone ryzyko ŻChZZ w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W eksploracyjnej analizie danych post hoc, prowadzonej w ramach tego badania, u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ kolejne przypadki ŻChZZ obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących tofacytynib, u których po 12 miesiącach leczenia stężenie D-dimerów wynosiło ≥ 2 × GGN, niż u pacjentów, u których stężenie D-dimerów wynosiło < 2 × GGN; obserwacji tej nie odnotowano u pacjentów leczonych inhibitorem TNF. Interpretacja danych jest ograniczona ze względu na niewielką liczbę zdarzeń ŻChZZ oraz ograniczoną dostępność testów na oznaczanie stężenia D-dimerów (testy te wykonano wyłącznie na początku badania, w 12. miesiącu i po zakończeniu badania). U pacjentów, u których w trakcie badania nie wystąpiła ŻChZZ, średnie stężenia D-dimerów były w znacznym stopniu zmniejszone w 12. miesiącu względem wartości wyjściowej we wszystkich leczonych grupach. Jednakże stężenia D-dimerów wynoszące ≥ 2 × GGN w 12.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

miesiącu zaobserwowano u około 30% pacjentów, u których nie wystąpiły kolejne zdarzenia ŻChZZ, co wskazuje na ograniczoną swoistość testów do oznaczania stężenia D-dimerów w tym badaniu. U pacjentów z czynnikami ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego [patrz również punkt 4.4 „Ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE)” i „Nowotwory złośliwe”] tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ, innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego, tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po około 12 miesiącach leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥ 2 × GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. Zakrzep naczyń żylnych siatkówki U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT, ang. retinal venous thrombosis ) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  z nawracającymi zakażeniami,  z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie,  mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic,  z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii zostały omówione w punkcie 4.2. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów:  którzy byli narażeni na gruźlicę,  którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa U pacjentów otrzymujących tofacytynib obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u:  pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego,  pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm 3 (patrz punkt 4.2),  pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zawał mięśnia sercowego) U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo- naczyniowe.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo- naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF (patrz punkty 4.8 i 5.1). NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry), tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia (patrz punkt 5.1). U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry (patrz tabela 7 w punkcie 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) niesteroidowe leki przeciwzapalne). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych (patrz próby wątrobowe punkt 4.8). Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje. Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne Limfocyty Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm 3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 miesiące.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zalecane modyfikacje w zależności od liczby limfocytów podano w punkcie 4.2. Neutrofile Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm 3 ) w porównaniu z placebo. U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm 3 , ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm 3 , nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od ANC podano w punkcie 4.2. Hemoglobina Leczenie tofacytynibem było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tygodni od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 miesiące. Zalecane modyfikacje w zależności od stężenia hemoglobiny podano w punkcie 4.2. Monitorowanie lipidów Leczenie tofacytynibem było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maksymalny wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tygodni. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tygodniach od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę, czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie, a najlepiej 4 tygodnie, przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Zawartość substancji pomocniczych Glikol propylenowy Ten produkt leczniczy zawiera 2,39 mg glikolu propylenowego w każdym ml.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przykłady ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o dawki dobowe (patrz punkt 4.2) są następujące:  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 3,2 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała od 10 kg do < 20 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 1,53 mg/kg mc./dobę.  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 4 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała od 20 kg do < 40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,96 mg/kg mc./dobę.  Podanie produktu XELJANZ w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 5 mg dwa razy na dobę dziecku o masie ciała ≥ 40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,60 mg/kg mc./dobę. Benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 0,9 mg benzoesanu sodu w każdym ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma produktami leczniczymi, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem) (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Ma ło prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CY P2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej (patrz rysunek 1). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15–25 mg raz na tydzień nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS (patrz rysunek 1). Rysunek 1.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na PK tofacytynibu

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Uwaga: Grupa odniesienia to podawanie tofacytynibu w monoterapii a U pacjentów przyjmujących 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała, podawaną dwa razy na dobę, dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz na dobę lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, w przypadku leku w postaci roztworu doustnego (patrz punkt 4.2). Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15–25 mg raz na tydzień zmniejszało AUC i C max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tofacytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu zachowania ostrożności tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tofacytynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reumatoidalne zapalenie stawów Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). W badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt leczniczy najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem tofacytynibu były: zapalenie płuc, (1,7%), półpasiec (0,6%), zakażenie układu moczowego (0,4%), zapalenie tkanki łącznej (0,4%), zapalenie uchyłków (0,3%) oraz zapalenie wyrostka robaczkowego (0,2%). Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem tofacytynibu zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych, kontrolowanych metodą podwójnie ślepej próby, z zastosowaniem placebo lub MTX były: ból głowy (3,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (3,8%), wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych (3,3%), biegunka (2,9%), nudności (2,7%) i nadciśnienie tętnicze (2,2%). Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 miesięcy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących tofacytynib. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia w ciągu pierwszych 3 miesięcy w kontrolowanych badaniach klinicznych były półpasiec (0,19%) i zapalenie płuc (0,15%).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z RZS, ŁZS oraz WZJG i zostały uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów oraz następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały uszeregowane według malejącego nasilenia. Tabela 7: Działania niepożądane

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Grypa Półpasiec Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokZapalenie oskrzeli Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zapalenie gardła	GruźlicaZapalenie uchyłków Odmiedniczkowe zapalenie nerek Zapalenie tkanki łącznej Opryszczka zwykła Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenie wirusowe	Posocznica Posocznica moczowa Gruźlica rozsiana Bakteriemia Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii Pneumokokowe zapalenie płuc Bakteryjne zapalenie płuc Zakażenie wirusem cytomegalii Bakteryjne zapalenie stawów	Gruźlica ośrodkowego układu nerwowego Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Martwicze zapalenie powięzi Zapalenie mózgu Bakteriemia gronkowcowa Zakażenie wywołane przez Mycobacteriu m avium complex Mykobakterio- za atypowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)		Rak płuca Niemelanocytowe nowotwory skóry	Chłoniak
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Limfopenia Niedokrwistość	Leukopenia Neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego					Nadwrażliwość* Obrzęk naczynio- ruchowy* Pokrzywka*
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		DyslipidemiaHiperlipidemia Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje
Zaburzenia serca		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętnicze	Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa**
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszel	Duszność Niedrożność zatok

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1000 do< 1/100	Rzadko≥ 1/10000 do< 1/1000	Bardzo rzadko< 1/10000	Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha Wymioty Biegunka Nudności Nieżyt błonyśluzowej żołądka Niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Stłuszczenie wątroby Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywnościgamma- glutamylotransferazy	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Rumień Świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów	Obrzęk stawów Zapalenie ścięgien	Ból mięśniowo- szkieletowy
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Gorączka Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi	Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone stężenie cholesterolu we krwi Zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstościZwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Naciągnięcie więzadła Nadwyrężenie mięśni

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

* Dane pochodzące ze spontanicznego raportowania ** Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje ZP, ZŻG i zakrzep naczyń żylnych siatkówki Opis wybranych działań niepożądanych Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Reumatoidalne zapalenie stawów W dużym (N = 4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania ŻChZZ była większa i zależna od dawki u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkt 5.1). Większość tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich zakończyły się zgonem. Częstość występowania (95% CI) ZP u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 0,17 (0,08– 0,33), 0,50 (0,32–0,74) i 0,06 (0,01–0,17) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ZP wyniósł odpowiednio 2,93 (0,79– 10,83) i 8,26 (2,49–27,43) dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Wśród pacjentów leczonych tofacytynibem, u których zaobserwowano ZP, większość (97%) miała czynniki ryzyka ŻChZZ. Ogólne zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie od 0 do 3 miesięcy w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg dwa razy na dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla tofacytynibu w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. Ciężkie zakażenia Reumatoidalne zapalenie stawów W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 miesięcy i 24 miesięcy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii w dawce 5 mg dwa razy na dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. W grupie pacjentów stosujących tofacytynib w monoterapii w dawce 10 mg dwa razy na dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 miesiące, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg dwa razy na dobę oraz 10 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W dużym (N= 4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość występowania ciężkich zakażeń, w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorami TNF (patrz punkt 4.4). Częstość (95% CI) ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitorami TNF wyniosła odpowiednio 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) i 2,44 (2,02; 2,92) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat. W porównaniu z grupą leczoną inhibitorami TNF współczynnik ryzyka (HR) dla ciężkich zakażeń wyniósł odpowiednio 1,17 (0,92; 1,50) i 1,48 (1,17; 1,87) dla tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i dla tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Reaktywacja wirusa U leczonych tofacytynibem pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego lub u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali co najmniej dwa biologiczne leki z grupy DMARD, lub u pacjentów z ALC wynoszącą mniej niż 1000 komórek/mm 3 lub leczonych dawką 10 mg dwa razy na dobę, może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca (patrz punkt 4.4). W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych tofacytynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Częstość występowania (95% CI) półpaśca u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF wynosiła odpowiednio 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) i 1,18 (0,90; 1,52) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Badania laboratoryjne Limfocyty W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm 3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm 3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm 3 było związane ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Neutrofile W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących RZS potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm 3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg dwa razy na dobę i 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm 3 . Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Badania enzymów wątrobowych Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, trzykrotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często u pacjentów z RZS. U tych pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania tofacytynibu lub zmniejszenie dawki tofacytynibu, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy dotyczącego stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badanie I, patrz punkt 5.1) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, trzykrotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym stosowania tego produktu w monoterapii u pacjentów z RZS (0–24 miesiące) (badanie VI, patrz punkt 5.1) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego u pacjentów z RZS (0–3 miesiące) (badania II–V, patrz punkt 5.1) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego u pacjentów z RZS zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg i 10 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u < 1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat i starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwiększenie aktywności AlAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano u 6,01%, 6,54% oraz 3,77% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitory TNF.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT o wartość większą lub równą 3 × GGN obserwowano odpowiednio u 3,21%, 4,57% i 2,38% pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitory TNF. Lipidy Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po miesiącu od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6–24 miesiące) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej:  W 12.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

miesiącu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 19%.  W 12. miesiącu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 18%, natomiast w 24. miesiącu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg dwa razy na dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę o 20%. Po przerwaniu leczenia tofacytynibem stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych tofacytynibem.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym RZS zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania tego produktu u pacjentów z RZS zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. W dużym (N=4362), randomizowanym badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zmiany w parametrach lipidowych zaobserwowane od początku badania do 24. miesiąca podsumowano poniżej:  Średnia wartość cholesterolu LDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 13,80%, 17,04% i 5,50% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 12,71%, 18,14% i 3,64%,  Średnia wartość cholesterolu HDL w 12. miesiącu zwiększyła się odpowiednio o 11,71%, 13,63% i 2,82% u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę oraz inhibitor TNF. W 24. miesiącu wartość ta zwiększyła się odpowiednio o 11,58%, 13,54% i 1,42%. Zawał mięśnia sercowego Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) i 0,16 (0,07; 0,31) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych tofacytynibem wystąpiło kilka przypadków zawału mięśnia sercowego zakończonych zgonem, podobnie jak u pacjentów leczonych inhibitorami TNF (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata. Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC Reumatoidalne zapalenie stawów W szeroko zakrojonym (N=4362) randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu, z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, częstość występowania (95% CI) raka płuca podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) i 0,13 (0,05; 0,26) pacjenta na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Podczas badania konieczna była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez 3 lata.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania (95% CI) chłoniaka podczas stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę i inhibitorów TNF wynosiła odpowiednio 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) i 0,02 (0,00; 0,10) pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów i młodzieńcze ŁZS Działania niepożądane u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się pod względem rodzaju i częstości występowania z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci i młodzieży z MIZS. Najczęstszym lekiem stosowanym w skojarzeniu z csDMARD był MTX (w 1. dniu 156 ze 157 pacjentów stosujących csDMARD przyjęło MTX).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Brak wystarczających danych dotyczących profilu bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z innymi csDMARD. Zakażenia W podwójnie zaślepionej części głównego badania III fazy (badanie JIA-I) zakażenia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (44,3%). Zakażenia miały na ogół nasilenie łagodne do umiarkowanego. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 7 pacjentów w trakcie leczenia tofacytynibem w okresie sprawozdawczym (do 28 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego) wystąpiły ciężkie zakażenia, co odpowiada współczynnikowi zapadalności na ciężkie zakażenia wynoszącemu 1,92 pacjenta na 100 pacjentolat: zapalenie płuc, ropień zewnątrzoponowy (z towarzyszącym zapaleniem zatok i ropniem podokostnowym), torbiel włosowa, zapalenie wyrostka robaczkowego, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień zlokalizowany w okolicy kończyn i zakażenie dróg moczowych.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 3 pacjentów w okresie sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu nieciężkim, co odpowiada współczynnikowi zapadalności wynoszącemu 0,82 pacjenta na 100 pacjentolat. U jednego (1) dodatkowego pacjenta poza okresem sprawozdawczym wystąpił półpasiec o przebiegu ciężkim. Zaburzenia wątroby Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik aktywności AspAT i AlAT mieszczący się poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy. W zintegrowanej populacji, w której oceniano bezpieczeństwo, u 2 pacjentów wynik aktywności AlAT podczas 2 kolejnych wizyt był ≥ 3- krotność GGN. Żadne z tych zdarzeń nie spełniało kryteriów zgodnych z regułą Hy’a. Obaj pacjenci byli poddawani jednocześnie podstawowemu leczeniu MTX, a każde z tych zdarzeń ustąpiło po przerwaniu stosowania MTX i zaprzestaniu leczenia tofacytynibem.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Badania laboratoryjne Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z MIZS w programie badań klinicznych pokrywały się ze zmianami obserwowanymi u dorosłych pacjentów z RZS. Jednym z kryteriów kwalifikacji do badania głównego dotyczącego MIZS był wynik liczby płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm 3 . W związku z tym nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z MIZS, u których przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem liczba płytek krwi wynosiła < 100 000 komórek/mm 3 . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu tofacytynibu. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA29. Mechanizm działania Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną wiekszą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie pacjentów z RZS tofacytynibem przez maksymalnie 6 miesięcy powodowało zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących komórek NK CD16/56+ (NK, ang. natural killer), przy czym szacuje się, że maksymalne zmniejszenie wystąpiło po około 8–10 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Zmiany na ogół cofały się po 2–6 tygodniach od przerwania leczenia. Leczenie tofacytynibem powodowało zależne od dawki zwiększenie liczby komórek B. Zmiany w liczbie krążących limfocytów T i subpopulacji limfocytów T (CD3+, CD4+ i CD8+) były niewielkie i nietrwałe. Po długotrwałym leczeniu (mediana czasu leczenia tofacytynibem wynosiła około 5 lat) liczba CD4+ i CD8+ zmniejszała się, odpowiednio, o 28% i 27% (mediana), w porównaniu do wartości wyjściowych. W przeciwieństwie do obserwowanego zmniejszenia po krótkoterminowym dawkowaniu, liczba komórek NK CD16/56+ wzrosła o 73% (mediana) od wartości wyjściowych.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po długoterminowym stosowaniu tofacytynibu liczba komórek B CD19+ nie uległa dalszemu zwiększeniu. Po tymczasowym przerwaniu leczenia wszystkie zmienione wartości subpopulacji limfocytów powracały do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem ciężkich lub oportunistycznych zakażeń albo półpaśca a liczbą subpopulacji limfocytów (monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów, patrz punkt 4.2). Zmiany całkowitego stężenia IgG, IgM i IgA w surowicy w ciągu 6-miesięcznego stosowania tofacytynibu u pacjentów z RZS były niewielkie, nie zależały od dawki i były podobne do zmian obserwowanych w grupie pacjentów otrzymujących placebo, co wskazuje na brak tłumienia ogólnoustrojowej odpowiedzi humoralnej. Po zastosowaniu tofacytynibu u pacjentów z RZS obserwowano gwałtowne zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, który utrzymywał się przez cały okres dawkowania.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany stężenia CRP obserwowane po zastosowaniu tofacytynibu nie ustępowały całkowicie w ciągu 2 tygodni od przerwania leczenia. Sugeruje to przedłużoną aktywność farmakodynamiczną w porównaniu do biologicznego okresu półtrwania. Badania dotyczące szczepień W kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z RZS, którzy rozpoczęli przyjmowanie tofacytynibu w dawce 10 mg dwa razy na dobę lub placebo, liczba pacjentów reagujących na szczepienie przeciw grypie była podobna w obu grupach: tofacytynib (57%) i placebo (62%). W przypadku szczepionki polisacharydowej przeciw pneumokokom liczba pacjentów reagujących na szczepienie była następująca: 32% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w skojarzeniu z MTX, 62% w grupie pacjentów otrzymujących tofacytynib w monoterapii, 62% w grupie pacjentów otrzymujących MTX w monoterapii i 77% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane, jednak podobne uzyskano w odrębnym badaniu dotyczącym szczepionki przeciw grypie oraz polisacharydowej szczepionki przeciw pneumokokom z udziałem pacjentów długotrwale leczonych tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono badanie kontrolowane z udziałem pacjentów z RZS stosujących MTX w ramach leczenia podstawowego, którzy 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem 12-tygodniowego stosowania tofacytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub placebo zostali zaszczepieni szczepionką zawierającą żywe, atenuowane herpeswirusy. Po 6 tygodniach odnotowano potwierdzoną odpowiedź humoralną i komórkową na szczepienie przeciw wirusowi VZV zarówno w grupie pacjentów przyjmujących tofacytynib, jak i w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedzi były podobne do zaobserwowanych u zdrowych ochotników w wieku 50 lat i starszych.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjenta, który nie chorował wcześniej na ospę wietrzną i u którego nie stwierdzono przeciwciał przeciw ospie wietrznej na początku badania, po 16 dniach od szczepienia nastąpiło rozsiewanie się szczepów wirusa ze szczepionki przeciw ospie wietrznej. Przerwano u niego stosowanie tofacytynibu i po standardowych dawkach produktu przeciwwirusowego pacjent powrócił do zdrowia. U tego samego pacjenta odnotowano później silną, chociaż opóźnioną, odpowiedź humoralną i komórkową na szczepionkę (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Odpowiedź kliniczna Program badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania tofacytynibu w leczeniu MIZS składał się z jednego zakończonego badania III fazy [badanie MIZS-I (A3921104)] i jednego trwającego długoterminowego badania przedłużonego (LTE, ang. long-term extension) (A3921145).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych włączono następujące podgrupy pacjentów z MIZS: pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym oraz pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych (dane uzyskane w tych podgrupach określono jako zbiór danych dotyczących wielostawowego MIZS), a także dwie oddzielne podgrupy: pacjentów z młodzieńczym ŁZS oraz pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA, ang. enthesitis-related arthritis). Jednakże do populacji, w której oceniano skuteczność w leczeniu wielostawowego MIZS, włączono wyłącznie pacjentów z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), albo pacjentów z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym; w podgrupie pacjentów z ogólnoustrojowym MIZS z czynną postacią zapalenia stawów, ale bez aktualnych objawów ogólnoustrojowych uzyskano niejednoznaczne wyniki.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z młodzieńczym ŁZS zostali uwzględnieni jako oddzielna podgrupa, w której oceniano skuteczność, natomiast pacjentów z ERA nie uwzględniono w analizie skuteczności. Wszyscy pacjenci kwalifikujący się do badania JIA-I otrzymywali tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawany w dawce 5 mg dwa razy na dobę metodą otwartej próby lub tofacytynib w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę przez 18 tygodni (faza początkowa). Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź co najmniej ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy prowadzonej metodą otwartej próby, zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego, albo do grupy otrzymującej placebo w 26-tygodniowej fazie badania prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi ACR30 w leczeniu MIZS pod koniec fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby lub u których wystąpił pojedynczy epizod zaostrzenia choroby w dowolnym momencie badania, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. Łącznie do fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby włączono 225 pacjentów. Spośród tych pacjentów, 173 (76,9%) kwalifikowało się do randomizacji do fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, do grupy aktywnie leczonej tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę (n=88), albo do grupy otrzymującej placebo (n=85). Pięćdziesięciu ośmiu (65,9%) pacjentów w grupie leczonej tofacytynibem i 58 (68,2%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo przyjmowało MTX podczas fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, co było dozwolone, ale nie było wymagane w protokole.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stu trzydziestu trzech pacjentów z wielostawowym MIZS (z zapaleniem wielostawowym z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-), lub z rozszerzającym zapaleniem nielicznostawowym) oraz 15 pacjentów z młodzieńczym ŁZS zrandomizowano do fazy badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i uwzględniono w przedstawionych poniżej analizach skuteczności. Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniu JIA-I zaostrzenie choroby w 44. tygodniu wystąpiło u znacznie mniejszego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami z wielostawowym MIZS, którym podawano placebo.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U znacznie większego odsetka pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych 5 mg lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS w 44. tygodniu, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 8). Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę niż w grupie otrzymującej placebo w następujących podtypach MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS i pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej populacji. Wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR 30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, były lepsze w grupie pacjentów z wielostawowym MIZS leczonej tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z MTX w 1.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dniu [n=101 (76%)] oraz tofacytynibem w monoterapii [n=32 (24%)] niż w grupie otrzymującej placebo. Ponadto wyniki dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie choroby, oraz odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedzi ACR30, 50 i 70 w leczeniu MIZS, biorąc pod uwagę pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych wcześniej bDMARD [n=39 (29%)] i nieleczonych wcześniej bDMARD [n=94 (71%)], były również lepsze w grupie pacjentów otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu JIA-I, w 2. tygodniu fazy początkowej prowadzonej metodą otwartej próby, odsetek pacjentów z wielostawowym MIZS, u których uzyskano odpowiedź ACR30 w leczeniu MIZS, wyniósł 45,03%. Tabela 8: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności u pacjentów z wielostawowym MIZS w 44. tygodniu* w badaniu JIA-I (wszystkie wartości p < 0,05)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zaostrzeniechoroby	Różnica (%) względem placebo(95% CI)
Wystąpienie zaostrzenia choroby	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	28%	-24,7 (-40,8; -8,5)
Placebo (N=66)	53%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany pod kątem błędupierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Odsetek odpowiedzi	Różnica (%)względem placebo (95% CI)
ACR30 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67)	72%	24,7 (8,50; 40,8)
Placebo (N=66)	47%
ACR50 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mgdwa razy na dobę (N=67)	67%	20,2 (3,72; 36,7)
Placebo (N=66)	47%

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ACR70 w leczeniu MIZS	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę(N=67)	55%	17,4 (0,65; 34,0)
Placebo (N=66)	38%
Drugorzędowy punkt końcowy (monitorowany podkątem błędu pierwszego rodzaju)	Grupa poddawana leczeniu	Średnia wyliczona metodą LS (SEM)	Różnica (%)względem placebo (95% CI)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej we wskaźniku niepełnosprawności CHAQ w fazie badania prowadzonej metodąpodwójnie ślepej próby	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę (N=67; n=46)	-0,11 (0,04)	-0,11 (-0,22; -0,01)
Placebo (N=66; n=31)	0,00 (0,04)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = Childhood Health Assessment Questionnaire; CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least squares ); n = liczba pacjentów, u których występowały objawy podczas wizyty; N = całkowita liczba pacjentów; MIZS = młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; SEM = błąd standardowy średniej (ang. standard error of the mean ) * 26-tygodniowa faza prowadzona metodą podwójnie ślepej próby trwała od 18. tygodnia do 44. tygodnia włącznie, z uwzględnieniem dnia randomizacji i po nim. Punkty końcowe monitorowane pod kątem błędu pierwszego rodzaju są testowane w następującej kolejności: zaostrzenie choroby, ACR50 w leczeniu MIZS, ACR30 w leczeniu MIZS, ACR70 w leczeniu MIZS, wskaźnik niepełnosprawności CHAQ. W badaniu JIA-I, w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby, każdy z elementów składowych odpowiedzi ACR w leczeniu MIZS wykazywał znaczącą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby (dzień 1.) w 24.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i 44. tygodniu u pacjentów z wielostawowym MIZS leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Ocena sprawności fizycznej i jakości życia związana ze stanem zdrowia Zmiany w poziomie sprawności fizycznej w badaniu JIA-I mierzono za pomocą wskaźnika niepełnosprawności CHAQ. Średnia zmiana w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w 44. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z wielostawowym MIZS była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych tofacytynibem w postaci tabletek powlekanych w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub tofacytynibem w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (tabela 8).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnią zmianę w wynikach wskaźnika niepełnosprawności CHAQ w stosunku do wartości wyjściowej w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby przypisano na korzyść tofacytynibu podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo w leczeniu następujących podtypów MIZS: zapalenia wielostawowego RF+, zapalenia wielostawowego RF-, rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego oraz młodzieńczego ŁZS. Wyniki te pokrywały się z wynikami uzyskanymi dla całej badanej populacji. Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z RZS Badanie ORAL Surveillance (A3921133) było szeroko zakrojonym (N = 4362) badaniem klinicznym z randomizacją i aktywną grupą kontrolną, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego po jego wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w wieku 50 lat i starszych z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych (do czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych zalicza się: aktualne palenie tytoniu, rozpoznane nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, przedwczesna choroba niedokrwienna serca w wywiadzie rodzinnym, choroba wieńcowa w wywiadzie, w tym przebyty zabieg rewaskularyzacji, pomostowanie tętnic wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niestabilna dławica piersiowa, ostry zespół wieńcowy i występowanie zmian pozastawowych związanych z RZS, np.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

guzków reumatoidalnych, zespołu Sjögrena, niedokrwistości chorób przewlekłych, objawów ze strony płuc). U większości (ponad 90%) pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy wówczas lub w przeszłości palili tytoń, okres palenia wynosił ponad 10 lat, a jego mediana odpowiednio 35,0 i 39,0 lat. Pacjenci musieli przyjmować stałą dawkę metotreksatu na początku badania; w trakcie badania dozwolone było dostosowanie dawki. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1:1 do grupy otwartej otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę, tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę lub inhibitor TNF (inhibitorem TNF był albo etanercept podawany w dawce 50 mg raz na tydzień, albo adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień). Pierwszorzędowe punkty końcowe to: stwierdzone nowotwory złośliwe [z wyłączeniem niemelanocytowych nowotworów skóry (NMSC)] i stwierdzone poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE); łączna częstość występowania i statystyczna ocena punktów końcowych były zaślepione.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Było to badanie oparte na zdarzeniach. Jednym z wymogów prowadzenia tego badania była obserwacja co najmniej 1500 pacjentów przez okres 3 lat. Leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę w ramach badania przerwano z powodu zależnego od dawki zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), a pacjentom z tej grupy badania zmieniono dawkę na 5 mg dwa razy na dobę. W przypadku pacjentów z grupy leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę dane zebrane przed zmianą i po zmianie dawki zostały przeanalizowane w ich pierwotnie randomizowanej grupie leczenia. Badanie nie spełniło kryterium „non-inferiority” dla głównego porównania skojarzonych dawek tofacytynibu z inhibitorem TNF, ponieważ górna granica 95% CI dla HR przekroczyła wcześniej określone kryterium „non-inferiority” o wartości 1,8 dla ocenianych MACE i ocenianych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dla rozpoznanych przypadków MACE, rozpoznanych nowotworów złośliwych z wyjątkiem NMSC i wybranych innych zdarzeń przedstawiono poniżej. MACE (w tym zawał mięśnia sercowego) oraz żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano zwiększenie, w porównaniu z leczeniem inhibitorem TNF, częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększoną, zależną od dawki, częstość ŻChZZ w porównaniu z pacjentami leczonymi inhibitorem TNF (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 9: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla MACE, zawału mięśnia sercowego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęa	Wszystkie dawki tofacytynibub	Inhibitor TNF (TNFi)
MACEc
IR (95% CI) na 100 PY	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)	0,73 (0,52; 1,01)
HR (95% CI) vs TNFi	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)
MI ze skutkiem śmiertelnvmc
IR (95% CI) na 100PY	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01; 0,18)	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	0,00 (0,00; Inf)	1,03 (0,21; 5,11)	0,50 (0,10; 2,49)
MI bez skutku śmiertelnegoc
IR (95% CI) na 100 PY	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07; 0,31)
HR (95% CI) vs TNFi	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)
ŻChZZd
IR (95% CI) na 100 PY	0,33 (0,19; 0,53)	0,70 (0,49; 0,99)	0,51 (0,38; 0,67)	0,20 (0,10; 0,37)
HR (95% CI) vs TNFi	1,66 (0,76; 3,63)	3,52 (1,74; 7,12)	2,56 (1,30; 5,05)
ZPd
IR (95% CI) na 100 PY	0,17 (0,08; 0,33)	0,50 (0,32; 0,74)	0,33 (0,23; 0,46)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	2,93 (0,79; 10,83)	8,26 (2,49; 27,43)	5,53 (1,70; 18,02)
ZŻGd
IR (95% CI) na 100 PY	0,21 (0,11; 0,38)	0,31 (0,17; 0,51)	0,26 (0,17; 0,38)	0,14 (0,06; 0,29)
HR (95% CI) vs TNFi	1,54 (0,60; 3,97)	2,21 (0,90; 5,43)	1,87 (0,81; 4,30)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Grupa leczona tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. b Łącznie tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib w dawce 10 mg dwa razy na dobę. c Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 60 dni od przerwania leczenia. d Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. Skróty: MACE = poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, MI = zawał mięśnia sercowego, ŻchZZ = żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, ZP = zatorowość płucna, ZŻG = zakrzepica żył głębokich, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność Następujące czynniki predykcyjne rozwoju zawału mięśnia sercowego (ze skutkiem śmiertelnym i bez skutku śmiertelnego) zidentyfikowano z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat, płeć męska, palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości, cukrzyca w wywiadzie oraz choroba wieńcowa w wywiadzie (która obejmuje zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, stabilną dusznicę bolesną lub zabiegi w obszarze tętnic wieńcowych) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nowotwory złośliwe U pacjentów leczonych tofacytynibem zaobserwowano zwiększenie, w porównaniu do leczenia inhibitorem TNF, występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, zwłaszcza raka płuca i chłoniaka, oraz zwiększenie częstości występowania NMSC. Tabela 10: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla nowotworów złośliwych a

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb	Wszystkie dawki tofacytynibuc	Inhibitor TNF (TNFi)
Nowotwory złośliwe z wyjątkiem NMSC

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib, 5 mg dwa razyna dobę	Tofacytynib, 10 mg dwa razyna dobęb	Wszystkie dawki tofacytynibuc	Inhibitor TNF (TNFi)
IR (95% CI) na 100 PY	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (95% CI) vs TNFi	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Rak płuca
IR (95% CI) na 100 PY	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (95% CI) vs TNFi	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Chłoniak
IR (95% CI) na 100 PY	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (95% CI) vs TNFi	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)
NMSC
IR (95% CI) na 100 PY	0,61 (0,41; 0,86)	0,69 (0,47; 0,96)	0,64 (0,50; 0,82)	0,32 (0,18; 0,52)
HR (95% CI) vs TNFi	1,90 (1,04; 3,47)	2,16 (1,19; 3,92)	2,02 (1,17; 3,50)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Dla nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, raka płuc i chłoniaka, na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub po jego przerwaniu aż do końca badania. Dla NMSC na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia. b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, u których w wyniku modyfikacji badania zmieniono leczenie tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib w dawce 5 mg dwa razy na dobę. c Skojarzone leczenie tofacytynibem w dawce 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę. Skróty: NMSC = niemelanocytowy nowotwór skóry, TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata Zidentyfikowano następujące czynniki predykcyjne rozwoju nowotworów złośliwych, z wyjątkiem NMSC, z zastosowaniem modelu wielozmiennego Coxa z selekcją wsteczną: wiek ≥ 65 lat oraz palenie tytoniu obecnie lub w przeszłości (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano większą śmiertelność niż u pacjentów leczonych inhibitorami TNF. Śmiertelność była głównie spowodowana zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Tabela 11: Częstość występowania i współczynnik ryzyka dla śmiertelności a

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę	Tofacytynib 10 mg dwa razy na dobęb	Tofacytynib w dowolnej dawcec	Inhibitor TNF (TNFi)
Zgon (z dowolnej przyczyny)
IR (95% CI) na 100 PY	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50; 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (95% CI) vs TNFi	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Zakażenia zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (95% CI) vs TNFi	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Zdarzenia sercowo- naczyniowe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (95% CI) vs TNFi	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Nowotwory złośliwe zakończone zgonem
IR (95% CI) na 100 PY	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (95% CI) vs TNFi	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie zdarzeń występujących w trakcie leczenia lub w ciągu 28 dni od przerwania leczenia b Grupa leczenia tofacytynibem w dawce 10 mg dwa razy na dobę obejmuje dane od pacjentów, którzy w wyniku modyfikacji badania przeszli z tofacytynibu 10 mg dwa razy na dobę na tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę. c Łącznie tofacytynib 5 mg dwa razy na dobę i tofacytynib 10 mg dwa razy na dobę Skróty: TNF = czynnik martwicy nowotworu, IR = częstość występowania, HR = współczynnik ryzyka, CI = przedział ufności, PY = pacjentolata, Inf = nieskończoność

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil PK tofacytynibu charakteryzuje się szybkim wchłanianiem (maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 0,5–1 godziny), szybką eliminacją (okres półtrwania wynosi około 3 godzin) i proporcjonalnym do dawki zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24–48 godzin, przy czym akumulacja po podaniu dwa razy na dobę jest znikoma. Wchłanianie i dystrybucja Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. Jednoczesne podawanie tofacytynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nie powodowało zmian wartości AUC, natomiast wartość C max zmniejszała się o 32%. W badaniach klinicznych tofacytynib był podawany niezależnie od posiłku. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 87 l. Około 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza. Tofacytynib wiąże się głównie z albuminami i nie wydaje się, aby wiązał się z kwaśną  1-glikoproteiną.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Metabolizm i eliminacja Biorąc pod uwagę mechanizmy klirensu, tofacytynib jest w około 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Tofacytynib jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 z niewielkim udziałem izoenzymu CYP2C19. W badaniu z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie produktu leczniczego u ludzi ponad 65% całkowitej ilości krążących izotopów promieniotwórczych przypadało na niezmienioną substancję czynną, natomiast pozostałe 35% pochodziło od 8 metabolitów, z których każdy stanowił mniej niż 8% całkowitej radioaktywności. Wszystkie metabolity wykrywano u zwierząt i przewiduje się, że są one 10-krotnie słabszymi inhibitorami kinaz JAK1/3 niż tofacytynib. Nie stwierdzono konwersji stereochemicznej w próbkach ludzkich. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że tofacytynib w klinicznie istotnych stężeniach jest substratem MDR1, natomiast nie jest substratem białka oporności raka piersi (BCRP), OATP1B1/1B3 ani OCT1/2. Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–80 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30– 49 ml/min) oraz ciężkimi (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowały większe o, odpowiednio, 37%, 43% i 123% wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) . U osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wpływ dializy na całkowity klirens tofacytynibu był stosunkowo niewielki. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg średnie wartości AUC u osób z ESRD uzyskane na podstawie stężeń mierzonych w dzień bez dializy były o około 40% (90% przedział ufności: 1,5%–95%) większe w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u pacjentów z wyjściowymi wartościami klirensu kreatyniny (oszacowanymi za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) mniejszymi niż 40 ml/min (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) i umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby występowały większe o, odpowiednio, 3% i 65% wartości AUC w porównaniu do wartości występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tofacytynibu u osób z ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4), ani u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Interakcje Tofacytynib nie jest inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4) i nie jest inhibitorem izoenzymów UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ani UGT2B7).

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tofacytynib nie jest inhibitorem MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ani MRP w klinicznie istotnych stężeniach. Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów W populacyjnej analizie farmakokinetycznej opartej na wynikach uzyskanych zarówno dla tofacytynibu w postaci tabletek powlekanych, podawanego w dawce 5 mg dwa razy na dobę, jak i tofacytynibu w postaci roztworu doustnego w dawce równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej dwa razy na dobę, wykazano, że klirens i objętość dystrybucji tofacytynibu zmniejszały się wraz ze zmniejszaniem masy ciała u pacjentów z MIZS. Dostępne dane wskazują, że nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na tofacytynib (AUC) w zależności od wieku, rasy, płci, typu pacjenta lub nasilenia objawów choroby na początku badania. Zmienność międzyosobniczą (% współczynnik zmienności) w (AUC) oszacowano na około 24%.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych obserwowano wpływ na układ odpornościowy i krwiotwórczy, który przypisywany był właściwościom farmakologicznym (hamowaniem aktywności JAK) tofacytynibu. Wtórne skutki leczenia immunosupresyjnego, takie jak zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz występowanie chłoniaków zostały zaobserwowane po stosowaniu klinicznie istotnych dawek. Chłoniaka zaobserwowano u 3 z 8 dorosłych małp przy 6- lub 3-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na tofacytynib (AUC niezwiązanej frakcji u ludzi po dawce 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę) i u żadnej z 14 młodych małp przy 5- lub 2,5-krotnym poziomie ekspozycji klinicznej na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Ekspozycję u małp na poziomie dawkowania, po którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w postaci chłoniaków, stwierdzono w przybliżeniu przy 1- lub 0,5-krotnym poziomie ekspozycji na dawkę 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne ustalenia dotyczące dawek przekraczających poziom ekspozycji u ludzi odnosiły się między innymi do wpływu leczenia na wątrobę i przewód pokarmowy. Na podstawie wyników szeregu badań in vitro i in vivo dotyczących mutacji genetycznych i aberracji chromosomalnych stwierdzono, że tofacytynib nie ma działania mutagennego ani genotoksycznego. Potencjalne działanie rakotwórcze tofacytynibu oceniano w 6-miesięcznym badaniu dotyczącym rakotwórczości u myszy transgenicznych rasH2 i w 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości u szczurów. Nie odnotowano działania rakotwórczego tofacytynibu u myszy przy ekspozycji 38 lub 19 razy przekraczającej poziom ekspozycji klinicznej na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. U szczurów obserwowano występowanie guzów z komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga). Niezłośliwe guzy z komórek Leydiga u szczurów nie są powiązane z ryzykiem występowania guzów z komórek Leydiga u ludzi.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samic szczurów obserwowano występowanie zimowiaka (nowotworu powstającego z brunatnej tkanki tłuszczowej) przy ekspozycji co najmniej 83 lub 41 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę. Przy ekspozycji 187 lub 94 razy przekraczającej kliniczny poziom ekspozycji na dawki 5 mg lub 10 mg dwa razy na dobę u samic szczurów obserwowano występowanie łagodnych grasiczaków. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, jak również miał wpływ na płodność samic szczurów (zmniejszenie odsetka ciąż; zmniejszenie liczby ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia zarodków i żywych płodów oraz zwiększenie liczby wczesnych resorpcji), przebieg porodu oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy potomstwa. Tofacytynib nie wykazywał wpływu na płodność samców, ani na ruchliwość i stężenie plemników.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tofacytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów w stężeniach około 2-krotnie większych niż stężenie tego produktu leczniczego w surowicy występujące po 1 do 8 godzinach od podania dawki. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach i małpach nie stwierdzono związanego ze stosowaniem tofacytynibu wpływu na rozwój kości ani u samców, ani u samic, przy ekspozycji podobnej do uzyskiwanej po podaniu zatwierdzonych dawek u ludzi. W badaniach prowadzonych na młodych zwierzętach nie uzyskano żadnych obserwacji związanych ze stosowaniem tofacytynibu, które sugerowałyby większą wrażliwość populacji młodych osobników w porównaniu z dorosłymi osobnikami. W badaniu dotyczącym płodności młodych szczurów nie stwierdzono toksyczności rozwojowej, szkodliwego wpływu na dojrzewanie płciowe ani toksycznego wpływu na reprodukcję (zdolność kojarzenia się w pary i płodność) po osiągnięciu dojrzałości płciowej.

CHPL leku Xeljanz, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie