Ertugliflozyna – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 5 mg ertugliflozyny, oraz sitagliptyny fosforan jednowodny, w ilości odpowiada jącej 100 mg sitagliptyny. Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 15 mg ertugliflozyny, oraz sitagliptyny fosforan jednowodny, w ilości odpowiada jącej 100 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie migdała o wymiarach 12 mm x 7,4 mm z „ 554 ” wytłoczonym po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane B rązowa tabletka powlekana w kształcie migdała o wymiarach 12 mm x 7,4 mm z „ 555 ” wytłoczonym po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Steglujan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 18 lat i starszych pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych :  w celu poprawy kontroli glikemii w przypadku, gdy metformina i (lub) pochodna sulfonylomocznika oraz jeden z poszczególnych składników produktu leczniczego Steglujan nie zapewniają wystarczającej kon troli glikemii.  u pacjentów już leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną w postaci osobnych tabletek. (Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego i wpływu na kontrolę glikemii patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących dawkę początkową, dawkę można zwiększyć do 15 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny, raz na dobę , je śli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii. U pacjentów leczonych ertugliflozyną, którzy zmieniają terapię na produkt leczniczy Steglujan, można utrzymać wielkość dawki ertugliflozyny. W przypadku stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynu wewnątrznaczyniowego zaleca się wyrównanie tego stanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dawkowanie

Pominię ta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu leczniczego Steglujan tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowe j (ang. eGFR, glomerular filtration rate) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m 2 lub klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance) mniejszym niż 45 ml/min (patrz punkt 4.4). U pacjentów z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczenie produktem leczniczym Steglujan należy rozpocząć od podawania dawki wynoszącej 5 mg/100 mg , którą w razie potrzeby należy zwiększyć do 15 mg/100 mg w celu kontroli glikemii.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dawkowanie

Skuteczność działania hipoglikemizującego ertugliflozyny jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburz eniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych produktów leczniczych o działaniu hipoglikem izującym (patrz punkt 4.4). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik e GFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Nie należy stosować skojarzenia ertugliflozyny i sitagliptyny w stałej dawce u pacjentów z ciężkim i zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek ( ang. ESRD, end-stage renal disease) lub u pacjentów dializowanych , ponieważ nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność u tych pacjentów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Steglujan z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczn ości dostosowywania dawki produktu leczniczego Steglujan w zależności od wieku. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek. Ponieważ po rozpoczęciu leczenia ertugliflozyną mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, a także wiadomo, że sitagliptyna jest głównie wydalana przez nerki, należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu lec zniczego Steglujan u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Steglujan należy przyjmować doustnie raz na dobę , rano, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków . W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania N adwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Steglujan n ie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Może to spowodować zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA, diabetic ketoacidosis) u tych pacjentów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (ang. DPP-4, dipeptidyl peptidase-4) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Steglujan oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglujan . Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Steglujan (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl mniejszy niż 60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze. Przed roz poczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wa rtość eGFR. Zwiększenie stężenia kreat yniny w surowicy i zmniejszenie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8). W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Steglujan do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo- glukozowego 2 (ang. SGLT2, sodium glucose co-transporter-2), w tym ertugliflozyn ą . W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano j edynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek ertugliflozyny. Ryzyko rozwoju DKA trzeba rozważyć w przypadk u wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia tych objawów u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Steglujan. Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, c iężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Steglujan można wznowić , gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabili zuje się . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan , należy rozważyć czynniki w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej. Do pacjentów, którzy mogą być obciąż eni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek beta trzustki (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

LADA, latent autoimmune diabetes in adults) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Utych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierd zoną wcześniej DKA, podczas leczenia inhibitorem SGLT2, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Steglujan u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować produktu leczniczego Steglujan w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ograniczone dane poc hodzące z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV (ang. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obr ębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp), występujących z częstością 2% (0,57 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% (0,60 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 15 mg i 1,6% (0,47 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania amputacji w obrębie kończyn dolnych wyniosła 0,75 i 0,96 w porównaniu z 0,74 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i ertugliflozyny w dawce 15 mg w porównaniu z placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 prowadzonych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększenie liczby przy padków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Pacjentom z cukrzycą należy udzielić porady w sprawie zasad rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp . Zaburzen ia czynności nerek Skuteczność ertugliflozyny przy kontrolowaniu glikemii jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność działania hipoglikemizującego , natomiast u pacjentów z ciężk imi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglujan u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 45 ml/min. Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek: – przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2), – częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 60 ml/min. Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania insuliny i leków zwiększających wydzielanie insuliny Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny , o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfo nylomocznika. Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć. Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczo- pochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pil nej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo – płciowego lub ropniem krocza.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan i nie zwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną (patrz punkt 4.8) . Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół S tevensa- Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steg lujan. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP -4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek . U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca N ie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA, New York Heart Association). Badania laboratoryjne moczu Ze względu na mechanizm działania ertugliflozyny u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Steglujan wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5-AG z tego względu, że pomiary stężenia 1,5 – AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibi tory SGLT2. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Steglujan: ertugliflozyny i sitagliptyny. Ertugliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych i w efekcie może zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny Metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy urydyny [ang. UGT , uridine 5’ -diphospho-glucuronosyltransferase] i cytochromu P450 [ang. CYP, cytochrome P450]) powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stęż enia od czasu (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

AUC, area under the concentration-time curve) i maksymalnego stężenia w osoczu (ang. C max , maximum plasma concentration) ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki. Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy. Nie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i C max symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i C max kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Mechanizm odpowiedz ialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu polipeptydów transportując ych aniony organiczne (ang. OATP, organic anion transporting polypeptides) przez ertugliflozynę. Te zwiększenia nie są uznawane za znaczące klinicznie. Sitagliptyna Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm produktu leczniczego ma drugorzędne znaczenie. Podczas badań w warunkach in vitro wykazano, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkie go zaburzenia czynności nerek lub ESRD. W związku z tym istnieje możliwość, że silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężk im lub krańcow ym zaburzeniem czynności nerek. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zdrowych ochotników wskazują na to, że metformina i cyklosporyna nie wywiera ły istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze W badaniach interakcji leków sitagliptyna nie wywierała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących produktów: metforminy, rozyglitazonu, gliburydu, symwastatyny, warfaryny i doustnych leków antykoncepcyjnych. Digoksyna : S itagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Interakcje

W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak że, w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży . Ilość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek (patrz punkt 5.3). Dlatego n ie należy stosować p roduktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie są dostępne informacje dotyczące obecności produktu leczniczego Steglujan lub jego poszczególnych składników w mleku ludzkim , wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania skojarzonych składników produktu leczniczego Steglujan u karmiących samic zwierząt. Ertugliflozyna i sitagliptyna są wydzielane do mleka karmiących samic szczurów. Ertugliflozyna miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym (patrz punkt 5.3). Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy ( in utero ) i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliwe jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Steglujan nie pow inien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Steglujan na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu ertugliflozyny lub sitagliptyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Steglujan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia p ojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności po stosowaniu sitagliptyny. Dodatkowo, n ależy ostrzec p acjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ertugliflozyna i sitagliptyna Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie podawanej ertugliflozyny i sitagliptyny oceniano u 990 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez 26 tygodni w ramach trzech badań: badania czynnikowego dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z podawaną raz na dobę sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu ze stosowaniem poszczególnych substancji czynnych; badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg jako leczenia uzupełniającego do podawanych raz na dobę sitagliptyny w dawce 100 mg i metforminy oraz badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego terapii początkowej z zastosowaniem ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg raz na dobę w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg ra z na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych w tych trzech badaniach były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w przypadku stosowania poszczególnych monoterapii ertugliflozyn ą oraz metforminą, jak opisano p oniżej w Tabeli 1. Ertugliflozyna Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny oceniono w 7 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub aktywny produkt porównawczy, w których wzięło udział łącznie 3409 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg. Dodatkowo bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w badaniu VERTIS CV (patrz punkt 5.1) prowadzonym z udziałem łącznie 5493 pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, w którym średni czas trwania ekspozycji wynosił 2,9 lat.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zestawienie badań z grupą kontrolną placebo Główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z trzech 26- tygodniowych badań z grupą kontrolną placebo. Ertugliflozyna była stosowana w monoterapii w jednym badaniu i jako leczenie uzupełniające w dwóch pozostałych badaniach (patrz punkt 5. 1). Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tygodni. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N=510) lub placebo (N=515) raz na dobę. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenia dróg moczowych, zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężk ie DKA występował o rzadko (patrz punkt 4.4). Sitagliptyna Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7% – 13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. SOC, system organ class), w obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą aktywn y produkt porównawczy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana	Zakażenia dróg moczowych†,1Zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych*,†,1Drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych*,†,1Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzelFourniera)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko	Trombocytopenia2
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana	Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,a,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
CzęstoRzadko	Hipoglikemia*,†,1,2DKA*,†,1
Zaburzenia układu nerwowego
Często Niezbyt często	Ból głowy2 Zawroty głowy2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Częstość nieznana	Śródmiąższowa choroba płuca,2
Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Zaparcia2Martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki zeskutkiem śmiertelnym lub bez*,a,2Ostre zapalenie trzustki a,*,b,2Wymiotya,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Świąda,2Złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsonaa,*,2Obrzęk naczynioruchowya,*,2 Pemfigoid pęcherzowya,*,2 Zapalenie naczyń skórya,*,2Wysypkaa,*,2 Pokrzywkaa,*,2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Artropatiaa,2 Bóle plecówa,2 Bóle stawówa,2Bóle mięśnia,2

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa*,†,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt częstoCzęstość nieznana Częstość nieznana	Częstsze oddawanie moczu‡,1Dysuria1, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi/zmniejszenie wskaźnika filtracjikłębuszkowej†,1Ostra niewydolność nerek a,2Zaburzenia czynności nereka,2
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Świąd pochwy i sromu1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie pragnienia§,1
Badania diagnostyczne
Często	Zmiana stężenia lipidów w surowicy¶,1,zwiększenie stężenia hemoglobiny**,1,zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang. BUN)¶¶,1

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane ertugliflozyny. 2. Działania niepożądane sitagliptyny. * Patrz punkt 4.4. † Dodatkowe informacje, patrz podpunkty poniżej. ‡ W tym: częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu i oddawanie moczu w nocy. § W tym: uczucie pragnienia i nadmierne pragnienie. ¶ W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, ś rednie zmiany procentowe w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) wynosiły odpowiednio 5,8% i 8,4% oraz 3,2%; s tężenie cholesterolu całkowitego wynosiło odpowiednio 2,8%, 5,7% i 1,1% ; jednakże stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol): 6,2% i 7,6% w porównaniu z 1,9%.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, mediana zmian procentowych w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia triglicerydów wynosiły odpowiednio -3,9% i -1,7% oraz 4,5%. ** Odsetek osób, u których przynajmniej 1 raz stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl, był większy w grupach stosujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg (odpowiednio 4,7% i 4,1%) w porównaniu z grupą placebo (0,6%). ¶¶ Odsetek osób, u których kiedykolwiek wykazano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. BUN, blood urea nitrogen) o ≥ 50% i wartość BUN przekraczającą górną granicę normy (> GGN), był liczbowo większy w grupie stosującej ertugliflozynę w dawce 5 mg i większy w grupie przyjmującej dawkę 15 mg (odpowiednio 7,9% i 9,8%) w porównaniu z grupą placebo (5,1%). a Działania niepożądane zidentyfikowano podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

b Patrz poniżej Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. TECOS). Opis wybranych działań niepożądanych Ertugliflozyna Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości. Z zestawienia danych z b adań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedoci śnienie ortostatyczne) była niska (< 2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Analizy dotyczące podgrup pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , u pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym o d 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%. Hipoglikemia Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny w monoterapii przypadki hipog likemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych ertugliflozyną i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów l eczonych ertugliflozyną odpowiednio w dawce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach cząstkowych VERTIS CV, częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii wynosiła 39,4%, 38,9% i 37,5% odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo, gdy ertuglilozynę dodano do insuliny podawanej z metforminą lub bez metforminy. Gdy ertugliflozynę dodano do pochodnej sulfonylomoc znika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 7,3%, 9,3% i 4,2% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. Gdy ertugliflozynę dodano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 20%, 26,5% i 14,5% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty lecznicze zawi erajace insulinę, pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawow ymi produktami leczniczymi , udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu VERTIS CV, kwasicę ketonową stwierdzono u 19 (0,3%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną kwasicę ketonową stwierdzono u 3 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0 (0%) pacjentów stosujących leczenie porównawcze (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej oraz zdarzenia związane z nerkami Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przyp adku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punkcie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26. tygodniu; zmiany te ustąpiły po zakończeniu le czenia.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu VERTIS CV, leczenie ertugliflozyną wiązało się z początkowym zmniejszeniem średniej wartości eGFR (w 6. tygodniu, -2,7, -3,8 i -0,4 ml/min/1,73 m 2 odpowiednio w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg i w grupie placebo), a następnie z powrotem do wartości wyjściowej. Długotrwał e, kontynuowanie leczenia ertugliflozyną wiązało się z wolniejszym spadkiem wartości eGFR w porównaniu z placebo (do 260. tygodnia). W badaniu VERTIS CV, częstość występowania działań niepożądanych związanych z nerkami (np. ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolności przednerkowa) wynosiła odpowiednio 4,2%, 4,3% i 4,7% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w całej populacji oraz 9,7%, 10% i 10,2% odpowiednio u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w grupie pacjentów z eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze narządów płciowych W zbiorczej analizie danych z trzech badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo (patrz punkt 4.4). W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertuglifl ozyną i placebo. W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W badaniu VERTIS CV, zakażenia dróg moczowych występowały u 12,2%, 12% i 10,2% pacjentów leczonych odpowiednio ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń dróg moczowych wynosiła odpowiednio 0,9%, 0,4% i 0,8% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną częstość występowania zakażeń dróg moczowych wyniosła 4% i 4,1% w grupach otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg oraz 3,9% w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Działania te miały w większości charakter łagodny do umiarkowanego i nie zgłoszono żadnych ciężkich przypadków. Sitagliptyna Oprócz przedstawionych w tabeli powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% oraz ze zwiększoną częstością u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym , które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o ˃ 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej ), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych p o stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądan e występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą ), gry pę (często p o stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często p o stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często po stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często p o stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą ) , senność i biegunkę (niezbyt często po stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często p o stosowaniu z insuliną ( zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

TECOS (badanie oceniające wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy) Do badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (TECOS) włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) oraz 7339 pacjentów otrzymujący ch placebo z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla hemoglobiny A1c (ang. HbA1c, Haemoglobin A1c) i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, c ardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W populacji wyodr ębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1% i 0,7% w grupie pacjent ów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załącz niku V .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Steglujan należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną obejmującą uzyskanie elektrokardiogramu , a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Ertugliflozyna Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg na dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostry ch objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu metodą hemodializy. Sitagliptyna W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkac h wynoszących do 800 mg.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedawkowanie

W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy 1 z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD24. Mechanizm działania Steglujan jest połączeniem dwóch leków hipoglikemizujących o dopełniających się mechanizmach działania: ertugliflozyny , będącej inh ibitorem SGLT2 oraz fosforanu sitagliptyny, będącej inhibitorem DPP-4, który stosowany jest w celu poprawy stopnia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ertugliflozyna SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za reab sorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2 , ertugliflozyna zmniejsza reab sorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem. Sitagliptyna Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami DPP-4.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy ( ang. GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP- 1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego monofosforanu adenozyny (ang. AMP, adenosine monophosphate).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP -1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest małe , nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze zw iększeniem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP -1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP- 4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP -1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn si tagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości HbA 1c oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP- 9 w stężeniach terapeutycznych. W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sitagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP- 1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP -1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP – 1. Sitagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie. Działanie farmakodynamiczne Ertugliflozyna Wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek ertugliflozyny u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależn e od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie zależności dawka – odpowiedź wskazuje, że ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg powoduje niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem (ang. UGE, urinary glucose excretion) u pacjentów z cukrzycą typu 2 , zapewniając odpowiednio 87% i 96% maksymalnej inhibicji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność kontroli glikemii i bezpieczeńs two stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną oceniano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem porównawczym badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 1985 pacjentów z cukrzycą typu 2. Pochodzenie rasowe pacjentów we wszystkich 3 badaniach było następujące: od 72,9 do 90,4% pacjentów rasy białej; od 0 do 20,3% Azjatów; od 1,9 do 4,5% rasy czarnej i od 4,8 do5,4% rasy innej. Pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego stanowili od 15,6 do 36,1% badanej populacji.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wśród uczestników tych 3 badaniach wynosił od 55,1 do 59,1 lat (zakres od 21 do 85 lat). Wśród ucze stników 3 badań od 16,2 do 29,9% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a od 2,3 do 2,8 % było w wieku ≥ 75 lat. Badanie czynnikowe dotyczące stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyn ą jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1 233 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi. Pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), randomizowano do jednej z pięciu grup leczonych aktywnym lekiem: ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, sitagliptyną w dawce 100 mg lub sitagliptyną w dawce 100 mg w skojarzeniu z ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, które podawano raz na dobę , jako leczenie uzupełniające do podstawowej terapii m etforminą (patrz Tabela 2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu czynnikowym dotyczącym stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozy- na 15 mg	Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 5 mg+Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 15 mg+Sitagliptyna 100 mg
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)Różnica w porównaniu z Sitagliptyną Ertugliflozyną 5 mgErtugliflozyną 15 mg(średnia LS†, 95% CI)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
8,6	8,6	8,5	8,6	8,6
-1,0	-1,1	-1,1	-1,5	-1,5
			-0,4‡ (-0,6; -0,3)	-0,5‡ (-0,6; -0,3)
			-0,5‡ (-0,6; -0,3)
				-0,4‡ (-0,6; -0,3)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	66 (26,4)	79 (31,9)	81 (32,8)	127 (52,3)§	120 (49,2)§
Masa ciała (kg)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
Wartość wyjściowa (średnia)	88,6	88,0	89,8	89,5	87,5
Zmiana w stosunku do wartości	-2,7	-3,7	-0,7	-2,5	-2,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do				-1,8‡ (-2,5; -1,2)	-2,3‡ (-2,9; -1,6)
Sitagliptyny
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) skorygowana względem punktu czasowe go, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną. § p < 0,001 w porównaniu do analogicznej dawki ertugliflozyny lub sitagliptyny (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną Łącznie 463 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą (≥ 1500 mg/dobę) i sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placeb o, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą i sitagli ptyną (patrz Tabela 3). Tabela 3: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu oceniającym stosowani e ertugliflozyny jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,0	8,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-0,8	-0,9	-0,1
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,8‡ (-0,9; -0,6)
95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	50 (32,1)§	61 (39,9)§	26 (17,0)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	87,6	86,6	86,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-3,3	-3,0	-1,3
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-2,0‡ (-2,6; -1,4)	-1,7‡ (-2,3; -1,1)
95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego , wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p  0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Terapia skojarzona z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny Łącznie 291 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną poprzez dietę i ćwiczenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 ‑ tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów , którzy nie stosowali żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub ertugliflozyny w dawce 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną (100 mg) lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 4). Tabela 4: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
HbA1c (%)	N = 98	N = 96	N = 96
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	9,0	9,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)	-1,6	-1,7	-0,4
Różnica w stosunku do placebo(średnia LS† oraz 95% CI)	-1,2‡ (-1,5; -0,8)	-1,2‡ (-1,6; -0,9)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	35 (35,7)§	30 (31,3)§	8 (8,3)
Masa ciała (kg)	N = 98	N = 96	N = 97
Wartość wyjściowa (średnia)	90,8	91,3	95,0
Zmiana w stosunku do wartości	-2,9	-3,0	-0,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo	-2,0‡ (-3,0; -1,0)	-2,1‡ (-3,1; -1,1)
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego i u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana na podstawie punktu czas owego oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Stężenie glukozy w osoczu na czczo W trzech badaniach z grupą kontrolną placebo leczenie ertugliflozyną przyniosło statystycznie istotną redukcję stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose). W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, skorygowane wz ględem placebo redukcje wartości FPG wynosiły odpowiednio: 1,92 i 2,44 mmol/l w przypadku monoterapii, 1,48 i 2,12 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą oraz 1,40 i 1,74 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie ertugliflozyny z sitagliptyną przyniosło znacząco większą redukcję wartości FPG w porównaniu z leczeniem sitagliptyną lub ertugliflozyną w monoterapii bądź stosowaniem placebo. Skojarzenie ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg z sitagliptyną spowodowało stopniowe zmniejszenie si ę wartości FPG odpowiednio o, 0,46 do 0,65 mmol/l w porównaniu z ertugliflozyną w monoterapii oraz od 1,02 do 1,28 mmol/l w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii. Skorygowana względem placebo redukcja w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg stosowanej w skojarzeniu z sitagliptyną wyniosła 2,16 mmol/l oraz 2,56 mmol/l. Skuteczność u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% W badaniu z udzia łem pacjentów, których glikemia była niedostatecznie kontrolowana za pomocą metforminy i u których wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 7,5 -11%, w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło redukcję wartości HbA1c odpowiednio: o 2,35% i 2,66%, w porównaniu z 2,10%, 1,30% i 1,82% w przypadku stosowania odpowiednio: ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i sitagliptyny w monoterapii.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S tężenie gluk ozy po posiłku Stosowanie ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w monoterapii przyniosło statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą 3,83 i 3,74 mmol/l. Leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło statystycznie istotn ą, skorygowan ą względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą 3,46 i 3,87 mmol/l. Ciśnienie tętnicze Po 26 tygodniach leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (ang. SBP, systolic blood pressure) w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii (spadek o -2,8 w przypadku E5/S100 i o -3,0 mmHg w przypadku E15/S100) lub z placebo (spadek o -4,4 w przypadku E5/S100 i o -6,4 mmHg w przypadku E15/S100).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, po dodaniu do podstawowej terapii metforminą i sit agliptyną, ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg przyn iosła statystycznie istotne, skorygowane względem placebo zmniejszenie SBP, wynoszące odpowiednio 2,9 i 3,9 mmHg. Analiza podgrup pacjentów U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną istotna poprawa w zakresie parametru HbA1c była porównywalna w podgrupach zdefiniowanych według wieku, płci, rasy i czasu trwania cukrzycy typu 2. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wyniki badania oceniającego wpływ ertugliflozyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. VERTIS CV) Wpływ stosowania ertugliflozyny na ryzyko sercowo -naczyniowe u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, z grupą kontrolną placebo badaniu V ERTIS CV prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym czas obserwacji zależał od liczby zdarzeń (ang. event – driven).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważnego działania niepożądanego sercowo – naczyniowego (ang. MACE, major adverse cardiovasc ular event) między grupą leczoną ertugliflozyną, a grupą otrzymującą placebo w przypadku, gdy produkty te stosowano uzupełniająco jednocześnie ze standardowym leczeniem przeciwcukrzycowym i przeciwmiażdżycowym. Randomizowano łącznie 8246 pacjentów (placebo N=2747, ertugliflozyna w dawce 5 mg N=2752, ertugliflozyna w dawce 15 mg N=2747) i obserwowano ich średnio przez 3 lata. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a około 70% stanowili mężczyźni. U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w punkcie wyjścia (HbA1c większe lub równe 7%). Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13 lat, średnia wartość HbA1c w punkcie wyjścia wynosiła 8,2%, a średnia wartość eGFR wynosiła 76 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie w yjścia pacjenci leczeni byli jednym (32%) lub większą liczbą (67%) przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (76%), insuliną (47%), pochodnymi sulfonylomocznika (41%), inhibitorami DPP-4 (11%) i agonistami receptora GLP-1 (3%). Niemal u wszystkich pacjentów (99%) w punkcie wyjścia występowała potwierdzona miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa. U około 24% pacjentów stwierdzono niewydolność serca w wywiadzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu VERTIS CV był czas upływający do wystąpienia po raz pierwszy MACE (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bez skutku śmiertelnego) . Wykazano, że ertugliflozyna wykazuje równoważność w porównaniu z placebo pod względem wp ływu na MACE ( patrz Tabela 5 ). Wyniki uzyskane dla poszczególnych dawek wynoszących 5 mg i 15 mg odpowiadały wynikom uzyskanym w grupach otrzymujących obydwie dawki w ujęciu łącznym.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych ertugliflozyną odsetek przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo ( patrz Tabela 5 i Rycina 1). Tabela 5: Analiza dotycząca MACE i poszczególnych zdarzeń wchodzących w jego skład oraz przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu VERTIS CV*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=2747)	Ertugliflozyna (N=5499)
Punkt końcowy†	N (%)	Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat)	N (%)	Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat)	Współczynnikryzykaw porównaniu z placebo(CI)‡
MACE (zgon	327 (11,9)	4,0	653	3,9	0,97
z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał			(11,9)		(0,85; 1,11)
mięśnia sercowego
bez skutku
śmiertelnego lub udar
mózgu bez skutku
śmiertelnego)
Zawał mięśnia	148 (5,4)	1,6	310 (5,6)	1,7	1,04
sercowego bez skutkuśmiertelnego					(0,86; 1,27)
Udar mózgu bez	78 (2,8)	0,8	157 (2,9)	0,8	1,00
skutku śmiertelnego					(0,76; 1,32)
Zgon z przyczyn	184 (6,7)	1,9	341 (6,2)	1,8	0,92
sercowo-naczyniowych					(0,77; 1,11)
Hospitalizacja	99 (3,6)	1,1	139 (2,5)	0,7	0,70
z powoduniewydolności serca#					(0,54; 0,90)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów, CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CV (ang. cardiovascular) = sercowo-naczyniowy, MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego. * Grupa wyodrębniona do analizy zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat). † MACE oceniono u pacjentów, którzy przyję li co najmniej jedną dawkę b adanego produktu leczniczego, oraz u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego produktu leczniczego przed końcem badania; zdarzenia, które wystąpiły ponad 365 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego zostały ocenzurowane . Pozost ałe punkty końcowe oceni ono z uwzględnieniem wszystkich włączonych do badania pacjentów i zdarzeń, które wystąpiły w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do daty ostatniego kontaktu z pacjentem. Dla każdego punktu końcowego analizowano całkowitą liczbę pierwszych zdarzeń. ‡ Dla MACE przedstawiono 95,6% CI, dla innych punktów końcowych przedstawiono 95% CI.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, ponieważ nie była to część określonej z góry procedury kolejnego testowania hipotez. Rycina 1: Czas upływający do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca Placebo Wszystkie Ertugliflozyny 5. Pacjenci ze zdarzeniem (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Lata Pacjenci w grupie ryzyka

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	2747	2701	2635	2534	1361	1119	219
Wszystkie Ertugliflozyny	5499	5396	5297	5119	2766	2286	402

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. TECOS) Badanie TECOS było randomizowanym badan iem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA 1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym le czeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m 2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD) różnica wartości HbA 1c w grupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI ( -0,32; -0,27); p < 0,001. Pie rwszorzędowym sercowo – naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagające j hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo – naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie pos zczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo – naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cuk rzycą typu 2 (patrz Tabela 6). Tabela 6 . Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo -naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Sitagliptyna 100 mg	Placebo	Współczynnikryzyka(95% CI)	wartość-p†
N (%)	Wskaźnik częstości występowa-nia na 100pacjento-lat*	N (%)	Wskaźnik częstości występowa-nia na 100 pacjento- lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów	7332	7339	0,98 (0,89–1,08)	< 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, udar mózguniezakończony zgonem lubniestabilna dusznica bolesnawymagająca hospitalizacji)	839 (11,4)	4,1	851(11,6)	4,2
Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem lub udar mózguniezakończony zgonem)	745 (10,2)	3,6	746(10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	< 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Udar mózgu (zakończonyzgonem i niezakończony	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Zgon niezależnie od przyczyny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento- lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento -lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości – p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości – p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka. ‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Steglujan we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Steglujan Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Steglujan w stosunku do równoczesnego podawania równoważnych dawek ertugliflozyny i sitagliptyny w postaci tabletek. Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ertugliflozyny i sitagliptyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Steglujan jest porównywalny z wpływem obserwowanym w przypadku stosowania tych tabletek osobno. Podanie produktu leczniczego Steglujan wraz z jedzeniem powodowało zmniejszenie wartości C max ertugliflozyny o 29%, natomiast nie miało znaczącego wpływu na wartość AUC inf ertugliflozyny ani na wartości AUC inf i C max sitagliptyny. Ertugliflozyna Informacje ogólne Farmakokinetyka ertugliflozyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnie wartości AUC i C max w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio: 398 ng∙h/ml i 81 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg r az na dobę oraz 1193 ng∙h/ml i 268 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 15 mg raz na dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty po upływie 4 do 6 dni stosowania ertugliflozyny w schemacie raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne ertugliflozyny nie są zależne od czasu, a w wyniku wielokrotnego dawkowania następuje maksymalnie 10 -40% kumulacja leku w osoczu. Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie ertugliflozyny w osoczu (mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stęże nia w osoczu (ang. T max , time to maximum plasma concentration ) stwierdza się po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Wartości C max i AUC ertugliflozyny w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do wielkości dawki w przypadku podawania jednorazowych dawek wynoszących od 0,5 mg do 300 mg i dawek wielokrotnych wynoszących od 1 mg do 100 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna ertugliflozyny po podaniu doustnym dawki 15 mg wynosi o koło 100%.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie ertugliflozyny z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza wartość C max ertugliflozyny o 29% i wydłuża czas T max o 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Obserwowany wpływ posiłków na farmakokinetykę ertugliflozyny nie jest uznawany za istotny klinicznie i ertugliflozyna moż e być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych fazy 3 ertugliflozyn a była podawana niezależnie od posiłków. Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P ( ang. P-gp, P-glycoprotein) i białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji ertu gliflozyny w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi 86 l. Ertugliflozyna wiąże się z białkami osocza w 93,6% i stopień wiązania jest niezależny od stężenia ertugliflozyny w osoczu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia ertugliflozyny we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66. Ertugliflozyna nie jest substratem transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), ani polipeptyd ów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) w warunkach in vitro . Metabolizm Głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny jest metabolizm. Głównym szlakiem metabolicznym ertugliflozyny jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które są nieaktywne farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Metabolizm ertugliflozyny z udziałem enzymów CYP (utleniający) jest minimalny (12%). Eliminacja Średni ogólnoustrojowy klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki 100 µg wynosił 11 l/h.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 godzin. Po podaniu doustnym roztworu [ 14 C]- ertugliflozyny zdrowym uczestnikom około 41% i 50% dawki radioaktywnej eliminowane było odpowiednio : z kałem i z moczem. Jedynie 1,5% podanej dawki ertugliflozyny było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z ka łem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W kliniczno-farmakologicznym badaniu fazy 1 z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (jak określono na podstawie eGFR) po podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 15 mg średni wzrost AUC ertugliflozyny był ≤ 1,7-krotny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ten wzrost wartości AUC ertugliflozyny uznawany jest za nieistotny klinicznie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach C max ertugliflozyny między grupami pacjentów o zróżnicowanej czynności nerek. Wskaźnik dobowego wydalania glukozy z moczem zmniejszał się wraz z nasilając ym się stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child – Pugh) nie powodowały zwiększenia ekspozycji na ertugliflozynę. Wartość AUC ertugliflozyny była mni ejsza o około 13%, a C max o około 21% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. To zmniejszenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg skali Child- Pugh (ciężka niewydolność wątroby).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ertugliflozyny u dzieci i młodzieży. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć i rasa pacjenta nie mają znaczącego klin icznie wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Sitagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana z median ą T max w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływał o na farmakokinetykę, Steglujan może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej sitagliptyny wynoszącej 100 mg osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 l. Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C] sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro ws kazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT- 3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P , która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC 50 =160  M) lub glikoproteina P (do 250  M), w istotnych terapeutycznie st ężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z innymi produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Ocena ertugliflozyny w warunkach in vitro W badaniach in vitro ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie h amowały lub nie in aktywowały enzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4, ani nie indukowały aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały aktywności enzymów UGT1A6, 1A9 i 2B7 w badaniach in vitro . Ertugliflozyna była słabym inhibi torem enzymów UGT 1A1 i 1A4 w warunkach in vitro w wyższych stężeniach, które nie były klinicznie istotne. G lukuronidy ertugliflozyny nie wykazywały żadnego wpływu na te izoformy. Ogółem jest mało prawdopodobne, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ertugliflozyna lub glukuronidy ertugliflozyny nie hamują w sposób znaczący aktywności białek transportowych glikoproteiny P (P-gp), OCT2, OAT1 lub OAT3, ani polipeptydów tr ansportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach w warunkach in vitro . Ogółem mało prawdopodobne jest , aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę innych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami tych białek transportowych. Ocena sitagliptyny w warunkach in vitro Z danych uzyskanych podczas badań in vitro wynika, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na n iewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Sitagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. W badaniach transportu leku w warunkach in vitro wykazano, że sitagliptyna jes t substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym p ośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo . Charakterystyka produktu leczniczego w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkie go zaburzenia czynności nerek lub ESRD.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych uczestników wartość AUC sitagliptyny w osoczu zwiększyła się umiarkowanie u pacjentów z GFR ≥ 45 do < 60 ml/min. Nie ma koniec zności modyfikacji dawkowania u tych pacjentów, ponieważ zwiększenie tej wartości nie jest klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (  9 punktów wg skali Child-Pugh ) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał znaczącego klinicznie wpły wu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących s tosowania sitagliptyny u dzieci i młodzieży . Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie 1 oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że cechy te nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka . Ertugliflozyna Toksyczność ogólna Na myszach, szczurach i psach przeprowadzono badania toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnych dawek przez okres, odpowiednio: 13, 26 i 39 tygodni. Objawy toksyczności, które uznano za niepożądane, obserwowano głównie przy ekspozycji równej lub większej niż 77 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human dose ) wynoszącej 15 mg/dobę. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi wydalania glukozy z moczem i obejmowała: zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej, zwiększone spożywanie pokarmów, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia gluko zy w surowicy i zwiększenie innych parametrów w surowicy odzwierciedlając e zwiększenie metabolizmu białek , glukoneogenezy oraz zaburzenie równowagi elektrolitowej, a także zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz, cukromocz i kalciuria (obecno ść wapnia w moczu).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany mikroskopowe związane z cukromoczem i (lub) kalciurią, obserwowane jedynie u gryzoni, obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, przerost warstwy kłębkowatej nadnerczy (szczury) i zwiększony przyrost kości beleczkowej (szczury). Z wyjątkiem wymiotów , n ie stwierdzono niepożądanych działań toksycznych u psów przy ekspozycji 379- krotnie większej niż ekspozycja na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę. Właściwości rakotwórcze W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 5, 15 i 40 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego ertugliflozyny przy dawkach wynoszących maksymalnie 40 mg/kg/dobę (około 41 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 1,5 ; 5 i 15 mg/kg/dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania rakotwórcze ertugliflozyny obejmowały zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy u samców szczurów przy podawaniu dawki 15 mg/kg/dobę. Uznano, że zjawisko to było spowodowane zaburzeniem wchłaniania węglowodanów, zmieniającym homeostazę gospodarki wapniowej i że nie dotyczy ono ludzi. Wartość NOEL (ang. no -observed-effect level, najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się szkodliwego działania) dla działania rakotwórczego wynosiła 5 mg/kg/dobę (około 16 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę). Właściwości mutagenne Ertugliflozyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji w testach odwrotnej mutacji u bakterii, w cytogenetycznych badaniach in vitro (na ludzkich limfocytach) i w testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniu dotyczącym wpływu na płodność i rozwój zarodka u szczurów ertugliflozynę podawano samcom i samicom szczurów w dawkach 5, 25 i 250 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność przy dawce wynoszącej 250 mg/kg/dobę (około 386 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 1 5 mg/dobę, na podstawie porównań AUC). Ertugliflozyna nie wykazywała szkodliwego wpływu na rozwój szczurów i królików przy ekspozycji matki, która była odpowiednio 239 -krotnie i 1069- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wyno szącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC. U szczurów, przy zastosowaniu dawki toksycznej dla matki (250 mg/kg/dobę) stwierdzono mniejszą przeżywalność płodu i wyższy odsetek przypadków wad rozwojowych narządów wewnętrznych przy ekspozycji matki, która była 510-k rotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju przedurodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszony wzrost i rozwój pourodzeniowy u szczurów, którym podawano ertugliflozy nę od 6. dnia ciąży do 21. dnia laktacji w dawce ≥ 100 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 239 – krotność ekspozycji na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Dojrzewanie płciowe było opóźnione u obu płci podczas stosowania dawk i 250 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 620- krotność MR H D wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Gdy ertugliflozynę podawano młodocianym szczurom od 21. dnia po urodzeniu do 90. dnia po urodzeniu, czyli w okresie rozwoju nerek odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, zaobserwowano zwiększenie masy nerek, poszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych oraz mineralizację kanalików nerkowych przy ekspozycji 13 – krotnie większej niż maksymaln a ekspozycja kliniczna na dawkę 15 mg/dobę, na podstawie AUC.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozwój kości (krótsza kość udowa, rozrost kości beleczkowej w kości udowej) jak również wpływ na opóź nienie dojrzewania obserwowano przy ekspozycji 817- krotnie większej niż MR H D wynoszą cej 15 mg/dobę, na podstawie AUC. Wpływ na nerki i kości nie był w pełni odwracalny po miesięcznym okresie rekonwalescencji. Sitagliptyna U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19 -krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażeni e w warunkach klinicznych obserwowano niepraw idłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6 – krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotw órczego u myszy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotw orów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek ni e wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19- krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed – /pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 – krotne narażenie człowieka. Ukrólików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29 – krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran (E487) Magnezu stearynian (E470b) Galusan propylu Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba (E903) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/PVC/PA/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach. Opakowania 30 x 1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 5 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 5 mg ertugliflozyny, oraz sitagliptyny fosforan jednowodny, w ilości odpowiada jącej 100 mg sitagliptyny. Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 15 mg ertugliflozyny, oraz sitagliptyny fosforan jednowodny, w ilości odpowiada jącej 100 mg sitagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Steglujan 5 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie migdała o wymiarach 12 mm x 7,4 mm z „ 554 ” wytłoczonym po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Steglujan 15 mg/100 mg tabletki powlekane B rązowa tabletka powlekana w kształcie migdała o wymiarach 12 mm x 7,4 mm z „ 555 ” wytłoczonym po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Steglujan jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od 18 lat i starszych pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych :  w celu poprawy kontroli glikemii w przypadku, gdy metformina i (lub) pochodna sulfonylomocznika oraz jeden z poszczególnych składników produktu leczniczego Steglujan nie zapewniają wystarczającej kon troli glikemii.  u pacjentów już leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną w postaci osobnych tabletek. (Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego i wpływu na kontrolę glikemii patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących dawkę początkową, dawkę można zwiększyć do 15 mg ertugliflozyny/100 mg sitagliptyny, raz na dobę , je śli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii. U pacjentów leczonych ertugliflozyną, którzy zmieniają terapię na produkt leczniczy Steglujan, można utrzymać wielkość dawki ertugliflozyny. W przypadku stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów ze zmniejszoną objętością płynu wewnątrznaczyniowego zaleca się wyrównanie tego stanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dawkowanie

Pominię ta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu leczniczego Steglujan tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowe j (ang. eGFR, glomerular filtration rate) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m 2 lub klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance) mniejszym niż 45 ml/min (patrz punkt 4.4). U pacjentów z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczenie produktem leczniczym Steglujan należy rozpocząć od podawania dawki wynoszącej 5 mg/100 mg , którą w razie potrzeby należy zwiększyć do 15 mg/100 mg w celu kontroli glikemii.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dawkowanie

Skuteczność działania hipoglikemizującego ertugliflozyny jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburz eniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innych produktów leczniczych o działaniu hipoglikem izującym (patrz punkt 4.4). Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik e GFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Nie należy stosować skojarzenia ertugliflozyny i sitagliptyny w stałej dawce u pacjentów z ciężkim i zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek ( ang. ESRD, end-stage renal disease) lub u pacjentów dializowanych , ponieważ nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność u tych pacjentów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Steglujan z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczn ości dostosowywania dawki produktu leczniczego Steglujan w zależności od wieku. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności nerek. Ponieważ po rozpoczęciu leczenia ertugliflozyną mogą wystąpić zaburzenia czynności nerek, a także wiadomo, że sitagliptyna jest głównie wydalana przez nerki, należy częściej oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu lec zniczego Steglujan u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Steglujan należy przyjmować doustnie raz na dobę , rano, z jedzeniem lub niezależnie od posiłków . W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania N adwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Steglujan n ie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Może to spowodować zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA, diabetic ketoacidosis) u tych pacjentów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (ang. DPP-4, dipeptidyl peptidase-4) wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Steglujan oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglujan . Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Steglujan (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl mniejszy niż 60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze. Przed roz poczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wa rtość eGFR. Zwiększenie stężenia kreat yniny w surowicy i zmniejszenie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8). W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Steglujan do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo- glukozowego 2 (ang. SGLT2, sodium glucose co-transporter-2), w tym ertugliflozyn ą . W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano j edynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek ertugliflozyny. Ryzyko rozwoju DKA trzeba rozważyć w przypadk u wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia tych objawów u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Steglujan. Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, c iężkiej choroby. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie produktem leczniczym Steglujan można wznowić , gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabili zuje się . Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglujan , należy rozważyć czynniki w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej. Do pacjentów, którzy mogą być obciąż eni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek beta trzustki (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

LADA, latent autoimmune diabetes in adults) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Utych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierd zoną wcześniej DKA, podczas leczenia inhibitorem SGLT2, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Steglujan u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować produktu leczniczego Steglujan w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ograniczone dane poc hodzące z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV (ang. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obr ębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp), występujących z częstością 2% (0,57 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% (0,60 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 15 mg i 1,6% (0,47 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania amputacji w obrębie kończyn dolnych wyniosła 0,75 i 0,96 w porównaniu z 0,74 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i ertugliflozyny w dawce 15 mg w porównaniu z placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 prowadzonych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększenie liczby przy padków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Pacjentom z cukrzycą należy udzielić porady w sprawie zasad rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp . Zaburzen ia czynności nerek Skuteczność ertugliflozyny przy kontrolowaniu glikemii jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność działania hipoglikemizującego , natomiast u pacjentów z ciężk imi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglujan u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 45 ml/min. Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 45 ml/min. Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek: – przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglujan oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2), – częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 60 ml/min. Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania insuliny i leków zwiększających wydzielanie insuliny Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny , o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia była obserwowana podczas stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z insuliną lub z pochodną sulfo nylomocznika. Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płciowych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć. Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczo- pochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pil nej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo – płciowego lub ropniem krocza.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan i nie zwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną (patrz punkt 4.8) . Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół S tevensa- Johnsona. Początek tych reakcji występował w ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku kilku zgłoszeń – po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steg lujan. Należy zbadać inne możliwe przyczyny zdarzenia oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pemfigoid pęcherzowy W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu pęcherzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP -4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglujan. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek . U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność serca N ie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA, New York Heart Association). Badania laboratoryjne moczu Ze względu na mechanizm działania ertugliflozyny u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Steglujan wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5-AG z tego względu, że pomiary stężenia 1,5 – AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibi tory SGLT2. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego Steglujan: ertugliflozyny i sitagliptyny. Ertugliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych i w efekcie może zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Steglujan (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny Metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy urydyny [ang. UGT , uridine 5’ -diphospho-glucuronosyltransferase] i cytochromu P450 [ang. CYP, cytochrome P450]) powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stęż enia od czasu (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

AUC, area under the concentration-time curve) i maksymalnego stężenia w osoczu (ang. C max , maximum plasma concentration) ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki. Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy. Nie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i C max symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i C max kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Mechanizm odpowiedz ialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu polipeptydów transportując ych aniony organiczne (ang. OATP, organic anion transporting polypeptides) przez ertugliflozynę. Te zwiększenia nie są uznawane za znaczące klinicznie. Sitagliptyna Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na sitagliptynę Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm produktu leczniczego ma drugorzędne znaczenie. Podczas badań w warunkach in vitro wykazano, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkie go zaburzenia czynności nerek lub ESRD. W związku z tym istnieje możliwość, że silne inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężk im lub krańcow ym zaburzeniem czynności nerek. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 lub zdrowych ochotników wskazują na to, że metformina i cyklosporyna nie wywiera ły istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze W badaniach interakcji leków sitagliptyna nie wywierała znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę następujących produktów: metforminy, rozyglitazonu, gliburydu, symwastatyny, warfaryny i doustnych leków antykoncepcyjnych. Digoksyna : S itagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Interakcje

W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości C max o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak że, w przypadku jednoczesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży . Ilość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek (patrz punkt 5.3). Dlatego n ie należy stosować p roduktu leczniczego Steglujan u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie są dostępne informacje dotyczące obecności produktu leczniczego Steglujan lub jego poszczególnych składników w mleku ludzkim , wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania skojarzonych składników produktu leczniczego Steglujan u karmiących samic zwierząt. Ertugliflozyna i sitagliptyna są wydzielane do mleka karmiących samic szczurów. Ertugliflozyna miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym (patrz punkt 5.3). Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy ( in utero ) i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliwe jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Steglujan nie pow inien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Steglujan na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu ertugliflozyny lub sitagliptyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Steglujan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia p ojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności po stosowaniu sitagliptyny. Dodatkowo, n ależy ostrzec p acjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Steglujan w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ertugliflozyna i sitagliptyna Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie podawanej ertugliflozyny i sitagliptyny oceniano u 990 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych przez 26 tygodni w ramach trzech badań: badania czynnikowego dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z podawaną raz na dobę sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu ze stosowaniem poszczególnych substancji czynnych; badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg jako leczenia uzupełniającego do podawanych raz na dobę sitagliptyny w dawce 100 mg i metforminy oraz badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącego terapii początkowej z zastosowaniem ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg raz na dobę w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg ra z na dobę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania oraz rodzaj działań niepożądanych w tych trzech badaniach były podobne do działań niepożądanych obserwowanych w przypadku stosowania poszczególnych monoterapii ertugliflozyn ą oraz metforminą, jak opisano p oniżej w Tabeli 1. Ertugliflozyna Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny oceniono w 7 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub aktywny produkt porównawczy, w których wzięło udział łącznie 3409 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg. Dodatkowo bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w badaniu VERTIS CV (patrz punkt 5.1) prowadzonym z udziałem łącznie 5493 pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, w którym średni czas trwania ekspozycji wynosił 2,9 lat.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zestawienie badań z grupą kontrolną placebo Główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z trzech 26- tygodniowych badań z grupą kontrolną placebo. Ertugliflozyna była stosowana w monoterapii w jednym badaniu i jako leczenie uzupełniające w dwóch pozostałych badaniach (patrz punkt 5. 1). Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tygodni. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N=510) lub placebo (N=515) raz na dobę. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenia dróg moczowych, zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężk ie DKA występował o rzadko (patrz punkt 4.4). Sitagliptyna Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano występowanie hipoglikemii podczas stosowania produktu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7% – 13,8%) i insuliną (9,6%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. SOC, system organ class), w obrębie każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z grupą kontrolną otrzymującą aktywn y produkt porównawczy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana	Zakażenia dróg moczowych†,1Zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych*,†,1Drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych*,†,1Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzelFourniera)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko	Trombocytopenia2
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana	Reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne*,a,2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
CzęstoRzadko	Hipoglikemia*,†,1,2DKA*,†,1
Zaburzenia układu nerwowego
Często Niezbyt często	Ból głowy2 Zawroty głowy2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Częstość nieznana	Śródmiąższowa choroba płuca,2
Zaburzenia żołądka i jelit
Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Zaparcia2Martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki zeskutkiem śmiertelnym lub bez*,a,2Ostre zapalenie trzustki a,*,b,2Wymiotya,2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Świąda,2Złuszczające choroby skóry, w tym zespółStevensa-Johnsonaa,*,2Obrzęk naczynioruchowya,*,2 Pemfigoid pęcherzowya,*,2 Zapalenie naczyń skórya,*,2Wysypkaa,*,2 Pokrzywkaa,*,2
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Częstość nieznana Częstość nieznanaCzęstość nieznana Częstość nieznana	Artropatiaa,2 Bóle plecówa,2 Bóle stawówa,2Bóle mięśnia,2

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa*,†,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt częstoCzęstość nieznana Częstość nieznana	Częstsze oddawanie moczu‡,1Dysuria1, zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwi/zmniejszenie wskaźnika filtracjikłębuszkowej†,1Ostra niewydolność nerek a,2Zaburzenia czynności nereka,2
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Świąd pochwy i sromu1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie pragnienia§,1
Badania diagnostyczne
Często	Zmiana stężenia lipidów w surowicy¶,1,zwiększenie stężenia hemoglobiny**,1,zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang. BUN)¶¶,1

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane ertugliflozyny. 2. Działania niepożądane sitagliptyny. * Patrz punkt 4.4. † Dodatkowe informacje, patrz podpunkty poniżej. ‡ W tym: częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu i oddawanie moczu w nocy. § W tym: uczucie pragnienia i nadmierne pragnienie. ¶ W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, ś rednie zmiany procentowe w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) wynosiły odpowiednio 5,8% i 8,4% oraz 3,2%; s tężenie cholesterolu całkowitego wynosiło odpowiednio 2,8%, 5,7% i 1,1% ; jednakże stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-C, high-density lipoprotein cholesterol): 6,2% i 7,6% w porównaniu z 1,9%.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, mediana zmian procentowych w odniesieniu do oceny wyjściowej w zakresie stężenia triglicerydów wynosiły odpowiednio -3,9% i -1,7% oraz 4,5%. ** Odsetek osób, u których przynajmniej 1 raz stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl, był większy w grupach stosujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg (odpowiednio 4,7% i 4,1%) w porównaniu z grupą placebo (0,6%). ¶¶ Odsetek osób, u których kiedykolwiek wykazano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. BUN, blood urea nitrogen) o ≥ 50% i wartość BUN przekraczającą górną granicę normy (> GGN), był liczbowo większy w grupie stosującej ertugliflozynę w dawce 5 mg i większy w grupie przyjmującej dawkę 15 mg (odpowiednio 7,9% i 9,8%) w porównaniu z grupą placebo (5,1%). a Działania niepożądane zidentyfikowano podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

b Patrz poniżej Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. TECOS). Opis wybranych działań niepożądanych Ertugliflozyna Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem objętości. Z zestawienia danych z b adań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odwodnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedoci śnienie ortostatyczne) była niska (< 2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Analizy dotyczące podgrup pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , u pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym o d 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%. Hipoglikemia Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny w monoterapii przypadki hipog likemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych ertugliflozyną i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów l eczonych ertugliflozyną odpowiednio w dawce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach cząstkowych VERTIS CV, częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii wynosiła 39,4%, 38,9% i 37,5% odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo, gdy ertuglilozynę dodano do insuliny podawanej z metforminą lub bez metforminy. Gdy ertugliflozynę dodano do pochodnej sulfonylomoc znika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 7,3%, 9,3% i 4,2% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. Gdy ertugliflozynę dodano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 20%, 26,5% i 14,5% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty lecznicze zawi erajace insulinę, pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawow ymi produktami leczniczymi , udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu VERTIS CV, kwasicę ketonową stwierdzono u 19 (0,3%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną kwasicę ketonową stwierdzono u 3 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0 (0%) pacjentów stosujących leczenie porównawcze (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej oraz zdarzenia związane z nerkami Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przyp adku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punkcie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26. tygodniu; zmiany te ustąpiły po zakończeniu le czenia.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W badaniu VERTIS CV, leczenie ertugliflozyną wiązało się z początkowym zmniejszeniem średniej wartości eGFR (w 6. tygodniu, -2,7, -3,8 i -0,4 ml/min/1,73 m 2 odpowiednio w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg i w grupie placebo), a następnie z powrotem do wartości wyjściowej. Długotrwał e, kontynuowanie leczenia ertugliflozyną wiązało się z wolniejszym spadkiem wartości eGFR w porównaniu z placebo (do 260. tygodnia). W badaniu VERTIS CV, częstość występowania działań niepożądanych związanych z nerkami (np. ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolności przednerkowa) wynosiła odpowiednio 4,2%, 4,3% i 4,7% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w całej populacji oraz 9,7%, 10% i 10,2% odpowiednio u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w grupie pacjentów z eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze narządów płciowych W zbiorczej analizie danych z trzech badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy, zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo (patrz punkt 4.4). W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertuglifl ozyną i placebo. W rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W badaniu VERTIS CV, zakażenia dróg moczowych występowały u 12,2%, 12% i 10,2% pacjentów leczonych odpowiednio ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń dróg moczowych wynosiła odpowiednio 0,9%, 0,4% i 0,8% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną częstość występowania zakażeń dróg moczowych wyniosła 4% i 4,1% w grupach otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg oraz 3,9% w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Działania te miały w większości charakter łagodny do umiarkowanego i nie zgłoszono żadnych ciężkich przypadków. Sitagliptyna Oprócz przedstawionych w tabeli powyżej działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego, działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością, co najmniej 5% oraz ze zwiększoną częstością u pacjentów leczonych sitagliptyną obejmowały zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym , które występowały częściej u pacjentów leczonych sitagliptyną (bez osiągnięcia poziomu 5%, ale występujące z częstością o ˃ 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej ), obejmowały zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych p o stosowaniu sitagliptyny w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sitagliptyny stosowanej w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądan e występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą ), gry pę (często p o stosowaniu z insuliną (zarówno z metforminą, jak i bez niej)), nudności i wymioty (często p o stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często po stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często p o stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą ) , senność i biegunkę (niezbyt często po stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często p o stosowaniu z insuliną ( zarówno z metforminą, jak i bez niej)).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

TECOS (badanie oceniające wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy) Do badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (TECOS) włączono 7332 pacjentów leczonych sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) oraz 7339 pacjentów otrzymujący ch placebo z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla hemoglobiny A1c (ang. HbA1c, Haemoglobin A1c) i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, c ardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W populacji wyodr ębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfonylomocznik częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 1% i 0,7% w grupie pacjent ów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załącz niku V .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Steglujan należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną obejmującą uzyskanie elektrokardiogramu , a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Ertugliflozyna Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg na dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostry ch objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu metodą hemodializy. Sitagliptyna W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana w pojedynczych dawkac h wynoszących do 800 mg.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedawkowanie

W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, którego nie uznano za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach fazy 1 z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono żadnych klinicznych działań niepożądanych zależnych od dawki w przypadku podawania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę w okresach do 10 dni i 400 mg na dobę w okresach do 28 dni. Sitagliptynę można w umiarkowanej ilości usunąć za pomocą dializoterapii. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD24. Mechanizm działania Steglujan jest połączeniem dwóch leków hipoglikemizujących o dopełniających się mechanizmach działania: ertugliflozyny , będącej inh ibitorem SGLT2 oraz fosforanu sitagliptyny, będącej inhibitorem DPP-4, który stosowany jest w celu poprawy stopnia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ertugliflozyna SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za reab sorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2 , ertugliflozyna zmniejsza reab sorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem. Sitagliptyna Sitagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących nazywanych inhibitorami DPP-4.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania tego produktu leczniczego może być wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy ( ang. GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide ) uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP- 1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego monofosforanu adenozyny (ang. AMP, adenosine monophosphate).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. Działanie GLP -1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest małe , nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze zw iększeniem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Ponadto GLP -1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczona przez enzym DPP- 4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów z grupy inkretyn z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sitagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP -1 i GIP w osoczu krwi. Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn si tagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości HbA 1c oraz zmniejszenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Zależny od glukozy mechanizm działania sitagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP- 9 w stężeniach terapeutycznych. W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sitagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP- 1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP -1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP – 1. Sitagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie. Działanie farmakodynamiczne Ertugliflozyna Wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek ertugliflozyny u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależn e od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie zależności dawka – odpowiedź wskazuje, że ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg powoduje niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem (ang. UGE, urinary glucose excretion) u pacjentów z cukrzycą typu 2 , zapewniając odpowiednio 87% i 96% maksymalnej inhibicji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność kontroli glikemii i bezpieczeńs two stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną oceniano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo i aktywnym lekiem porównawczym badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 1985 pacjentów z cukrzycą typu 2. Pochodzenie rasowe pacjentów we wszystkich 3 badaniach było następujące: od 72,9 do 90,4% pacjentów rasy białej; od 0 do 20,3% Azjatów; od 1,9 do 4,5% rasy czarnej i od 4,8 do5,4% rasy innej. Pacjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego stanowili od 15,6 do 36,1% badanej populacji.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wśród uczestników tych 3 badaniach wynosił od 55,1 do 59,1 lat (zakres od 21 do 85 lat). Wśród ucze stników 3 badań od 16,2 do 29,9% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a od 2,3 do 2,8 % było w wieku ≥ 75 lat. Badanie czynnikowe dotyczące stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyn ą jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1 233 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi. Pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), randomizowano do jednej z pięciu grup leczonych aktywnym lekiem: ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, sitagliptyną w dawce 100 mg lub sitagliptyną w dawce 100 mg w skojarzeniu z ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, które podawano raz na dobę , jako leczenie uzupełniające do podstawowej terapii m etforminą (patrz Tabela 2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu czynnikowym dotyczącym stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozy- na 15 mg	Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 5 mg+Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 15 mg+Sitagliptyna 100 mg
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)Różnica w porównaniu z Sitagliptyną Ertugliflozyną 5 mgErtugliflozyną 15 mg(średnia LS†, 95% CI)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
8,6	8,6	8,5	8,6	8,6
-1,0	-1,1	-1,1	-1,5	-1,5
			-0,4‡ (-0,6; -0,3)	-0,5‡ (-0,6; -0,3)
			-0,5‡ (-0,6; -0,3)
				-0,4‡ (-0,6; -0,3)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	66 (26,4)	79 (31,9)	81 (32,8)	127 (52,3)§	120 (49,2)§
Masa ciała (kg)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
Wartość wyjściowa (średnia)	88,6	88,0	89,8	89,5	87,5
Zmiana w stosunku do wartości	-2,7	-3,7	-0,7	-2,5	-2,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do				-1,8‡ (-2,5; -1,2)	-2,3‡ (-2,9; -1,6)
Sitagliptyny
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) skorygowana względem punktu czasowe go, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną. § p < 0,001 w porównaniu do analogicznej dawki ertugliflozyny lub sitagliptyny (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną Łącznie 463 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą (≥ 1500 mg/dobę) i sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placeb o, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą i sitagli ptyną (patrz Tabela 3). Tabela 3: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu oceniającym stosowani e ertugliflozyny jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,0	8,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-0,8	-0,9	-0,1
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,8‡ (-0,9; -0,6)
95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	50 (32,1)§	61 (39,9)§	26 (17,0)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	87,6	86,6	86,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-3,3	-3,0	-1,3
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-2,0‡ (-2,6; -1,4)	-1,7‡ (-2,3; -1,1)
95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego , wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p  0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Terapia skojarzona z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny Łącznie 291 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną poprzez dietę i ćwiczenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 ‑ tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów , którzy nie stosowali żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub ertugliflozyny w dawce 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną (100 mg) lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 4). Tabela 4: Wyniki uzyskane w 26. tygodniu w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
HbA1c (%)	N = 98	N = 96	N = 96
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	9,0	9,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)	-1,6	-1,7	-0,4
Różnica w stosunku do placebo(średnia LS† oraz 95% CI)	-1,2‡ (-1,5; -0,8)	-1,2‡ (-1,6; -0,9)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	35 (35,7)§	30 (31,3)§	8 (8,3)
Masa ciała (kg)	N = 98	N = 96	N = 97
Wartość wyjściowa (średnia)	90,8	91,3	95,0
Zmiana w stosunku do wartości	-2,9	-3,0	-0,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo	-2,0‡ (-3,0; -1,0)	-2,1‡ (-3,1; -1,1)
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego i u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana na podstawie punktu czas owego oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Stężenie glukozy w osoczu na czczo W trzech badaniach z grupą kontrolną placebo leczenie ertugliflozyną przyniosło statystycznie istotną redukcję stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose). W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, skorygowane wz ględem placebo redukcje wartości FPG wynosiły odpowiednio: 1,92 i 2,44 mmol/l w przypadku monoterapii, 1,48 i 2,12 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą oraz 1,40 i 1,74 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie ertugliflozyny z sitagliptyną przyniosło znacząco większą redukcję wartości FPG w porównaniu z leczeniem sitagliptyną lub ertugliflozyną w monoterapii bądź stosowaniem placebo. Skojarzenie ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg z sitagliptyną spowodowało stopniowe zmniejszenie si ę wartości FPG odpowiednio o, 0,46 do 0,65 mmol/l w porównaniu z ertugliflozyną w monoterapii oraz od 1,02 do 1,28 mmol/l w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii. Skorygowana względem placebo redukcja w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg stosowanej w skojarzeniu z sitagliptyną wyniosła 2,16 mmol/l oraz 2,56 mmol/l. Skuteczność u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% W badaniu z udzia łem pacjentów, których glikemia była niedostatecznie kontrolowana za pomocą metforminy i u których wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 7,5 -11%, w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło redukcję wartości HbA1c odpowiednio: o 2,35% i 2,66%, w porównaniu z 2,10%, 1,30% i 1,82% w przypadku stosowania odpowiednio: ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i sitagliptyny w monoterapii.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S tężenie gluk ozy po posiłku Stosowanie ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w monoterapii przyniosło statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą 3,83 i 3,74 mmol/l. Leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło statystycznie istotn ą, skorygowan ą względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku wynoszącą 3,46 i 3,87 mmol/l. Ciśnienie tętnicze Po 26 tygodniach leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (ang. SBP, systolic blood pressure) w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii (spadek o -2,8 w przypadku E5/S100 i o -3,0 mmHg w przypadku E15/S100) lub z placebo (spadek o -4,4 w przypadku E5/S100 i o -6,4 mmHg w przypadku E15/S100).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, po dodaniu do podstawowej terapii metforminą i sit agliptyną, ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg przyn iosła statystycznie istotne, skorygowane względem placebo zmniejszenie SBP, wynoszące odpowiednio 2,9 i 3,9 mmHg. Analiza podgrup pacjentów U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w skojarzeniu z sitagliptyną istotna poprawa w zakresie parametru HbA1c była porównywalna w podgrupach zdefiniowanych według wieku, płci, rasy i czasu trwania cukrzycy typu 2. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wyniki badania oceniającego wpływ ertugliflozyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. VERTIS CV) Wpływ stosowania ertugliflozyny na ryzyko sercowo -naczyniowe u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, z grupą kontrolną placebo badaniu V ERTIS CV prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym czas obserwacji zależał od liczby zdarzeń (ang. event – driven).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważnego działania niepożądanego sercowo – naczyniowego (ang. MACE, major adverse cardiovasc ular event) między grupą leczoną ertugliflozyną, a grupą otrzymującą placebo w przypadku, gdy produkty te stosowano uzupełniająco jednocześnie ze standardowym leczeniem przeciwcukrzycowym i przeciwmiażdżycowym. Randomizowano łącznie 8246 pacjentów (placebo N=2747, ertugliflozyna w dawce 5 mg N=2752, ertugliflozyna w dawce 15 mg N=2747) i obserwowano ich średnio przez 3 lata. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a około 70% stanowili mężczyźni. U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w punkcie wyjścia (HbA1c większe lub równe 7%). Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13 lat, średnia wartość HbA1c w punkcie wyjścia wynosiła 8,2%, a średnia wartość eGFR wynosiła 76 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie w yjścia pacjenci leczeni byli jednym (32%) lub większą liczbą (67%) przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (76%), insuliną (47%), pochodnymi sulfonylomocznika (41%), inhibitorami DPP-4 (11%) i agonistami receptora GLP-1 (3%). Niemal u wszystkich pacjentów (99%) w punkcie wyjścia występowała potwierdzona miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa. U około 24% pacjentów stwierdzono niewydolność serca w wywiadzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu VERTIS CV był czas upływający do wystąpienia po raz pierwszy MACE (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bez skutku śmiertelnego) . Wykazano, że ertugliflozyna wykazuje równoważność w porównaniu z placebo pod względem wp ływu na MACE ( patrz Tabela 5 ). Wyniki uzyskane dla poszczególnych dawek wynoszących 5 mg i 15 mg odpowiadały wynikom uzyskanym w grupach otrzymujących obydwie dawki w ujęciu łącznym.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych ertugliflozyną odsetek przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo ( patrz Tabela 5 i Rycina 1). Tabela 5: Analiza dotycząca MACE i poszczególnych zdarzeń wchodzących w jego skład oraz przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu VERTIS CV*

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=2747)	Ertugliflozyna (N=5499)
Punkt końcowy†	N (%)	Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat)	N (%)	Częstość występowaniazdarzenia (na 100pacjentolat)	Współczynnikryzykaw porównaniu z placebo(CI)‡
MACE (zgon	327 (11,9)	4,0	653	3,9	0,97
z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał			(11,9)		(0,85; 1,11)
mięśnia sercowego
bez skutku
śmiertelnego lub udar
mózgu bez skutku
śmiertelnego)
Zawał mięśnia	148 (5,4)	1,6	310 (5,6)	1,7	1,04
sercowego bez skutkuśmiertelnego					(0,86; 1,27)
Udar mózgu bez	78 (2,8)	0,8	157 (2,9)	0,8	1,00
skutku śmiertelnego					(0,76; 1,32)
Zgon z przyczyn	184 (6,7)	1,9	341 (6,2)	1,8	0,92
sercowo-naczyniowych					(0,77; 1,11)
Hospitalizacja	99 (3,6)	1,1	139 (2,5)	0,7	0,70
z powoduniewydolności serca#					(0,54; 0,90)

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów, CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CV (ang. cardiovascular) = sercowo-naczyniowy, MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego. * Grupa wyodrębniona do analizy zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat). † MACE oceniono u pacjentów, którzy przyję li co najmniej jedną dawkę b adanego produktu leczniczego, oraz u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego produktu leczniczego przed końcem badania; zdarzenia, które wystąpiły ponad 365 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego zostały ocenzurowane . Pozost ałe punkty końcowe oceni ono z uwzględnieniem wszystkich włączonych do badania pacjentów i zdarzeń, które wystąpiły w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do daty ostatniego kontaktu z pacjentem. Dla każdego punktu końcowego analizowano całkowitą liczbę pierwszych zdarzeń. ‡ Dla MACE przedstawiono 95,6% CI, dla innych punktów końcowych przedstawiono 95% CI.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, ponieważ nie była to część określonej z góry procedury kolejnego testowania hipotez. Rycina 1: Czas upływający do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca Placebo Wszystkie Ertugliflozyny 5. Pacjenci ze zdarzeniem (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Lata Pacjenci w grupie ryzyka

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	2747	2701	2635	2534	1361	1119	219
Wszystkie Ertugliflozyny	5499	5396	5297	5119	2766	2286	402

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo -naczyniowy (ang. TECOS) Badanie TECOS było randomizowanym badan iem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA 1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym le czeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA 1c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m 2 nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD) różnica wartości HbA 1c w grupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI ( -0,32; -0,27); p < 0,001. Pie rwszorzędowym sercowo – naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagające j hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo – naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie pos zczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sitagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo – naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sitagliptyny u pacjentów z cuk rzycą typu 2 (patrz Tabela 6). Tabela 6 . Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo -naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Sitagliptyna 100 mg	Placebo	Współczynnikryzyka(95% CI)	wartość-p†
N (%)	Wskaźnik częstości występowa-nia na 100pacjento-lat*	N (%)	Wskaźnik częstości występowa-nia na 100 pacjento- lat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem
Liczba pacjentów	7332	7339	0,98 (0,89–1,08)	< 0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, udar mózguniezakończony zgonem lubniestabilna dusznica bolesnawymagająca hospitalizacji)	839 (11,4)	4,1	851(11,6)	4,2
Drugorzędowy złożony punkt końcowy(Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem lub udar mózguniezakończony zgonem)	745 (10,2)	3,6	746(10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	< 0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonemi niezakończony zgonem)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Udar mózgu (zakończonyzgonem i niezakończony	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Zgon niezależnie od przyczyny	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Niewydolność serca wymagającahospitalizacji‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Współczynnik częstości występowania na 100 pacjento- lat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjento -lat obserwacji). † Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości – p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości – p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka. ‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolność serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Steglujan we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Steglujan Wykazano biorównoważność produktu leczniczego Steglujan w stosunku do równoczesnego podawania równoważnych dawek ertugliflozyny i sitagliptyny w postaci tabletek. Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ertugliflozyny i sitagliptyny podawanych w postaci tabletek produktu leczniczego Steglujan jest porównywalny z wpływem obserwowanym w przypadku stosowania tych tabletek osobno. Podanie produktu leczniczego Steglujan wraz z jedzeniem powodowało zmniejszenie wartości C max ertugliflozyny o 29%, natomiast nie miało znaczącego wpływu na wartość AUC inf ertugliflozyny ani na wartości AUC inf i C max sitagliptyny. Ertugliflozyna Informacje ogólne Farmakokinetyka ertugliflozyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnie wartości AUC i C max w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio: 398 ng∙h/ml i 81 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg r az na dobę oraz 1193 ng∙h/ml i 268 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 15 mg raz na dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty po upływie 4 do 6 dni stosowania ertugliflozyny w schemacie raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne ertugliflozyny nie są zależne od czasu, a w wyniku wielokrotnego dawkowania następuje maksymalnie 10 -40% kumulacja leku w osoczu. Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie ertugliflozyny w osoczu (mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stęże nia w osoczu (ang. T max , time to maximum plasma concentration ) stwierdza się po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Wartości C max i AUC ertugliflozyny w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do wielkości dawki w przypadku podawania jednorazowych dawek wynoszących od 0,5 mg do 300 mg i dawek wielokrotnych wynoszących od 1 mg do 100 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna ertugliflozyny po podaniu doustnym dawki 15 mg wynosi o koło 100%.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie ertugliflozyny z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza wartość C max ertugliflozyny o 29% i wydłuża czas T max o 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Obserwowany wpływ posiłków na farmakokinetykę ertugliflozyny nie jest uznawany za istotny klinicznie i ertugliflozyna moż e być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych fazy 3 ertugliflozyn a była podawana niezależnie od posiłków. Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P ( ang. P-gp, P-glycoprotein) i białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji ertu gliflozyny w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi 86 l. Ertugliflozyna wiąże się z białkami osocza w 93,6% i stopień wiązania jest niezależny od stężenia ertugliflozyny w osoczu.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia ertugliflozyny we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66. Ertugliflozyna nie jest substratem transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), ani polipeptyd ów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) w warunkach in vitro . Metabolizm Głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny jest metabolizm. Głównym szlakiem metabolicznym ertugliflozyny jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które są nieaktywne farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Metabolizm ertugliflozyny z udziałem enzymów CYP (utleniający) jest minimalny (12%). Eliminacja Średni ogólnoustrojowy klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki 100 µg wynosił 11 l/h.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 godzin. Po podaniu doustnym roztworu [ 14 C]- ertugliflozyny zdrowym uczestnikom około 41% i 50% dawki radioaktywnej eliminowane było odpowiednio : z kałem i z moczem. Jedynie 1,5% podanej dawki ertugliflozyny było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z ka łem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W kliniczno-farmakologicznym badaniu fazy 1 z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (jak określono na podstawie eGFR) po podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 15 mg średni wzrost AUC ertugliflozyny był ≤ 1,7-krotny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ten wzrost wartości AUC ertugliflozyny uznawany jest za nieistotny klinicznie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach C max ertugliflozyny między grupami pacjentów o zróżnicowanej czynności nerek. Wskaźnik dobowego wydalania glukozy z moczem zmniejszał się wraz z nasilając ym się stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child – Pugh) nie powodowały zwiększenia ekspozycji na ertugliflozynę. Wartość AUC ertugliflozyny była mni ejsza o około 13%, a C max o około 21% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. To zmniejszenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg skali Child- Pugh (ciężka niewydolność wątroby).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ertugliflozyny u dzieci i młodzieży. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć i rasa pacjenta nie mają znaczącego klin icznie wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Sitagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnie dawki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana z median ą T max w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu, średnie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52  M•h, a C max wynosiło 950 nM. Bezwzględna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie sitagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływał o na farmakokinetykę, Steglujan może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoczowe AUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku C max i C 24h nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost C max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C 24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej sitagliptyny wynoszącej 100 mg osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 l. Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska (38%). Metabolizm Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [ 14 C] sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP -4 w osoczu krwi. Wyniki badań in vitro ws kazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2. Eliminacja Po podaniu doustnym [ 14 C] sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t 1/2 po podaniu doustnym 100 mg sitagliptyny wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT- 3), który może uczestniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P , która także może pośredniczyć w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC 50 =160  M) lub glikoproteina P (do 250  M), w istotnych terapeutycznie st ężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Steglujan z innymi produktami leczniczymi; natomiast badania takie przeprowadzono w odniesieniu do poszczególnych substancji czynnych. Ocena ertugliflozyny w warunkach in vitro W badaniach in vitro ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie h amowały lub nie in aktywowały enzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4, ani nie indukowały aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały aktywności enzymów UGT1A6, 1A9 i 2B7 w badaniach in vitro . Ertugliflozyna była słabym inhibi torem enzymów UGT 1A1 i 1A4 w warunkach in vitro w wyższych stężeniach, które nie były klinicznie istotne. G lukuronidy ertugliflozyny nie wykazywały żadnego wpływu na te izoformy. Ogółem jest mało prawdopodobne, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ertugliflozyna lub glukuronidy ertugliflozyny nie hamują w sposób znaczący aktywności białek transportowych glikoproteiny P (P-gp), OCT2, OAT1 lub OAT3, ani polipeptydów tr ansportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach w warunkach in vitro . Ogółem mało prawdopodobne jest , aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę innych jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami tych białek transportowych. Ocena sitagliptyny w warunkach in vitro Z danych uzyskanych podczas badań in vitro wynika, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na n iewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo .

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Sitagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny P. W badaniach transportu leku w warunkach in vitro wykazano, że sitagliptyna jes t substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sitagliptyny, w którym p ośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo . Charakterystyka produktu leczniczego w populacjach pacjentów U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sitagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sitagliptyny w przypadku ciężkie go zaburzenia czynności nerek lub ESRD.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych uczestników wartość AUC sitagliptyny w osoczu zwiększyła się umiarkowanie u pacjentów z GFR ≥ 45 do < 60 ml/min. Nie ma koniec zności modyfikacji dawkowania u tych pacjentów, ponieważ zwiększenie tej wartości nie jest klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym lub umiarkowanym (  9 punktów wg skali Child-Pugh ) nie jest wymagane dostosowywanie dawki. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh ). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sitagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał znaczącego klinicznie wpły wu na farmakokinetykę sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących s tosowania sitagliptyny u dzieci i młodzieży . Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie 1 oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie 1 i w fazie 2 badań stwierdzono, że cechy te nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka . Ertugliflozyna Toksyczność ogólna Na myszach, szczurach i psach przeprowadzono badania toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnych dawek przez okres, odpowiednio: 13, 26 i 39 tygodni. Objawy toksyczności, które uznano za niepożądane, obserwowano głównie przy ekspozycji równej lub większej niż 77 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human dose ) wynoszącej 15 mg/dobę. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi wydalania glukozy z moczem i obejmowała: zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej, zwiększone spożywanie pokarmów, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia gluko zy w surowicy i zwiększenie innych parametrów w surowicy odzwierciedlając e zwiększenie metabolizmu białek , glukoneogenezy oraz zaburzenie równowagi elektrolitowej, a także zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz, cukromocz i kalciuria (obecno ść wapnia w moczu).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany mikroskopowe związane z cukromoczem i (lub) kalciurią, obserwowane jedynie u gryzoni, obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, przerost warstwy kłębkowatej nadnerczy (szczury) i zwiększony przyrost kości beleczkowej (szczury). Z wyjątkiem wymiotów , n ie stwierdzono niepożądanych działań toksycznych u psów przy ekspozycji 379- krotnie większej niż ekspozycja na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę. Właściwości rakotwórcze W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 5, 15 i 40 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego ertugliflozyny przy dawkach wynoszących maksymalnie 40 mg/kg/dobę (około 41 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 1,5 ; 5 i 15 mg/kg/dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania rakotwórcze ertugliflozyny obejmowały zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy u samców szczurów przy podawaniu dawki 15 mg/kg/dobę. Uznano, że zjawisko to było spowodowane zaburzeniem wchłaniania węglowodanów, zmieniającym homeostazę gospodarki wapniowej i że nie dotyczy ono ludzi. Wartość NOEL (ang. no -observed-effect level, najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się szkodliwego działania) dla działania rakotwórczego wynosiła 5 mg/kg/dobę (około 16 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę). Właściwości mutagenne Ertugliflozyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji w testach odwrotnej mutacji u bakterii, w cytogenetycznych badaniach in vitro (na ludzkich limfocytach) i w testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniu dotyczącym wpływu na płodność i rozwój zarodka u szczurów ertugliflozynę podawano samcom i samicom szczurów w dawkach 5, 25 i 250 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność przy dawce wynoszącej 250 mg/kg/dobę (około 386 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 1 5 mg/dobę, na podstawie porównań AUC). Ertugliflozyna nie wykazywała szkodliwego wpływu na rozwój szczurów i królików przy ekspozycji matki, która była odpowiednio 239 -krotnie i 1069- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wyno szącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC. U szczurów, przy zastosowaniu dawki toksycznej dla matki (250 mg/kg/dobę) stwierdzono mniejszą przeżywalność płodu i wyższy odsetek przypadków wad rozwojowych narządów wewnętrznych przy ekspozycji matki, która była 510-k rotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju przedurodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszony wzrost i rozwój pourodzeniowy u szczurów, którym podawano ertugliflozy nę od 6. dnia ciąży do 21. dnia laktacji w dawce ≥ 100 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 239 – krotność ekspozycji na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Dojrzewanie płciowe było opóźnione u obu płci podczas stosowania dawk i 250 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 620- krotność MR H D wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Gdy ertugliflozynę podawano młodocianym szczurom od 21. dnia po urodzeniu do 90. dnia po urodzeniu, czyli w okresie rozwoju nerek odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, zaobserwowano zwiększenie masy nerek, poszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych oraz mineralizację kanalików nerkowych przy ekspozycji 13 – krotnie większej niż maksymaln a ekspozycja kliniczna na dawkę 15 mg/dobę, na podstawie AUC.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozwój kości (krótsza kość udowa, rozrost kości beleczkowej w kości udowej) jak również wpływ na opóź nienie dojrzewania obserwowano przy ekspozycji 817- krotnie większej niż MR H D wynoszą cej 15 mg/dobę, na podstawie AUC. Wpływ na nerki i kości nie był w pełni odwracalny po miesięcznym okresie rekonwalescencji. Sitagliptyna U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na nerki i wątrobę przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast w przypadku narażenia 19 -krotnie przekraczającego narażenie człowieka nie obserwowano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażeni e w warunkach klinicznych obserwowano niepraw idłowości siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58 -krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6 – krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych. W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała działania rakotw órczego u myszy.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotw orów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek ni e wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19- krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi. Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. W badaniu dotyczącym rozwoju przed – /pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29 – krotne narażenie człowieka. Ukrólików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sitagliptynę większej niż 29 – krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran (E487) Magnezu stearynian (E470b) Galusan propylu Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba (E903) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/PVC/PA/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach. Opakowania 30 x 1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Steglujan, tabletki powlekane, 15 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Steglatro 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 5 mg ertugliflozyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 28 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Steglatro 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiadającej 15 mg ertugliflozyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 85 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Różowa, trójkątna tabletka powlekana o wymiarach 6,4 mm x 6,6 mm, z „701” wytłoczonym po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Steglatro 15 mg, tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tab letka powlekana o wymiarach 9,0 mm x 9,4 mm, z „702” wytłoczonym po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Steglatro jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych:  w monoterapii, gdy leczenie metforminą uznaje się za niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania do stosowania.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych oraz badanych populacji pacjentów, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny raz na dobę. Upacjentów tolerujących dawkę ertugliflozyny wynoszącą 5 mg raz na dobę , dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę, jeśli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii. W przypadku stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową zaleca się wyrówna nie tego stanu przed r ozpoczęciem stosowania ertugliflozyny (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu leczniczego Steglatro tego samego dnia.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglatro oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowe j (ang. eGFR) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m 2 lub klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance) mniejszym niż 45 ml/min (patrz punkt 4.4). U pacjentów z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczenie produktem leczniczym Steglatro należy rozpocząć od podawania dawki wynoszącej 5 mg, którą w razie potrzeby należy zwiększyć do 15 mg w celu kontroli glikemii. Skuteczność działania hipoglikemizującego ertugliflozyny jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innyc h leków o działaniu hipoglikemizującym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglatro, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 30 ml/min. Nie należy stosować p roduktu leczniczego Steglatro u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek ( ang. ESRD, end-stage renal disease) oraz u pacjentów dializowanych , ponieważ nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki ertugliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowan ia ertugliflozyny u pacjentów z ciężkim i zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się stoso wania ertugliflozyny u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki ertugliflozyny w zależności od wieku.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ertugliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Steglatro należy przyjmować doustnie raz na dobę , rano, z jedzeniem lub niezale żnie od posiłk ów. W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania N adwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Steglatro nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Może to spowodować zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA, diabetic ketoacidosis) u tych pacjentów. Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Steglatro (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl mniejszy niż 60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne , lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglatro należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania. Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wartość eGFR. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejsz enie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8). W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Steglatro do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), w tym ertugliflozyn ą . W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano jedynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek ertugliflozyny. Ryzyko rozwoju DKA trzeba rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia tych objawów u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z po dejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie ertugliflozyną. Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, ciężkiej choroby. U tych pacjentó w zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie ertugliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabiliz uje się . Przed rozpoczęciem leczenia ertugliflozyną, należy rozważyć czynniki w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej. Do pacjentów, którzy mogą być obciążeni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek beta trzustki (np.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. LADA, latent autoimmune diabetes in adults) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywani a alkoholu. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej podczas leczenia inhibitorem SGLT2 DKA, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować ertugliflozyny w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długote rminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV (ang. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obr ębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp), występujących z częstością 2% (0,57 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% (0,60 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 15 mg i 1,6% (0,47 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania amputacji w obrębie kończyn dolnych wyniosła 0,75 i 0,96 w porównaniu z 0,74 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i ertugliflozyny w dawce 15 mg w porównaniu z placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 prowadzonych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększ enie liczby przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Pacjentom z cukrzycą należy udzielić porady w sprawie zasad rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp. Zaburzenia czynności nerek Skuteczność ertugliflozyny przy kontrolowaniu glikemii jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność działania hipoglikemizującego , natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglatro u pacjentów z e wskaźnikiem eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 45 ml/min . Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglatro , jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 30 ml/min. Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek: – przed rozpoczęciem stosowania ertugliflozyny oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2) – częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 60 ml/min. Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania insuliny i leków zwiększających wydzielanie insuliny Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie daw ki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z ertugliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płcio wych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć. Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczo- pochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. P acjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo – płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Steglatro i niezwłocznie rozpocząć le czenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek . U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Niewydolność serca N ie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania ertugliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA, New York Heart Association).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne moczu Ze względu na mechanizm działania produktu leczniczego Steglatro, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Steglatro wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternaty wne. Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5 -anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5 -AG z tego względu, że pomiary stężenia 1,5 – AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibitor y SGLT2. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Laktoza Produkt leczniczy Steglatro zawiera laktozę jednowodną . Pacjenci z rzadk o występującą dziedziczn ą nietolerancj ą galaktozy, brakiem laktazy lub zespoł em złego wchłaniania glukozy -galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędn ych i w efekcie może zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z ertugliflozyną (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny Metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy urydyny [ang. UGT, uridine 5’ -diphospho-glucuronosyltransferase] oraz cytochromu P450 [ang. CYP, cytochrome P450]) powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. AUC, area under the concentration-time curve) i maksymalnego stężenia w osoczu (ang. C max , maximum plasma concentration) ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy. N ie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują , że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu. Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i C max symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i C max kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Mechanizm odpowiedzialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. OATP, organic anion transporting polypeptide) przez ertugliflozyn ę. Te zwiększenia nie są uznawane za istotne klinicznie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża I lość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek (patrz punkt 5.3). Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Steglatro u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak informacji na temat obecności ertugliflozyny w mleku ludzkim , wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Ertugliflozyna jest obecna w mleku karmiących samic szczurów i miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów. U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym (patrz punkt 5.3). Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy ( in utero ) i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliw e jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Steglatro nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu ertugliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpły wu ertugliflozyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ertugliflozyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec p acjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Steglatro w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny oceni ono w 7 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub aktywny produkt porównawczy, w których wzięło udział łącznie 3409 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg. Dodatkowo bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w badaniu VERTIS CV (patrz punkt 5.1) prowadzonym z udziałem łącznie 5493 pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, w którym średni czas trwania ekspozycji wynosił 2,9 lat. Zestawienie bada ń oceniających produkt leczniczy Steglatro 5 mg i 15 mg z grupą kontrolną placebo Główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z trzech 26- tygodniowych badań z grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Ertugliflozyna była stosowana w monoterapii w jednym badaniu i jako leczenie uzupełniające w dwóch pozostał ych badaniach (patrz punkt 5.1). Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tygodni. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N =510) lub placebo (N=515) raz na dobę. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenia dróg moczowych , zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężk ie DKA występował o rzadko (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów ( ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

SOC, system organ class), w ramach każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości . C zęstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą aktywny produkt porównawczy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana	Zakażenia dróg moczowych†Zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych*,†Drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych*,†Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzelFourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
CzęstoRzadko	Hipoglikemia*,†DKA*,†
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa*,†
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	Częstsze oddawanie moczu‡Dysuria, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Świąd pochwy i sromu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie pragnienia§
Badania diagnostyczne
Często	Zmiana stężenia lipidów w surowicy¶,zwiększenie stężenia hemoglobiny**, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang. BUN)¶¶

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

* Patrz punkt 4.4. † Dodatkowe informacje, patrz podpunkty poniżej. ‡ W tym: częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu i oddawanie moczu w nocy. § W tym: uczucie pragnienia i nadmierne pragnienie. ¶ W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg oraz 15 mg w porównaniu z placebo ś rednie zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowej w zakresie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL -C, low density lipoprotein-cholesterol) wynosiły odpowiednio 5,8% i 8,4% w porównaniu z 3,2%; stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło odpowiednio 2,8%, 5,7% w porównaniu z 1,1% ; jednakże stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-C, high density lipoprotein-cholesterol,) wynosiły odpowiednio 6,2% i 7,6% w porównaniu z 1,9%.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, mediana zmian procentowych w odniesieniu do wartości wyjściowej w zakresie stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio -3,9% -1,7% oraz 4,5%. ** Odsetek osób, u których przynajmniej 1 raz stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl, był większy w grupach stosujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg (odpowiednio 4,7% i 4,1%) w porównaniu z grupą placebo (0,6%). ¶¶ Odsetek osób, u których kiedykolwiek wykazano zwi ększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. BUN, blood urea nitrogen) o ≥ 50% i wartość BUN przekraczającą górną granicę normy (> GGN), był liczbowo większy w grupie stosującej ertugliflozynę w dawce 5 mg i większy w grupie przyjmującej dawkę 15 mg (odpowiednio 7,9% i 9,8%) w porównaniu z grupą placebo (5,1%).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmiejszeniem objętości . Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odw odnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne) była niska (< 2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo. Analizy dotyczące podgrup pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , u pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi (patrz punkty 4.2i 4.4).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym od 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%. Hipoglikemia Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%). W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny w monoterapii przypadki hipoglikemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych ertugliflozyną i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów leczonych ertugliflozyną odpowiednio w d awce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg). W badaniach cząstkowych VERTIS CV, częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii wynosiła 39,4%, 38,9% i 37,5% odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo, gdy ertuglilozynę dodano do insuliny podawanej z metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Gdy ertugliflozynę dodano do pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpo wiednio 7,3%, 9,3% i 4,2% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. Gdy ertugliflozynę dodano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 20%, 26,5% i 14,5% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty zawieraj ą ce insulin ę , pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawowymi produktami leczniczymi , udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu VERTIS CV, kwasicę ketonową stwierdzono u 19 (0,3%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną , kwasicę ketonową stwierdzono u 3 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0 (0%) pacjentów stosujących leczenie porównawcze (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej oraz zd arzenia związane z nerkami Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przypadku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punk cie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26. tygodniu; zmiany te ustąpiły po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniu VERTIS CV, leczenie ertugliflozyną wiązało się z początkowym zmniejszeniem średniej wartości eGFR ( w 6. tygodniu, -2,7, -3,8 i -0,4 ml/min/1,73 m 2 odpowiednio w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg i w grupie placebo), a następnie z powrotem do wartości wyjściowej. D ł ugotrwa ł e kontynuowanie leczenia ertugliflozyną wiązało się z wolniejszym spadkiem wartości eGFR w porównaniu z placebo (do 260. tygodnia). W badaniu VERTIS CV, częstość występowania działań niepożądanych związanych z nerkami (np. ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostr a niewydolność przednerkowa ) wynosiła odpowiednio 4,2%, 4,3% i 4,7% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w całej populacji ; oraz 9,7%, 10% i 10,2% odpowiednio u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w grupie pacjentów z eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze narządów płciowych W zbiorczej analizie danych z trzech badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy , zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu grzybiczych zakażeń narządów płci owych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo (patrz punkt 4.4). W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertugliflozyną i placebo. W rzadkich przypadkach zgłaszano występ owanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W badaniu VERTIS CV, zakażenia dróg moczowych występowały u 12,2%, 12% i 10,2% pacjentów leczonych odpowiednio ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń dróg moczowych wynosiła odpowiednio 0,9%, 0,4% i 0,8% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną częstość występowania zakażeń dróg moczowych wyniosła 4% i 4,1% w grupach otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg oraz 3,9% w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Działania te miały w większości charakter łagodny do umiarkowanego i nie zgłoszono żadnych ciężkich przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg na dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Steglatro należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną pacjenta, a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu metodą hemodializy.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK04. Mechanizm działania SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za re ab sorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2 , ertugliflozyna zmniejsza reab sorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem. Działanie farmakodynamiczne Wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek ertugliflozyny u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależn e od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem. Modelowanie zależności dawka – odpowiedź wskazuje, że ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg powoduje niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

UGE, urinary glucose excretion) u pacjentów z cukrzycą typu 2 , zapewniając odpowiednio 87% i 96% maksymalnej inhibicji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych stanowią integra lne częś ci leczenia cukrzycy typu 2. Badano ertugliflozynę stosowaną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika, insuliną (z metforminą lub bez metforminy), metforminą podawaną z sitaliptyną, metforminą podawaną z pochodną sulfonylomocznika oraz w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika (glimepirydem). Przeprowadzono również badania ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Skuteczność kontroli glikemii i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny oceniano w 7 wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo lub aktywnym lekiem porównawczym badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 4863 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 468 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pochodzenie rasowe pacjentów było następujące: 76,8% pacjentów rasy białej, 13,3% Azjatów, 5,0% rasy czarnej i 4,8% rasy innej. P acjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego stanowili 24,2% badanej populacji. Średni wie k pacjentów wynosił 57,8 lat (zakres od 21 do 87 lat), 25,8% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 4,5% było w wieku ≥ 75 lat. Dodatkowo przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy (ang. VERTIS CV). Do badania VERTIS CV włączono 8246 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową , w tym 1776 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Badanie VERTIS CV obejmował o również badania cząstkowe mające na celu ocenę skuteczności kontroli glikemii i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny dodanej do innego leczenia stosowanego w celu poprawy kontroli glikemii.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrola glikemii Monoterapia Łącznie 461 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostateczn ie kontrolowaną poprzez dietę i ćwi czenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrod kowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym o ceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w monoterapii. Pacjentów, którzy nie stosowali żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo podawanym raz na dobę (patrz Tabela 2). Tabela 2: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo dla ertugliflozyny w monoterapii*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 151	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,2	8,4	8,1
Zmiana w stosunku do wartości	-0,8	-1,0	0,2
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,0‡ (-1,2; -0,8)	-1,2‡ (-1,4; -0,9)
LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	44 (28,2)§	54 (35,8)§	20 (13,1)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 152	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	94,0	90,6	94,2
Zmiana w stosunku do wartości	-3,2	-3,6	-1,4
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,8‡ (-2,6; -0,9)	-2,2‡ (-3,0; -1,3)
LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym , a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą Łącznie 621 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę) uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą (patrz Tabela 3). Tabela 3: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo dla ertugliflozyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 207	N = 205	N = 209
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,1	8,2
Zmiana w stosunku do wartości	-0,7	-0,9	-0,0
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,9‡ (-1,1; -0,7)
LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	73 (35,3)§	82 (40,0)§	33 (15,8)
Masa ciała (kg)	N = 207	N = 205	N = 209
Wartość wyjściowa (średnia)	84,9	85,3	84,5
Zmiana w stosunku do wartości	-3,0	-2,9	-1,3
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,7‡ (-2,2; -1,1)	-1,6‡ (-2,2; -1,0)
LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR, grupy randomizacyjnej określonej na podstawie statusu menopauzy i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p  0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Badanie z grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny oceniające stosowanie ertugliflozyny w porównaniu z glimepirydem jako leczeniem uzupełniającym w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1326 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą w monoterapii uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 52 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek porównawczy, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństw o stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tych pacjentów, którzy stosowali metforminę w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), zrandomizowan o do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub glimepirydu raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą. Początkowa dawka glimepirydu wynosiła 1 mg/dobę, a następnie była zwiększana do maksymalnej dawki wynoszącej 6 lub 8 mg/dobę (w zależności od wielkości zarejestrowanej maksymalnej dawki w danym kra ju) lub do maksymalnej tolerowanej dawki, bądź była zmniejszana w celu zapobiegnięcia lub leczenia hipoglikemii. Średnia dobowa dawka glimepirydu wynosiła 3,0 mg (patrz Tabela 4). Tabela 4: Wyniki w 52. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą produkt leczniczy porównujący ertugliflozyn ę z glimepirydem jako leczenie uzupełniając e u pacjentów, których glikemia jest niedostatecznie kontrolowana w wyniku terapii metforminą*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Glimepiryd
HbA1c (%)	N = 448	N = 440	N = 437
Wartość wyjściowa (średnia)	7,8	7,8	7,8
Zmiana w stosunku do wartości	-0,6	-0,6	-0,7
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do glimepirydu	0,2 (0,1; 0,3)	0,1‡ (-0,0; 0,2)
(średnia LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	154 (34,4)	167 (38,0)	190 (43,5)
Masa ciała (kg)	N = 448	N = 440	N = 437
Wartość wyjściowa (średnia)	87,9	85,6	86,8
Zmiana w stosunku do wartości	-3,0	-3,4	0,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do glimepirydu	-3,9 (-4,4; -3,4)	-4,3§ (-4,8; -3,8)
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ Co najmniej równoważność stwierdza się, jeśli górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) dl a średniej różnicy wynosi poniżej 0,3%. § p < 0,001 w porównaniu z glimepirydem. Badanie czynnikowe dotyczące stos owania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1233 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), randomizowano do jednej z pięciu grup leczonych aktywnym lekiem: ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, sitagliptyną w dawce 100 mg lub sitagliptyną w dawce 100 mg w skojarzeniu z ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, które podawano raz na dobę , jako lecz enie uzupełniające do podstawowej terapii metforminą (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu czynnikowym doty czącym stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 5 mg + Sitagliptyna100 mg	Ertugliflozyna 15 mg + Sitagliptyna100 mg
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)Różnica w porównaniu z Sitagliptyną Ertugliflozyna 5 mgErtugliflozyna 15 mg(średnia LS†, 95% CI)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
8,6	8,6	8,5	8,6	8,6
-1,0	-1,1	-1,1	-1,5	-1,5
			-0,4‡ (-0,6; -0,3)	-0,5‡ (-0,6; -0,3)
			-0,5‡ (-0,6; -0,3)
				-0,4‡ (-0,6; -0,3)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	66 (26,4)	79 (31,9)	81 (32,8)	127 (52,3)§	120 (49,2)§
Masa ciała (kg)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
Wartość wyjściowa (średnia)	88,6	88,0	89,8	89,5	87,5
Zmiana w stosunku do wartości	-2,7	-3,7	-0,7	-2,5	-2,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do				-1,8‡ (-2,5; -1,2)	-2,3‡ (-2,9; -1,6)
Sitagliptyny
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym , a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną. § p < 0,001 w porównaniu do analogicznej dawki ertugliflozyny lub sitagliptyny (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną Łącznie 463 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą (≥ 1500 mg/dobę) i sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą i sitagliptyną (patrz Tabela 6). Tabela 6: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu o ceniającym stosowanie ertugliflozyny jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,0	8,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-0,8	-0,9	-0,1
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,8‡ (-0,9; -0,6)
95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	50 (32,1)§	61 (39,9)§	26 (17,0)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	87,6	86,6	86,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-3,3	-3,0	-1,3
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-2,0‡ (-2,6; -1,4)	-1,7‡ (-2,3; -1,1)
95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego , wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Terapia skojarzona z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny Łącznie 291 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną poprzez dietę i ćwi czenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrod kowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, którzy nie stosowa li żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub ertugliflozyny w dawce 15 mg w skojarze niu z sitagliptyną (100 mg) lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
HbA1c (%)	N = 98	N = 96	N = 96
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	9,0	9,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)	-1,6	-1,7	-0,4
Różnica w stosunku do placebo (średniaLS† oraz 95% CI)	-1,2‡ (-1,5; -0,8)	-1,2‡ (-1,6; -0,9)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	35 (35,7)§	30 (31,3)§	8 (8,3)
Masa ciała (kg)	N = 98	N = 96	N = 97
Wartość wyjściowa (średnia)	90,8	91,3	95,0
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej (średnia LS†)	-2,9	-3,0	-0,9

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
Różnica w stosunku do placebo (średniaLS†, 95% CI)	-2,0‡ (-3,0; -1,0)	-2,1‡ (-3,1; -1,1)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmn iej jedną dawkę badanego leku i u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana na podstawie punktu czasowego oraz interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) W trwającym 18 tygodni randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu cząstkowym VERTIS CV dotyczącym kontroli glikemii, łącznie 1065 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową , u których kontrola glikemii była niedostateczna ( hemoglobina A1c [ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HbA1c, haemoglobin A1c] w przedziale od 7% do 10,5%) w czasie stosowania leczenia podstawowego insuliną w dawce ≥ 20 jednostek na dobę (59% pacjentów przyjmowało także metforminę w dawce ≥ 1500 mg na dobę), randomizowano do grup otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 8). Tabela 8: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym leczenia uzupełniającego ertugliflozyn ą stosowan ą w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) u pacjentów z cukrzycą typu 2*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	N = 3488,4-0,8-0,6‡ (-0,7; -0,4)	N = 3708,4-0,8-0,6‡ (-0,8; -0,5)	N = 3478,4-0,2
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	72 (20,7)§	78 (21,1)§	37 (10,7)
Masa ciała (kg)	N = 348	N = 370	N = 347
Wartość wyjściowa (średnia)	93,8	92,1	93,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-1,9	-2,1	-0,2
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,6‡ (-2,1; -1,1)	-1,9‡ (-2,4; -1,4)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, warstwy wyodrębnionej na podstawie stosowanej insuliny, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównań skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfo nylomocznika W trwającym 18 tygodni randomizowanym, wieloośrodkowym , prowadzonym metodą pod wójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu cząstkowym VERTIS CV dotyczącym kontroli glikemii, łącznie 330 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową , u których kontrola glikemii była niedostateczna (HbA 1c w przedziale od 7% do 10,5%) w czasie stosowania leczenia podstawowego metforminą w dawce ≥ 1500 mg na dobę i pochodną sulfonylomocznika, randomizowano do grup otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg lub place bo raz na dobę (patrz Tabela 9).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym leczenia uzupełniającego ertugliflozyn ą stosowan ą w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z cukrzycą typu 2*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	N = 1008,4-0,9-0,7‡ (-0,9; -0,4)	N = 1138,3-1,0-0,8‡ (-1,0; -0,5)	N = 1178,3-0,2
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	37 (37,0)§	37 (32,7)§	15 (12,8)
Masa ciała (kg)	N = 100	N = 113	N = 117
Wartość wyjściowa (średnia)	92,1	92,9	90,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-2,0	-2,4	-0,5
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,6‡ (-2,3; -0,8)	-1,9‡ (-2,6; -1,2)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porów nań skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek Badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwające 26 tygodni Skuteczność ertugliflozyny ocenio no również w oddzielnym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (468 pacjentów z eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Średni e zmiany obliczone metodą najmniejszych kwadratów (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS, least square) (95% CI) w zakresie wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wynosił y -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14) i -0,41 (-0,56; – 0,27) odpowiednio dla grup otrzymujących placebo, ertugliflozynę w dawce 5 mg i ertugliflozynę w dawce 15 mg. Spadek wartości HbA1c w grupach leczonych ertugliflozyną nie różnił się w sposób istotny od zmniejszenia tej wartości u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki zaplanowanej analizy skuteczności kontroli glikemii zostały zakłócone przez zabronione, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hipoglikemizującym. W kolejnej analizie, z której wyłączono tych pacjentów, którzy stosowali zabronione produkty lecznicze , ertugliflozynę w dawce 5 mg i 15 mg wiązano ze skorygowanym względe m placebo zmniejszeniem stężenia HbA1c wynoszącym -0,14 ( -0,36; -0,08) i -0,33 (-0,55; -0,11).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwające 18 tygodni W badaniu VERTIS CV u 1776 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową stwierdzono umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W tej grupie u 1319 pacjentów wartość eGFR wynosiła od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , wliczając w to 879 pacjentów otrzymujących ertugliflozynę ( patrz Tabela 10), a u 457 pacjentów wartość eGFR wynosiła od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , wliczając w to 299 pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Tabela 10: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane po zastosowaniu ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą układu sercowo -naczyniowego z wyjściową wartością eGFR wynoszącą od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 *

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)	N = 4658,2	N = 4138,2	N = 4398,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-0,5	-0,6	-0,3
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-0,3‡ (-0,4; -0,1)	-0,3‡ (-0,4; -0,2)
Masa ciała (kg)	N = 465	N = 413	N = 439
Wartość wyjściowa (średnia)	92,1	92,5	92,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-1,8	-1,9	-0,5
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,3‡ (-1,7; -0,9)	-1,4‡ (-1,8; -1,0)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. U pacjentów z wartością eGFR wynoszącą od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , zmniejszenie poziomu HbA1c w okresie od punktu wyjścia do tygodnia 18. różniło się istotnie między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną ertugliflozyną w dawce 5 mg, ale nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą otrzymującą placeb o a grupą leczoną ertugliflozyną w dawce 15 mg. Stężenie glukozy w osoczu na czczo W trzech badaniach z grupą kontrolną placebo leczenie ertugliflozyną przyniosło statystycznie istotną redukcję stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, skorygowane względem placebo redukcje wartości FPG wynosiły odpowiednio : 1,92 i 2,44 mmol/l w przypadku monoterapii, 1,48 i 2,12 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą oraz 1,40 i 1,74 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną. Skojarzenie ertugliflozyny z sitagliptyną przyniosło znacząco większą redukcję wartości FPG w porównaniu z leczeniem sitagliptyną lub ertugliflozyną w monoterapii lub stosowaniem placebo. Skojarzenie ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg z sitagliptyną spowodowało stopniowe zmniejszenie wartości FPG o , odpowiednio, od 0,46 do 0,65 mmol/l w porównaniu z ertugliflozyną w monoterapii oraz od 1,02 do 1,28 mmol/l w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii. Skorygowana względem placebo redukcja w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg stosowanej w skojarzeniu z sitagliptyną wyniosła 2,16 mmol/l oraz 2,56 mmol/l.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 8% W badaniu oceniającym monoterapię u pacjentów stosujących leczenie w postaci diety i ćwiczeń fizycznych, u których wyjściowa wartość HbA1c wynosiła od 7,0% do 10,5%, skorygowane względem placebo redukcje wartości HbA1c w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 8% wyniosły 1,11% i 1,52% w przypadku stosowania, odpowiednio, ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg. W badaniu oceniającym leczenie ertugliflozyną jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą u pacjentów z wyjściowymi wartościami HbA1c od 7% do 10,5% skorygowane względem placebo redukcje wartości HbA1c w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 9% wyniosły 1,31% i 1,43% w przypadku stosowania, odpowiednio, ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg. W badaniu z udziałem pacjentów, których glikemia była niedostatecznie kontrolowana za pomocą metforminy i u których wartość wyjściowa HbA1c wynosiła od 7,5 do 11%, w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło redukcję wartości HbA1c odpowiednio: o 2,35% i 2,66%, w porównaniu z 2,10%, 1,30% i 1,82% w przypadku stosowania odpowiednio: ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i sitagliptyny w monoterapii.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S tężenie glukozy po posiłku W badaniu z zastosowaniem monoterapii ertugliflozyna w dawce 5 i 15 mg przyniosł a statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. PPG, post-prandial glucose) wynoszącą 3,83 i 3,74 mmol/l. Ciśnienie tętnicze W trzech 26- tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, ertugliflozyna zmniejszała skurczowe ciśnienie krwi ( ang. SBP). Statystycznie znamienny, skorygowany względem placebo spadek wartości SBP wahał się od 2,9 mmHg do 3,7 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg i od 1,7 mmHg do 4,5 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 15 mg. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny, w którym oceniano stosowanie ertugliflozyny w porównaniu z glimepirydem, odnotowano zmniejszenie wyjściowej wartości SBP o 2,2 mmHg i 3,8 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, natomiast u pacjentów leczonych glimepirydem stwierdzono zwiększenie wartości SBP o 1,0 mmHg w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup pacjentów U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną stwierdzono istotną klinicznie redukcję wartości HbA1c w podgrupach zdefiniowanych według wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, regionu geograficznego, wyjściowej wartości wskaźnika masy ciała (ang. BMI, body mass index) wyjściowej wartości HbA1c i czasu trwania cukrzycy typu 2. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ stosowania ertugliflozyny na ryzyko sercowo -naczyniowe u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, z grupą kontrolną placebo badaniu VERTIS CV prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym czas obserwacji zależał od liczby zdarzeń (ang. event – driven). W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważn ego działania niepożądanego sercowo- naczyniowego (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE, major adverse cardiovascular event) między grupą leczoną ertugliflozyną, a grupą otrzymującą placebo w przypadku, gdy produkty te stosowano uzupełniająco jednocześnie ze standardowym leczeniem pr zeciwcukrzycowym i przeciwmiażdżycowym. Randomizowano łącznie 8246 pacjentów (placebo N=2747, ertugliflozyna w dawce 5 mg N=2752, ertugliflozyna w dawce 15 mg N=2747) i obserwowano ich średnio przez 3 lata. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a około 70% stanowili mężczyźni. U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w punkcie wyjścia (HbA1c większe lub równe 7%). Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13 lat, średnia wartość HbA1c w punkcie wyjścia wynosiła 8,2%, a średnia wartość eGFR wynosiła 76 ml/min/1,73 m 2 . W punkcie wyjścia pacjenci leczeni byli jednym (32%) lub większą liczbą (67%) przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (76%), insuliną (47%), pochodnymi sulfonylo mocznika (41%), inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4) (11%) i agonistami receptora glukagonopodobnego peptyd-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) (3%). Niemal u wszystkich pacjentów (99%) w punkcie wyjścia występowała potwierdzona miażdżycow a choroba sercowo-naczyniowa. U około 24% pacjentów stwierdzono niewydolność serc a w wywiadzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu VERTIS CV był czas upływający do wystąpienia po raz pierwszy MACE (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bez skutku śmiertelnego) . Wykazano, że ertugliflozyna wykazuje równoważność w porównaniu z placebo pod względem wpływu na MACE ( patrz Tabela 11). Wyniki uzyskane dla poszczególnych dawek wynoszących 5 mg i 15 mg odpowiadały wynikom uzyskanym w grupach otrzymujących obydwie dawki w ujęciu łącznym .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych ertugliflozyną odsetek przyp adków hospitalizacji z powodu niewydolności serca był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo ( patrz Tabela 11 i Rycina 1). Tabela 11: Analiza dotycząca MACE i poszczególnych zdarzeń wchodzących w jego skład oraz przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu VERTIS CV*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy†	Placebo (N=2747)	Ertugliflozyna (N=5499)	Współczynnikryzykaw porównaniu z placebo(CI)‡
N (%)	Częstość występowania zdarzenia (na100 pacjentolat)	N (%)	Częstość występowania zdarzenia (na100 pacjentolat)
MACE (zgonz przyczyn sercowo- naczyniowych,zawał mięśniasercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bezskutkuśmiertelnego)	327(11,9)	4,0	653(11,9)	3,9	0,97(0,85; 1,11)
Zawał mięśnia	148 (5,4)	1,6	310	1,7	1,04
sercowego bezskutku śmiertelnego			(5,6)		(0,86; 1,27)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udar mózgu bez	78 (2,8)	0,8	157	0,8	1,00
skutku śmiertelnego			(2,9)		(0,76; 1,32)
Zgon z przyczyn	184 (6,7)	1,9	341	1,8	0,92
sercowo-naczyniowych			(6,2)		(0,77; 1,11)
Hospitalizacja	99 (3,6)	1,1	139	0,7	0,70
z powoduniewydolności			(2,5)		(0,54; 0,90)
serca#

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów, CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CV (ang. cardiovascular) = sercowo-naczyniowy, MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego. * Grupa wyodrębniona do analizy zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat). † MACE oceniono u pacjentów, którzy przyj ę li co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, oraz u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego produktu leczniczego przed końcem badania; zdarzenia, które wystąpiły ponad 365 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego zostały ocenzurowane. Pozostałe punkty końcowe oceni ono z uwzględnieniem wszystkich włączonych do badania pacjentów i zdarzeń, które wystąpiły w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do daty ostatniego kontaktu z pacjentem. Dla każdego punktu końcowego analizowano całkowitą liczbę pierwszych zdarzeń. ‡ Dla MACE przedstawiono 95,6% CI, dla innych punktów końcowych przedstawiono 95% CI.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, ponieważ nie była to część określonej z góry procedury kolejnego testowania hipotez. Rycina 1: Czas upływający do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca Placebo Wszystkie Ertugliflozyny 5. Pacjenci ze zdarzeniem (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Lata Pacjenci w grupie ryzyka

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	2747	2701	2635	2534	1361	1119	219
Wszystkie Ertugliflozyny	5499	5396	5297	5119	2766	2286	402

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ertugliflozyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Farmakokinetyka ertugliflozyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnie wartości AUC i C max w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio: 398 ng∙h/ml i 81 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg r az na dobę oraz 1193 ng∙h/ml i 268 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 15 mg raz na dobę. Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty po upływie 4 do 6 dni stosowania ertugliflozyny w schemacie raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne ertugliflozyny nie są zależne od czasu, a w wyniku wielokrotnego dawkowania następuje maksymalnie 10 -40% kumulacja leku w osoczu. Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie ertugliflozyny w osoczu (mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stęże nia w osoczu (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

T max , time to maximum plasma concentration ) stwierdza się po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Wartości C max i AUC ertugliflozyny w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do wielkości dawki w przypadku podawania jednorazowych dawek wynoszących od 0,5 mg do 300 mg i dawek wielokrotnych wynoszących od 1 mg do 100 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna ertugliflozyny po podaniu doustnym dawki 15 mg wynosi około 100%. Podanie ertugliflozyny z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza wartość C max ertugliflozyny o 29% i wydłuża czas T max o 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Obserwowany wpływ posiłków na farmakokinetykę ertugliflozyny nie jest uznawany za istotny klinicznie i ertugliflozyna moż e być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych fazy 3 ertugliflozyna był a podawana niezależnie od posiłków.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P (P -gp) i białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji ertugliflozyny w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi 86 l. Ertugliflozyna wiąże się z białkami osocza w 93,6% i stopień wiązania jest niezależny od stężenia ertugliflozyny w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zabur zeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia ertugliflozyny we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66. Ertugliflozyna nie jest substratem transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), ani polip eptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) w warunkach in vitro . Metabolizm Głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny jest metabolizm.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym szlakiem metabolicznym ertugliflozyny jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które są nieaktywne farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Metabolizm ertugliflozyny z udziałem enzymów CYP (utleniający) jest minimalny (12%). Eliminacja Średni ogólnoustrojowy klirens osoczowy po dożylnym poda niu dawki 100 µg wynosił 11 l/h. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 godzin. Po podaniu doustnym roztworu [ 14 C]-er tugliflozyny zdrowym uczestnikom około 41% i 50% dawki radioaktywnej eliminowane było odpowiednio : z kałem i z moczem. Jedynie 1,5% podanej dawki ertugliflozyny było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z kałem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W kliniczno-farmakologicznym badaniu fazy 1 z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (jak określono na podstawie eGFR) po podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 15 mg średni wzrost AUC ertugliflozyny był ≤ 1,7-krotny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. T en wzrost wart ości AUC ertugliflozyny uznawany jest za nieistotny klinicznie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach C max ertugliflozyny między grupami pacjentów o zróżnicowanej czynności nerek. Wskaźnik dobowego wydalania glukozy z moczem zmniejszał się wraz z nasilając ym się stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child – Pugh) nie powodowały zwiększenia ekspozycji na ertugliflozynę. Wartość AUC ertugliflozyny była mniejsza o około 13%, a C max o około 21% w porównaniu z osobami z pra widłową czynnością wątroby. To zmniejszenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg skali Child- Pugh (ciężka niewydolność wątroby). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ertugliflozyny u dzieci i młodzieży. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć i rasa pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ocena ertugliflozyny in vitro W badaniach in vitro ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały oraz nie inaktywowały enzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4 ani nie indukowały aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały aktywności enzymów UGT 1A6, 1A9 i 2B7 w badaniach in vitro . Ertugliflozyna była słabym inhibitorem enzymów UGT 1A1 i 1A4 w warunkach in vitro w wyższych stężeniach, które nie były klinicznie istotne. Glukuronidy ertugliflozyny n ie wykazywały żadnego wpływu na te izoformy. Ogółem jest mało prawdopodobne, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Ertugliflozyna ani glukuronidy ertugliflozyny nie h amują w sposób znaczący aktywności białek transportowych P-gp, OCT2, OAT1 i OAT3 oraz polipeptydów transportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach w warunkach in vitro .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem mało prawdopodobne jest, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami tych białek transportowych.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka Toksyczność ogólna Na myszach, szczurach i psach przeprowadzono badania toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnych dawek przez okres, odpowiednio: 13, 26 i 39 tygodni. Objawy toksyczności, które uznano za niepożądane, obserwowano głównie przy ekspozycji równej lub większej niż 77 -kr otność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human dose ) wynoszącej 15 mg/dobę. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi wydalania g lukozy z moczem i obejmowała: zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej, zwiększone spożywanie pokarmów, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i zwiększenie innych parametrów w surowicy odzwierciedlając e zwiększenie metabolizmu białek , glukoneogenezy oraz zaburzenie równowagi elektrolitowej, a także zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz, cukromocz i kalciuria (obecność wapnia w moczu).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany mikroskopowe związane z cukromoczem i (lub) kalciurią, obserwowane jedy nie u gryzoni, obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, przerost warstwy kłębkowatej nadnerczy (szczury) i zwiększony przyrost kości beleczkowej (szczury). Z wyjątkiem wymiotów nie stwierdzono niepożądanych działań toksycznych u psów przy ekspozycji 379- krotnie większej niż ekspozycja na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę. Właściwości rakotwórcze W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszą cych 5, 15 i 40 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego ertugliflozyny przy dawkach wynoszących do 40 mg/kg/dobę (około 41 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 1,5; 5 i 15 mg/kg/dobę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania rakotwórcze ertugliflozyny obejmowały zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego rdzeni a nadnerczy u samców szczurów przy podawaniu dawki 15 mg/kg/dobę. Uznano, że zjawisko to było spowodowane zaburzeniem wchłaniania węglowodanów, zmieniającym homeostazę gospodarki wapniowej i że nie dotyczy ono ludzi. Wartość NOEL (ang. no -observed-effect level, najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się szkodliwego działania) dla działania rakotwórczego wynosiła 5 mg/kg/dobę (około 16 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę). Właściwości m utagenne Ertugliflozyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji w testach odwrotnej mutacji u bakterii, w cytogenetycznych badaniach in vitro (na ludzkich limfocytach) i w testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniu dotyczącym wpływu na płodność i rozwój zarodka u szczurów ertugliflozynę podawano samcom i samicom szczurów w dawkach 5, 25 i 250 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność przy dawce wynoszącej 250 mg/kg/dobę (około 386 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie porównań AUC). Ertugliflozyna nie wykazywała szkodliwego wpływu na rozwój szczurów i królików przy ekspozycji matki, która była odpowiednio 239 -krotnie i 1069- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC. U szczurów, przy zastosowaniu dawki toksycznej dla matki (250 mg/kg/dobę) stwierdzono mniejszą przeżywalność płodu i wyższy odsetek przypadków wad rozwojowych narządów wewnętrznych przy ekspozycji matki, która była 510- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju przed urodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszony wzrost i rozwój pourodzeniowy u szczurów, którym podawano ertugliflozynę od 6. dnia ciąży do 21. dnia laktacji w dawce ≥ 100 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 239 – krotność ekspozycji na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Dojrzewanie płciowe było opóźnione u obu płci podczas stosowania dawki 250 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 620- krotność MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Gdy ertugliflozynę podawano młod ocianym szczurom od 21. dnia po urodzeniu do 90. dnia po urodzeniu, czyli w okresie rozwoju nerek odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, zaobserwowano zwiększenie masy nerek, poszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych oraz mineral izację kanalików nerkowych przy ekspozycji 13 – krotnie większej niż maksymalna ekspozycja kliniczna na dawkę 15 mg/dobę, na podstawie AUC.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozwój kości (krótsza kość udowa, rozrost kości beleczkowej w kości udowej) jak również wpływ na opóźnienie d ojrzewania obserwowano przy ekspozycji 817- krotnie większej niż M R HD wynosząc ej 15 mg/dobę, na podstawie AUC. Wpływ na nerki i kości nie był w pełni odwracalny po miesięcznym okresie rekonwalescencji.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Laktoza jednowodna Sodowy glikolan skrobi (Typ A) Magnezu stearynian (E 470b) Otoczka tabletki Hypromeloza 2910/6 (E 464) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 (E 1521) Triacetyna (E 1518) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/PVC/PA/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach. Opakowania 30×1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Steglatro 15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiada jącej 5 mg ertugliflozyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 28 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Steglatro 15 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera kwas L-piroglutaminowy ertugliflozyny, w ilości odpowiadającej 15 mg ertugliflozyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 85 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Steglatro 5 mg, tabletki powlekane Różowa, trójkątna tabletka powlekana o wymiarach 6,4 mm x 6,6 mm, z „701” wytłoczonym po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Steglatro 15 mg, tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tab letka powlekana o wymiarach 9,0 mm x 9,4 mm, z „702” wytłoczonym po jednej stronie, i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Steglatro jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych:  w monoterapii, gdy leczenie metforminą uznaje się za niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania do stosowania.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń sercowo- naczyniowych oraz badanych populacji pacjentów, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 5 mg ertugliflozyny raz na dobę. Upacjentów tolerujących dawkę ertugliflozyny wynoszącą 5 mg raz na dobę , dawkę można zwiększyć do 15 mg raz na dobę, jeśli konieczne jest zapewnienie dodatkowej kontroli glikemii. W przypadku stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). U pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową zaleca się wyrówna nie tego stanu przed r ozpoczęciem stosowania ertugliflozyny (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu leczniczego Steglatro tego samego dnia.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Zaleca się przeprowadzanie oceny czynności nerek przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Steglatro oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów z oszacowanym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowe j (ang. eGFR) mniejszym niż 45 ml/min/1,73 m 2 lub klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance) mniejszym niż 45 ml/min (patrz punkt 4.4). U pacjentów z eGFR od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , leczenie produktem leczniczym Steglatro należy rozpocząć od podawania dawki wynoszącej 5 mg, którą w razie potrzeby należy zwiększyć do 15 mg w celu kontroli glikemii. Skuteczność działania hipoglikemizującego ertugliflozyny jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć dodanie innyc h leków o działaniu hipoglikemizującym (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglatro, jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 30 ml/min. Nie należy stosować p roduktu leczniczego Steglatro u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek ( ang. ESRD, end-stage renal disease) oraz u pacjentów dializowanych , ponieważ nie ma danych klinicznych potwierdzających skuteczność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki ertugliflozyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowan ia ertugliflozyny u pacjentów z ciężkim i zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się stoso wania ertugliflozyny u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki ertugliflozyny w zależności od wieku.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dawkowanie

Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ertugliflozyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Steglatro należy przyjmować doustnie raz na dobę , rano, z jedzeniem lub niezale żnie od posiłk ów. W przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć, ponieważ lek dostępny jest w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania N adwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Steglatro nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Może to spowodować zwiększenie ryzyka cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. DKA, diabetic ketoacidosis) u tych pacjentów. Niedociśnienie tętnicze/Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Z tego względu może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Steglatro (patrz punkt 4.8), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl mniejszy niż 60 ml/min), u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), u pacjentów stosujących leki moczopędne , lub u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Steglatro należy ocenić status objętości wewnątrznaczyniowej i wyrównać ją, jeśli są ku temu wskazania. Po rozpoczęciu leczenia należy obserwować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Ze względu na swój mechanizm działania, ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wartość eGFR. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejsz enie wartości eGFR były wyższe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.8). W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie statusu objętości (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i poziomu elektrolitów u pacjentów otrzymujących ertugliflozynę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym Steglatro do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono rzadkie przypadki DKA, w tym zagrażającej życiu i zakończonej zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo- glukozowego 2 (SGLT2), w tym ertugliflozyn ą . W wielu przypadkach objawy tego powikłania były nietypowe, np. odnotowano jedynie umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi wynoszące poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy prawdopodobieństwo wystąpienia DKA jest większe przy stosowaniu większych dawek ertugliflozyny. Ryzyko rozwoju DKA trzeba rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia tych objawów u pacjenta należy natychmiast wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z po dejrzeniem lub rozpoznaniem DKA należy natychmiast przerwać leczenie ertugliflozyną. Leczenie należy przerwać u pacjentów przyjętych do szpitala w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, ciężkiej choroby. U tych pacjentó w zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie ertugliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabiliz uje się . Przed rozpoczęciem leczenia ertugliflozyną, należy rozważyć czynniki w wywiadzie chorobowym pacjenta, które mogą predysponować go do rozwoju kwasicy ketonowej. Do pacjentów, którzy mogą być obciążeni większym ryzykiem rozwoju DKA należą pacjenci z niską rezerwą czynnościową komórek beta trzustki (np.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjenci z cukrzycą typu 2 z niskim stężeniem peptydu C lub z utajoną cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych (ang. LADA, latent autoimmune diabetes in adults) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjenci ze stanami, które prowadzą do ograniczonego spożycia pokarmów lub ciężkiego odwodnienia, pacjenci stosujący zmniejszone dawki insuliny oraz pacjenci ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywani a alkoholu. U tych pacjentów należy zachować ostrożność w przypadku stosowania inhibitorów SGLT2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej podczas leczenia inhibitorem SGLT2 DKA, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u pacjenta inny wyraźny czynnik wywołujący to powikłanie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 1 i z tego względu nie należy stosować ertugliflozyny w leczeniu tej grupy pacjentów z cukrzycą typu 1. Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że DKA występuje często podczas leczenia pacjentów z cukrzycą typu 1 inhibitorami SGLT2. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długote rminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV (ang. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obr ębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp), występujących z częstością 2% (0,57 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% (0,60 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 15 mg i 1,6% (0,47 pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjentolat) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania amputacji w obrębie kończyn dolnych wyniosła 0,75 i 0,96 w porównaniu z 0,74 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i ertugliflozyny w dawce 15 mg w porównaniu z placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych dotyczących cukrzycy typu 2 prowadzonych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększ enie liczby przypadków amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców u stóp). Nie wiadomo, czy jest to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Pacjentom z cukrzycą należy udzielić porady w sprawie zasad rutynowej profilaktycznej pielęgnacji stóp. Zaburzenia czynności nerek Skuteczność ertugliflozyny przy kontrolowaniu glikemii jest zależna od czynności nerek; z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdza się zmniejszoną skuteczność działania hipoglikemizującego , natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie będzie prawdopodobnie nieskuteczne (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Steglatro u pacjentów z e wskaźnikiem eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 45 ml/min . Ze względu na zmniejszoną skuteczność należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Steglatro , jeśli wskaźnik eGFR utrzymuje się na poziomie poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl utrzymuje się poniżej wartości 30 ml/min. Zaleca się następujące monitorowanie czynności nerek: – przed rozpoczęciem stosowania ertugliflozyny oraz okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2) – częściej u pacjentów ze wskaźnikiem eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl poniżej wartości 60 ml/min. Hipoglikemia podczas jednoczesnego stosowania insuliny i leków zwiększających wydzielanie insuliny Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, o których wiadomo, że wywołują hipoglikemię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy rozważyć zmniejszenie daw ki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania z ertugliflozyną (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zakażenia grzybicze narządów płciowych Ertugliflozyna zwiększa ryzyko zakażeń grzybiczych narządów płciowych. W badaniach inhibitorów SGLT2 u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi narządów płciowych w wywiadzie oraz u nieobrzezanych mężczyzn stwierdzono większe prawdopodobieństwo rozwoju zakażeń grzybiczych narządów płcio wych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować i odpowiednio leczyć. Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczo- pochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. P acjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo – płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Steglatro i niezwłocznie rozpocząć le czenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek . U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową w porównaniu z młodszymi pacjentami. W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu na układ sercowo-naczyniowy VERTIS CV, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność były podobne u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8). Niewydolność serca N ie ma żadnych danych z badań klinicznych dotyczących stosowania ertugliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. NYHA, New York Heart Association).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne moczu Ze względu na mechanizm działania produktu leczniczego Steglatro, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Steglatro wynik badania na obecność glukozy w moczu będzie dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternaty wne. Wpływ na wyniki oznaczenia 1,5 -anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania stopnia kontroli glikemii przy pomocy oznaczenia 1,5 -AG z tego względu, że pomiary stężenia 1,5 – AG nie są wiarygodnym odzwierciedleniem stopnia kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących leki zawierające inhibitor y SGLT2. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy zastosować metody alternatywne. Laktoza Produkt leczniczy Steglatro zawiera laktozę jednowodną . Pacjenci z rzadk o występującą dziedziczn ą nietolerancj ą galaktozy, brakiem laktazy lub zespoł em złego wchłaniania glukozy -galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędn ych i w efekcie może zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię. Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i (lub) lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania w skojarzeniu z ertugliflozyną (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę ertugliflozyny Metabolizm z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7 jest głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny. Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników z zastosowaniem pojedynczej dawki wskazują, że sitagliptyna, metformina, glimepiryd, ani symwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora 5'-difosfo-glukuronozylotransferazy urydyny [ang. UGT, uridine 5’ -diphospho-glucuronosyltransferase] oraz cytochromu P450 [ang. CYP, cytochrome P450]) powoduje zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. AUC, area under the concentration-time curve) i maksymalnego stężenia w osoczu (ang. C max , maximum plasma concentration) ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%. To zmniejszenie ekspozycji nie jest uznawane za istotne klinicznie i z tego względu nie zaleca się modyfikacji dawki.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Nie oczekuje się, aby inne induktory (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na produkt leczniczy. N ie badano klinicznie wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie. Wpływ ertugliflozyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Badania dotyczące interakcji przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wskazują , że ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu. Jednoczesne podawanie symwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i C max symwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i C max kwasu symwastatyny odpowiednio o 30% i 16%.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Interakcje

Mechanizm odpowiedzialny za niewielkie zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. OATP, organic anion transporting polypeptide) przez ertugliflozyn ę. Te zwiększenia nie są uznawane za istotne klinicznie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża I lość danych dotyczących stosowania ertugliflozyny u kobiet w ciąży jest ograniczona. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może wpływać na rozwój i dojrzewanie nerek (patrz punkt 5.3). Dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Steglatro u kobiet w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak informacji na temat obecności ertugliflozyny w mleku ludzkim , wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Ertugliflozyna jest obecna w mleku karmiących samic szczurów i miała wpływ na potomstwo karmione mlekiem samic szczurów. U młodych szczurów leczonych ertugliflozyną obserwowano skutki o podłożu farmakologicznym (patrz punkt 5.3). Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy ( in utero ) i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliw e jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Steglatro nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu ertugliflozyny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpły wu ertugliflozyny na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ertugliflozyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy ostrzec p acjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Steglatro w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny, a także o zwiększonym ryzyku działań niepożądanych takich jak zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny oceni ono w 7 badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub aktywny produkt porównawczy, w których wzięło udział łącznie 3409 pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg. Dodatkowo bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w badaniu VERTIS CV (patrz punkt 5.1) prowadzonym z udziałem łącznie 5493 pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, w którym średni czas trwania ekspozycji wynosił 2,9 lat. Zestawienie bada ń oceniających produkt leczniczy Steglatro 5 mg i 15 mg z grupą kontrolną placebo Główną ocenę bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono z wykorzystaniem zestawienia danych z trzech 26- tygodniowych badań z grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Ertugliflozyna była stosowana w monoterapii w jednym badaniu i jako leczenie uzupełniające w dwóch pozostał ych badaniach (patrz punkt 5.1). Te dane odzwierciedlają ekspozycję 1029 pacjentów na ertugliflozynę ze średnim czasem trwania ekspozycji wynoszącym około 25 tygodni. Pacjenci otrzymywali ertugliflozynę w dawce 5 mg (N=519), ertugliflozynę w dawce 15 mg (N =510) lub placebo (N=515) raz na dobę. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w całym programie badań klinicznych były: zakażenia dróg moczowych , zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych. Ciężk ie DKA występował o rzadko (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów ( ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

SOC, system organ class), w ramach każdej grupy częstości występowania, działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości . C zęstości występowania są określone następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane z badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą aktywny produkt porównawczy oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana	Zakażenia dróg moczowych†Zakażenie grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych*,†Drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych*,†Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzelFourniera)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
CzęstoRzadko	Hipoglikemia*,†DKA*,†
Zaburzenia naczyniowe
Często	Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa*,†
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często Niezbyt często	Częstsze oddawanie moczu‡Dysuria, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej†
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Świąd pochwy i sromu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie pragnienia§
Badania diagnostyczne
Często	Zmiana stężenia lipidów w surowicy¶,zwiększenie stężenia hemoglobiny**, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (ang. BUN)¶¶

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

* Patrz punkt 4.4. † Dodatkowe informacje, patrz podpunkty poniżej. ‡ W tym: częstomocz, nagłe parcie na mocz, wielomocz, zwiększenie ilości oddawanego moczu i oddawanie moczu w nocy. § W tym: uczucie pragnienia i nadmierne pragnienie. ¶ W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg oraz 15 mg w porównaniu z placebo ś rednie zmiany procentowe w odniesieniu do wartości wyjściowej w zakresie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (ang. LDL -C, low density lipoprotein-cholesterol) wynosiły odpowiednio 5,8% i 8,4% w porównaniu z 3,2%; stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło odpowiednio 2,8%, 5,7% w porównaniu z 1,1% ; jednakże stężenia cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (ang. HDL-C, high density lipoprotein-cholesterol,) wynosiły odpowiednio 6,2% i 7,6% w porównaniu z 1,9%.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg w porównaniu z placebo, mediana zmian procentowych w odniesieniu do wartości wyjściowej w zakresie stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio -3,9% -1,7% oraz 4,5%. ** Odsetek osób, u których przynajmniej 1 raz stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej 2,0 g/dl, był większy w grupach stosujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg (odpowiednio 4,7% i 4,1%) w porównaniu z grupą placebo (0,6%). ¶¶ Odsetek osób, u których kiedykolwiek wykazano zwi ększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (ang. BUN, blood urea nitrogen) o ≥ 50% i wartość BUN przekraczającą górną granicę normy (> GGN), był liczbowo większy w grupie stosującej ertugliflozynę w dawce 5 mg i większy w grupie przyjmującej dawkę 15 mg (odpowiednio 7,9% i 9,8%) w porównaniu z grupą placebo (5,1%).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa Ertugliflozyna powoduje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i wystąpienia działań niepożądanych związanych ze zmiejszeniem objętości . Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową (odw odnienie, zawroty głowy po zmianie pozycji ciała, stan przedomdleniowy, omdlenie, niedociśnienie tętnicze i niedociśnienie ortostatyczne) była niska (< 2%) i nie różniła się znacząco między grupami otrzymującymi ertugliflozynę a grupami otrzymującymi placebo. Analizy dotyczące podgrup pacjentów z obszerniejszego zestawienia danych z badań fazy 3 wykazały, że u pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 , u pacjentów w wieku ≥ 65 lat oraz u pacjentów stosujących leki moczopędne częstość występowania zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej była wyższa w grupach stosujących ertugliflozynę w porównaniu z grupami porównawczymi (patrz punkty 4.2i 4.4).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z eGFR < 60 ml/min/1,73m 2 częstość występowania w grupach stosujących ertugliflozynę 5 mg, ertugliflozynę 15 mg i leczenie porównawcze wynosiła odpowiednio 5,1%, 2,6%, i 0,5%, a w przypadku pacjentów z eGFR wynoszącym od 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 częstość występowania wynosiła odpowiednio 6,4%, 3,7%, i 0%. Hipoglikemia Z zestawienia danych z badań z grupą kontrolną placebo wynika, że częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii była zwiększona w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg (5% i 4,5%) w porównaniu z placebo (2,9%). W tej populacji częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 0,4% w każdej grupie. Podczas stosowania ertugliflozyny w monoterapii przypadki hipoglikemii występowały u 2,6% pacjentów w obu grupach leczonych ertugliflozyną i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania ertugliflozyny, jako leczenia uzupełniającego z metforminą przypadki hipoglikemii występowały u 7,2% i 7,8% pacjentów leczonych ertugliflozyną odpowiednio w d awce 5 mg i 15 mg oraz u 4,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu ertugliflozyny do leczenia metforminą i porównaniu z leczeniem pochodną sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku pochodnej sulfonylomocznika (27%) w porównaniu do ertugliflozyny (odpowiednio 5,6% i 8,2% dla ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg). W badaniach cząstkowych VERTIS CV, częstość występowania udokumentowanej hipoglikemii wynosiła 39,4%, 38,9% i 37,5% odpowiednio w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo, gdy ertuglilozynę dodano do insuliny podawanej z metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Gdy ertugliflozynę dodano do pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpo wiednio 7,3%, 9,3% i 4,2% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. Gdy ertugliflozynę dodano do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, częstość występowania hipoglikemii wynosiła odpowiednio 20%, 26,5% i 14,5% w przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i placebo. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmowali produkty zawieraj ą ce insulin ę , pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy jako leczenie podstawowymi produktami leczniczymi , udokumentowano hipoglikemię u odpowiednio 36%, 27% i 36% pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu VERTIS CV, kwasicę ketonową stwierdzono u 19 (0,3%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 2 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną , kwasicę ketonową stwierdzono u 3 (0,1%) pacjentów leczonych ertugliflozyną i u 0 (0%) pacjentów stosujących leczenie porównawcze (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi/zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej oraz zd arzenia związane z nerkami Początkowe zwiększenie średniego stężenia kreatyniny i zmniejszenie średniej wartości eGFR u pacjentów leczonych ertugliflozyną miały ogólnie charakter przejściowy w przypadku ciągłego leczenia. U pacjentów, u których stwierdzono w punk cie początkowym umiarkowane zaburzenia czynności nerek, zaobserwowano większe średnie zmiany, które nie powróciły do wartości początkowych w 26. tygodniu; zmiany te ustąpiły po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

W badaniu VERTIS CV, leczenie ertugliflozyną wiązało się z początkowym zmniejszeniem średniej wartości eGFR ( w 6. tygodniu, -2,7, -3,8 i -0,4 ml/min/1,73 m 2 odpowiednio w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg i w grupie placebo), a następnie z powrotem do wartości wyjściowej. D ł ugotrwa ł e kontynuowanie leczenia ertugliflozyną wiązało się z wolniejszym spadkiem wartości eGFR w porównaniu z placebo (do 260. tygodnia). W badaniu VERTIS CV, częstość występowania działań niepożądanych związanych z nerkami (np. ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, ostr a niewydolność przednerkowa ) wynosiła odpowiednio 4,2%, 4,3% i 4,7% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w całej populacji ; oraz 9,7%, 10% i 10,2% odpowiednio u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo w grupie pacjentów z eGFR od 30 do poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze narządów płciowych W zbiorczej analizie danych z trzech badań klinicznych z grupą kontrolną placebo zakażenia grzybicze kobiecych narządów płciowych (np. zakażenie drożdżakowe narządów płciowych, zakażenia grzybicze narządów płciowych, zakażenie pochwy, zapalenie sromu, zakażenie drożdżakowe sromu i pochwy , zakażenie grzybicze sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy) występowały u odpowiednio 9,1%, 12% i 3% kobiet leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Wśród kobiet zakończenie leczenia z powodu grzybiczych zakażeń narządów płci owych stwierdzono u odpowiednio 0,6% i 0% pacjentek leczonych ertugliflozyną i placebo (patrz punkt 4.4). W tej samej zbiorczej analizie danych zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych (np. drożdżakowe zapalenie żołędzi, zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie narządów płciowych, zakażenie grzybicze narządów płciowych) występowały u odpowiednio 3,7%, 4,2% i 0,4% mężczyzn leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych występowały częściej u nieobrzezanych mężczyzn. Wśród mężczyzn zakończenie leczenia z powodu zakażeń grzybiczych narządów płciowych stwierdzono u odpowiednio 0,2% i 0% pacjentów leczonych ertugliflozyną i placebo. W rzadkich przypadkach zgłaszano występ owanie stulejki i sporadycznie wykonywano zabieg obrzezania (patrz punkt 4.4). Zakażenia dróg moczowych W badaniu VERTIS CV, zakażenia dróg moczowych występowały u 12,2%, 12% i 10,2% pacjentów leczonych odpowiednio ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. Częstość występowania ciężkich zakażeń dróg moczowych wynosiła odpowiednio 0,9%, 0,4% i 0,8% u pacjentów leczonych ertugliflozyną w dawce 5 mg, ertugliflozyną w dawce 15 mg i placebo. W 7 innych badaniach klinicznych fazy 3 prowadzonych w ramach programu prac rozwojowych nad ertugliflozyną częstość występowania zakażeń dróg moczowych wyniosła 4% i 4,1% w grupach otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg i w dawce 15 mg oraz 3,9% w grupach otrzymujących placebo.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Działania niepożądane

Działania te miały w większości charakter łagodny do umiarkowanego i nie zgłoszono żadnych ciężkich przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ertugliflozyna nie wykazywała żadnych działań toksycznych u zdrowych ochotników, którym podawano doustnie pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne wynoszące do 100 mg na dobę przez 2 tygodnie. Nie zidentyfikowano żadnych potencjalnych ostrych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Steglatro należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwację kliniczną pacjenta, a także zastosować leczenie wspomagające), w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Nie badano usuwania ertugliflozyny z organizmu metodą hemodializy.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), kod ATC: A10BK04. Mechanizm działania SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za re ab sorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, selektywnym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2 , ertugliflozyna zmniejsza reab sorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem. Działanie farmakodynamiczne Wydalanie glukozy z moczem i objętość moczu Po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek ertugliflozyny u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2 zaobserwowano zależn e od dawki zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem. Modelowanie zależności dawka – odpowiedź wskazuje, że ertugliflozyna w dawce 5 mg i 15 mg powoduje niemal maksymalne wydalanie glukozy z moczem (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

UGE, urinary glucose excretion) u pacjentów z cukrzycą typu 2 , zapewniając odpowiednio 87% i 96% maksymalnej inhibicji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych stanowią integra lne częś ci leczenia cukrzycy typu 2. Badano ertugliflozynę stosowaną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika, insuliną (z metforminą lub bez metforminy), metforminą podawaną z sitaliptyną, metforminą podawaną z pochodną sulfonylomocznika oraz w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika (glimepirydem). Przeprowadzono również badania ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Skuteczność kontroli glikemii i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny oceniano w 7 wieloośrodkowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo lub aktywnym lekiem porównawczym badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 4863 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 468 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pochodzenie rasowe pacjentów było następujące: 76,8% pacjentów rasy białej, 13,3% Azjatów, 5,0% rasy czarnej i 4,8% rasy innej. P acjenci pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego stanowili 24,2% badanej populacji. Średni wie k pacjentów wynosił 57,8 lat (zakres od 21 do 87 lat), 25,8% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 4,5% było w wieku ≥ 75 lat. Dodatkowo przeprowadzono badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy (ang. VERTIS CV). Do badania VERTIS CV włączono 8246 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową , w tym 1776 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Badanie VERTIS CV obejmował o również badania cząstkowe mające na celu ocenę skuteczności kontroli glikemii i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny dodanej do innego leczenia stosowanego w celu poprawy kontroli glikemii.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrola glikemii Monoterapia Łącznie 461 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostateczn ie kontrolowaną poprzez dietę i ćwi czenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrod kowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym o ceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w monoterapii. Pacjentów, którzy nie stosowali żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo podawanym raz na dobę (patrz Tabela 2). Tabela 2: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo dla ertugliflozyny w monoterapii*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 151	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,2	8,4	8,1
Zmiana w stosunku do wartości	-0,8	-1,0	0,2
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,0‡ (-1,2; -0,8)	-1,2‡ (-1,4; -0,9)
LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	44 (28,2)§	54 (35,8)§	20 (13,1)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 152	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	94,0	90,6	94,2
Zmiana w stosunku do wartości	-3,2	-3,6	-1,4
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,8‡ (-2,6; -0,9)	-2,2‡ (-3,0; -1,3)
LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (ang. LS, least squares) skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym , a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą Łącznie 621 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę) uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą (patrz Tabela 3). Tabela 3: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo dla ertugliflozyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 207	N = 205	N = 209
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,1	8,2
Zmiana w stosunku do wartości	-0,7	-0,9	-0,0
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,9‡ (-1,1; -0,7)
LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	73 (35,3)§	82 (40,0)§	33 (15,8)
Masa ciała (kg)	N = 207	N = 205	N = 209
Wartość wyjściowa (średnia)	84,9	85,3	84,5
Zmiana w stosunku do wartości	-3,0	-2,9	-1,3
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia	-1,7‡ (-2,2; -1,1)	-1,6‡ (-2,2; -1,0)
LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR, grupy randomizacyjnej określonej na podstawie statusu menopauzy i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p  0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Badanie z grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny oceniające stosowanie ertugliflozyny w porównaniu z glimepirydem jako leczeniem uzupełniającym w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1326 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą w monoterapii uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 52 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek porównawczy, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństw o stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z metforminą.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tych pacjentów, którzy stosowali metforminę w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), zrandomizowan o do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub glimepirydu raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą. Początkowa dawka glimepirydu wynosiła 1 mg/dobę, a następnie była zwiększana do maksymalnej dawki wynoszącej 6 lub 8 mg/dobę (w zależności od wielkości zarejestrowanej maksymalnej dawki w danym kra ju) lub do maksymalnej tolerowanej dawki, bądź była zmniejszana w celu zapobiegnięcia lub leczenia hipoglikemii. Średnia dobowa dawka glimepirydu wynosiła 3,0 mg (patrz Tabela 4). Tabela 4: Wyniki w 52. tygodniu uzyskane w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą produkt leczniczy porównujący ertugliflozyn ę z glimepirydem jako leczenie uzupełniając e u pacjentów, których glikemia jest niedostatecznie kontrolowana w wyniku terapii metforminą*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Glimepiryd
HbA1c (%)	N = 448	N = 440	N = 437
Wartość wyjściowa (średnia)	7,8	7,8	7,8
Zmiana w stosunku do wartości	-0,6	-0,6	-0,7
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do glimepirydu	0,2 (0,1; 0,3)	0,1‡ (-0,0; 0,2)
(średnia LS†, 95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	154 (34,4)	167 (38,0)	190 (43,5)
Masa ciała (kg)	N = 448	N = 440	N = 437
Wartość wyjściowa (średnia)	87,9	85,6	86,8
Zmiana w stosunku do wartości	-3,0	-3,4	0,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do glimepirydu	-3,9 (-4,4; -3,4)	-4,3§ (-4,8; -3,8)
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ Co najmniej równoważność stwierdza się, jeśli górna granica dwustronnego 95% przedziału ufności (CI) dl a średniej różnicy wynosi poniżej 0,3%. § p < 0,001 w porównaniu z glimepirydem. Badanie czynnikowe dotyczące stos owania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą Łącznie 1233 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26 -tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną w dawce 100 mg w porównaniu z leczeniem poszczególnymi substancjami czynnymi.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w wyniku leczenia metforminą w monoterapii (≥ 1500 mg/dobę), randomizowano do jednej z pięciu grup leczonych aktywnym lekiem: ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, sitagliptyną w dawce 100 mg lub sitagliptyną w dawce 100 mg w skojarzeniu z ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg, które podawano raz na dobę , jako lecz enie uzupełniające do podstawowej terapii metforminą (patrz Tabela 5). Tabela 5: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu czynnikowym doty czącym stosowania ertugliflozyny w połączeniu z sitagliptyną jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z poszczególnymi substancjami czynnymi w monoterapii*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Sitagliptyna 100 mg	Ertugliflozyna 5 mg + Sitagliptyna100 mg	Ertugliflozyna 15 mg + Sitagliptyna100 mg
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)Różnica w porównaniu z Sitagliptyną Ertugliflozyna 5 mgErtugliflozyna 15 mg(średnia LS†, 95% CI)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
8,6	8,6	8,5	8,6	8,6
-1,0	-1,1	-1,1	-1,5	-1,5
			-0,4‡ (-0,6; -0,3)	-0,5‡ (-0,6; -0,3)
			-0,5‡ (-0,6; -0,3)
				-0,4‡ (-0,6; -0,3)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	66 (26,4)	79 (31,9)	81 (32,8)	127 (52,3)§	120 (49,2)§
Masa ciała (kg)	N = 250	N = 248	N = 247	N = 243	N = 244
Wartość wyjściowa (średnia)	88,6	88,0	89,8	89,5	87,5
Zmiana w stosunku do wartości	-2,7	-3,7	-0,7	-2,5	-2,9
wyjściowej (średnia LS†)
Różnica w stosunku do				-1,8‡ (-2,5; -1,2)	-2,3‡ (-2,9; -1,6)
Sitagliptyny
(średnia LS†, 95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym , a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z grupą kontrolną. § p < 0,001 w porównaniu do analogicznej dawki ertugliflozyny lub sitagliptyny (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną Łącznie 463 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną w wyniku leczenia metforminą (≥ 1500 mg/dobę) i sitagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpiecz eństwo stosowania ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę, jako leczenia uzupełniającego do podstawowej terapii metforminą i sitagliptyną (patrz Tabela 6). Tabela 6: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu o ceniającym stosowanie ertugliflozyny jako leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	8,1	8,0	8,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-0,8	-0,9	-0,1
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-0,7‡ (-0,9; -0,5)	-0,8‡ (-0,9; -0,6)
95% CI)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	50 (32,1)§	61 (39,9)§	26 (17,0)
Masa ciała (kg)	N = 156	N = 153	N = 153
Wartość wyjściowa (średnia)	87,6	86,6	86,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej	-3,3	-3,0	-1,3
(średnia LS†)
Różnica w stosunku do placebo (średnia LS†,	-2,0‡ (-2,6; -1,4)	-1,7‡ (-2,3; -1,1)
95% CI)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich zrandomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego , wcześniej stosowanego produktu leczniczego o działaniu hipoglikemizującym, wyjściowej wartości eGFR i interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Terapia skojarzona z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny Łącznie 291 pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną poprzez dietę i ćwi czenia fizyczne uczestniczyło w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrod kowym, 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ertugliflozyny w skojarzeniu z sitagliptyną.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, którzy nie stosowa li żadnej podstawowej terapii o działaniu hipoglikemizującym, randomizowano do otrzymywania ertugliflozyny w dawce 5 mg lub ertugliflozyny w dawce 15 mg w skojarze niu z sitagliptyną (100 mg) lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki w 26. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym terapii skojarzonej z zastosowaniem ertugliflozyny i sitagliptyny*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
HbA1c (%)	N = 98	N = 96	N = 96
Wartość wyjściowa (średnia)	8,9	9,0	9,0
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia LS†)	-1,6	-1,7	-0,4
Różnica w stosunku do placebo (średniaLS† oraz 95% CI)	-1,2‡ (-1,5; -0,8)	-1,2‡ (-1,6; -0,9)
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	35 (35,7)§	30 (31,3)§	8 (8,3)
Masa ciała (kg)	N = 98	N = 96	N = 97
Wartość wyjściowa (średnia)	90,8	91,3	95,0
Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej (średnia LS†)	-2,9	-3,0	-0,9

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg+ Sitagliptyna	Ertugliflozyna 15 mg+ Sitagliptyna	Placebo
Różnica w stosunku do placebo (średniaLS†, 95% CI)	-2,0‡ (-3,0; -1,0)	-2,1‡ (-3,1; -1,1)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmn iej jedną dawkę badanego leku i u których wykonano co najmniej jeden pomiar punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana na podstawie punktu czasowego oraz interakcji między punktem czasowym, a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównania skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) W trwającym 18 tygodni randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu cząstkowym VERTIS CV dotyczącym kontroli glikemii, łącznie 1065 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową , u których kontrola glikemii była niedostateczna ( hemoglobina A1c [ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HbA1c, haemoglobin A1c] w przedziale od 7% do 10,5%) w czasie stosowania leczenia podstawowego insuliną w dawce ≥ 20 jednostek na dobę (59% pacjentów przyjmowało także metforminę w dawce ≥ 1500 mg na dobę), randomizowano do grup otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg lub placebo raz na dobę (patrz Tabela 8). Tabela 8: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym leczenia uzupełniającego ertugliflozyn ą stosowan ą w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) u pacjentów z cukrzycą typu 2*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	N = 3488,4-0,8-0,6‡ (-0,7; -0,4)	N = 3708,4-0,8-0,6‡ (-0,8; -0,5)	N = 3478,4-0,2
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	72 (20,7)§	78 (21,1)§	37 (10,7)
Masa ciała (kg)	N = 348	N = 370	N = 347
Wartość wyjściowa (średnia)	93,8	92,1	93,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-1,9	-2,1	-0,2
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,6‡ (-2,1; -1,1)	-1,9‡ (-2,4; -1,4)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, warstwy wyodrębnionej na podstawie stosowanej insuliny, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porównań skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Ertugliflozyna jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfo nylomocznika W trwającym 18 tygodni randomizowanym, wieloośrodkowym , prowadzonym metodą pod wójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo badaniu cząstkowym VERTIS CV dotyczącym kontroli glikemii, łącznie 330 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową , u których kontrola glikemii była niedostateczna (HbA 1c w przedziale od 7% do 10,5%) w czasie stosowania leczenia podstawowego metforminą w dawce ≥ 1500 mg na dobę i pochodną sulfonylomocznika, randomizowano do grup otrzymujących ertugliflozynę w dawce 5 mg, ertugliflozynę w dawce 15 mg lub place bo raz na dobę (patrz Tabela 9).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane w badaniu dotyczącym leczenia uzupełniającego ertugliflozyn ą stosowan ą w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z cukrzycą typu 2*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	N = 1008,4-0,9-0,7‡ (-0,9; -0,4)	N = 1138,3-1,0-0,8‡ (-1,0; -0,5)	N = 1178,3-0,2
Pacjenci [N (%)] z HbA1c < 7%	37 (37,0)§	37 (32,7)§	15 (12,8)
Masa ciała (kg)	N = 100	N = 113	N = 117
Wartość wyjściowa (średnia)	92,1	92,9	90,5
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-2,0	-2,4	-0,5
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,6‡ (-2,3; -0,8)	-1,9‡ (-2,6; -1,2)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. § p < 0,001 w porównaniu z placebo (na podstawie porów nań skorygowanego ilorazu szans w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem wielokrotnej imputacji w odniesieniu do brakujących wartości). Umiarkowane zaburzenia czynności nerek Badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwające 26 tygodni Skuteczność ertugliflozyny ocenio no również w oddzielnym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (468 pacjentów z eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ). Średni e zmiany obliczone metodą najmniejszych kwadratów (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS, least square) (95% CI) w zakresie wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wynosił y -0,26 (-0,42; -0,11), -0,29 (-0,44; -0,14) i -0,41 (-0,56; – 0,27) odpowiednio dla grup otrzymujących placebo, ertugliflozynę w dawce 5 mg i ertugliflozynę w dawce 15 mg. Spadek wartości HbA1c w grupach leczonych ertugliflozyną nie różnił się w sposób istotny od zmniejszenia tej wartości u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki zaplanowanej analizy skuteczności kontroli glikemii zostały zakłócone przez zabronione, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o działaniu hipoglikemizującym. W kolejnej analizie, z której wyłączono tych pacjentów, którzy stosowali zabronione produkty lecznicze , ertugliflozynę w dawce 5 mg i 15 mg wiązano ze skorygowanym względe m placebo zmniejszeniem stężenia HbA1c wynoszącym -0,14 ( -0,36; -0,08) i -0,33 (-0,55; -0,11).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwające 18 tygodni W badaniu VERTIS CV u 1776 pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo- naczyniową stwierdzono umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ). W tej grupie u 1319 pacjentów wartość eGFR wynosiła od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , wliczając w to 879 pacjentów otrzymujących ertugliflozynę ( patrz Tabela 10), a u 457 pacjentów wartość eGFR wynosiła od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , wliczając w to 299 pacjentów otrzymujących ertugliflozynę. Tabela 10: Wyniki w 18. tygodniu uzyskane po zastosowaniu ertugliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą układu sercowo -naczyniowego z wyjściową wartością eGFR wynoszącą od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 *

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ertugliflozyna 5 mg	Ertugliflozyna 15 mg	Placebo
HbA1c (%)Wartość wyjściowa (średnia)	N = 4658,2	N = 4138,2	N = 4398,2
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-0,5	-0,6	-0,3
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-0,3‡ (-0,4; -0,1)	-0,3‡ (-0,4; -0,2)
Masa ciała (kg)	N = 465	N = 413	N = 439
Wartość wyjściowa (średnia)	92,1	92,5	92,3
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej (średnia obliczona metodąnajmniejszych kwadratów†)	-1,8	-1,9	-0,5
Różnica w stosunku do placebo (średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów†, 95% CI)	-1,3‡ (-1,7; -0,9)	-1,4‡ (-1,8; -1,0)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N obejmuje wszystkich randomizowanych, leczonych pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar w ramach punktu końcowego. † Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana względem punktu czasowego, wyjściowej wartości eGFR oraz interakcji między punktem czasowym a leczeniem. ‡ p < 0,001 w porównaniu z placebo. U pacjentów z wartością eGFR wynoszącą od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 , zmniejszenie poziomu HbA1c w okresie od punktu wyjścia do tygodnia 18. różniło się istotnie między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną ertugliflozyną w dawce 5 mg, ale nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą otrzymującą placeb o a grupą leczoną ertugliflozyną w dawce 15 mg. Stężenie glukozy w osoczu na czczo W trzech badaniach z grupą kontrolną placebo leczenie ertugliflozyną przyniosło statystycznie istotną redukcję stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku stosowania ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, skorygowane względem placebo redukcje wartości FPG wynosiły odpowiednio : 1,92 i 2,44 mmol/l w przypadku monoterapii, 1,48 i 2,12 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą oraz 1,40 i 1,74 mmol/l w przypadku leczenia uzupełniającego w skojarzeniu z metforminą i sitagliptyną. Skojarzenie ertugliflozyny z sitagliptyną przyniosło znacząco większą redukcję wartości FPG w porównaniu z leczeniem sitagliptyną lub ertugliflozyną w monoterapii lub stosowaniem placebo. Skojarzenie ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg z sitagliptyną spowodowało stopniowe zmniejszenie wartości FPG o , odpowiednio, od 0,46 do 0,65 mmol/l w porównaniu z ertugliflozyną w monoterapii oraz od 1,02 do 1,28 mmol/l w porównaniu z sitagliptyną w monoterapii. Skorygowana względem placebo redukcja w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg lub 15 mg stosowanej w skojarzeniu z sitagliptyną wyniosła 2,16 mmol/l oraz 2,56 mmol/l.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 8% W badaniu oceniającym monoterapię u pacjentów stosujących leczenie w postaci diety i ćwiczeń fizycznych, u których wyjściowa wartość HbA1c wynosiła od 7,0% do 10,5%, skorygowane względem placebo redukcje wartości HbA1c w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 8% wyniosły 1,11% i 1,52% w przypadku stosowania, odpowiednio, ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg. W badaniu oceniającym leczenie ertugliflozyną jako leczenie uzupełniające w skojarzeniu z metforminą u pacjentów z wyjściowymi wartościami HbA1c od 7% do 10,5% skorygowane względem placebo redukcje wartości HbA1c w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 9% wyniosły 1,31% i 1,43% w przypadku stosowania, odpowiednio, ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg. W badaniu z udziałem pacjentów, których glikemia była niedostatecznie kontrolowana za pomocą metforminy i u których wartość wyjściowa HbA1c wynosiła od 7,5 do 11%, w podgrupie pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥ 10% leczenie ertugliflozyną w dawce 5 mg lub 15 mg w skojarzeniu z sitagliptyną przyniosło redukcję wartości HbA1c odpowiednio: o 2,35% i 2,66%, w porównaniu z 2,10%, 1,30% i 1,82% w przypadku stosowania odpowiednio: ertugliflozyny w dawce 5 mg, ertugliflozyny w dawce 15 mg i sitagliptyny w monoterapii.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S tężenie glukozy po posiłku W badaniu z zastosowaniem monoterapii ertugliflozyna w dawce 5 i 15 mg przyniosł a statystycznie istotną, skorygowaną względem placebo redukcję stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. PPG, post-prandial glucose) wynoszącą 3,83 i 3,74 mmol/l. Ciśnienie tętnicze W trzech 26- tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, ertugliflozyna zmniejszała skurczowe ciśnienie krwi ( ang. SBP). Statystycznie znamienny, skorygowany względem placebo spadek wartości SBP wahał się od 2,9 mmHg do 3,7 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg i od 1,7 mmHg do 4,5 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 15 mg. W 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną przyjmującą lek aktywny, w którym oceniano stosowanie ertugliflozyny w porównaniu z glimepirydem, odnotowano zmniejszenie wyjściowej wartości SBP o 2,2 mmHg i 3,8 mmHg w przypadku ertugliflozyny w dawce 5 mg i 15 mg, natomiast u pacjentów leczonych glimepirydem stwierdzono zwiększenie wartości SBP o 1,0 mmHg w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup pacjentów U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych ertugliflozyną stwierdzono istotną klinicznie redukcję wartości HbA1c w podgrupach zdefiniowanych według wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, regionu geograficznego, wyjściowej wartości wskaźnika masy ciała (ang. BMI, body mass index) wyjściowej wartości HbA1c i czasu trwania cukrzycy typu 2. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ stosowania ertugliflozyny na ryzyko sercowo -naczyniowe u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo – naczyniową oceniono w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, z grupą kontrolną placebo badaniu VERTIS CV prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym czas obserwacji zależał od liczby zdarzeń (ang. event – driven). W badaniu porównywano ryzyko wystąpienia poważn ego działania niepożądanego sercowo- naczyniowego (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MACE, major adverse cardiovascular event) między grupą leczoną ertugliflozyną, a grupą otrzymującą placebo w przypadku, gdy produkty te stosowano uzupełniająco jednocześnie ze standardowym leczeniem pr zeciwcukrzycowym i przeciwmiażdżycowym. Randomizowano łącznie 8246 pacjentów (placebo N=2747, ertugliflozyna w dawce 5 mg N=2752, ertugliflozyna w dawce 15 mg N=2747) i obserwowano ich średnio przez 3 lata. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, a około 70% stanowili mężczyźni. U wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu cukrzyca typu 2 była niedostatecznie kontrolowana w punkcie wyjścia (HbA1c większe lub równe 7%). Średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13 lat, średnia wartość HbA1c w punkcie wyjścia wynosiła 8,2%, a średnia wartość eGFR wynosiła 76 ml/min/1,73 m 2 . W punkcie wyjścia pacjenci leczeni byli jednym (32%) lub większą liczbą (67%) przeciwcukrzycowych produktów leczniczych, w tym metforminą (76%), insuliną (47%), pochodnymi sulfonylo mocznika (41%), inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DPP-4, dipeptidyl peptidase-4) (11%) i agonistami receptora glukagonopodobnego peptyd-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) (3%). Niemal u wszystkich pacjentów (99%) w punkcie wyjścia występowała potwierdzona miażdżycow a choroba sercowo-naczyniowa. U około 24% pacjentów stwierdzono niewydolność serc a w wywiadzie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu VERTIS CV był czas upływający do wystąpienia po raz pierwszy MACE (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bez skutku śmiertelnego) . Wykazano, że ertugliflozyna wykazuje równoważność w porównaniu z placebo pod względem wpływu na MACE ( patrz Tabela 11). Wyniki uzyskane dla poszczególnych dawek wynoszących 5 mg i 15 mg odpowiadały wynikom uzyskanym w grupach otrzymujących obydwie dawki w ujęciu łącznym .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych ertugliflozyną odsetek przyp adków hospitalizacji z powodu niewydolności serca był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo ( patrz Tabela 11 i Rycina 1). Tabela 11: Analiza dotycząca MACE i poszczególnych zdarzeń wchodzących w jego skład oraz przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu VERTIS CV*

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy†	Placebo (N=2747)	Ertugliflozyna (N=5499)	Współczynnikryzykaw porównaniu z placebo(CI)‡
N (%)	Częstość występowania zdarzenia (na100 pacjentolat)	N (%)	Częstość występowania zdarzenia (na100 pacjentolat)
MACE (zgonz przyczyn sercowo- naczyniowych,zawał mięśniasercowego bez skutku śmiertelnego lub udar mózgu bezskutkuśmiertelnego)	327(11,9)	4,0	653(11,9)	3,9	0,97(0,85; 1,11)
Zawał mięśnia	148 (5,4)	1,6	310	1,7	1,04
sercowego bezskutku śmiertelnego			(5,6)		(0,86; 1,27)

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udar mózgu bez	78 (2,8)	0,8	157	0,8	1,00
skutku śmiertelnego			(2,9)		(0,76; 1,32)
Zgon z przyczyn	184 (6,7)	1,9	341	1,8	0,92
sercowo-naczyniowych			(6,2)		(0,77; 1,11)
Hospitalizacja	99 (3,6)	1,1	139	0,7	0,70
z powoduniewydolności			(2,5)		(0,54; 0,90)
serca#

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów, CI (ang. confidence interval) = przedział ufności, CV (ang. cardiovascular) = sercowo-naczyniowy, MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego. * Grupa wyodrębniona do analizy zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat). † MACE oceniono u pacjentów, którzy przyj ę li co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, oraz u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego produktu leczniczego przed końcem badania; zdarzenia, które wystąpiły ponad 365 dni po podaniu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego zostały ocenzurowane. Pozostałe punkty końcowe oceni ono z uwzględnieniem wszystkich włączonych do badania pacjentów i zdarzeń, które wystąpiły w dowolnym czasie po podaniu pierwszej dawki badanego produktu leczniczego do daty ostatniego kontaktu z pacjentem. Dla każdego punktu końcowego analizowano całkowitą liczbę pierwszych zdarzeń. ‡ Dla MACE przedstawiono 95,6% CI, dla innych punktów końcowych przedstawiono 95% CI.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, ponieważ nie była to część określonej z góry procedury kolejnego testowania hipotez. Rycina 1: Czas upływający do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca Placebo Wszystkie Ertugliflozyny 5. Pacjenci ze zdarzeniem (%) 4 3 2 1 0 0 0.5 1 2 3 4 5 Lata Pacjenci w grupie ryzyka

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo	2747	2701	2635	2534	1361	1119	219
Wszystkie Ertugliflozyny	5499	5396	5297	5119	2766	2286	402

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań ertugliflozyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Farmakokinetyka ertugliflozyny jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Średnie wartości AUC i C max w osoczu w stanie równowagi dynamicznej wynosiły odpowiednio: 398 ng∙h/ml i 81 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 5 mg r az na dobę oraz 1193 ng∙h/ml i 268 ng/ml w przypadku leczenia ertugliflozyną w dawce 15 mg raz na dobę. Stan równowagi dynamicznej zostaje osiągnięty po upływie 4 do 6 dni stosowania ertugliflozyny w schemacie raz na dobę. Parametry farmakokinetyczne ertugliflozyny nie są zależne od czasu, a w wyniku wielokrotnego dawkowania następuje maksymalnie 10 -40% kumulacja leku w osoczu. Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 5 mg i 15 mg szczytowe stężenie ertugliflozyny w osoczu (mediana czasu potrzebnego do uzyskania maksymalnego stęże nia w osoczu (ang.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

T max , time to maximum plasma concentration ) stwierdza się po 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Wartości C max i AUC ertugliflozyny w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do wielkości dawki w przypadku podawania jednorazowych dawek wynoszących od 0,5 mg do 300 mg i dawek wielokrotnych wynoszących od 1 mg do 100 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna ertugliflozyny po podaniu doustnym dawki 15 mg wynosi około 100%. Podanie ertugliflozyny z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem zmniejsza wartość C max ertugliflozyny o 29% i wydłuża czas T max o 1 godzinę, ale nie zmienia wartości AUC w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Obserwowany wpływ posiłków na farmakokinetykę ertugliflozyny nie jest uznawany za istotny klinicznie i ertugliflozyna moż e być podawana z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych fazy 3 ertugliflozyna był a podawana niezależnie od posiłków.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P (P -gp) i białka transportującego, warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP, breast cancer resistance protein). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji ertugliflozyny w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi 86 l. Ertugliflozyna wiąże się z białkami osocza w 93,6% i stopień wiązania jest niezależny od stężenia ertugliflozyny w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza nie zmienia się w sposób znaczący u pacjentów z zabur zeniami czynności nerek lub wątroby. Stosunek stężenia ertugliflozyny we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,66. Ertugliflozyna nie jest substratem transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), ani polip eptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1, OATP1B3) w warunkach in vitro . Metabolizm Głównym mechanizmem klirensu ertugliflozyny jest metabolizm.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym szlakiem metabolicznym ertugliflozyny jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do dwóch glukuronidów, które są nieaktywne farmakologicznie w istotnych klinicznie stężeniach. Metabolizm ertugliflozyny z udziałem enzymów CYP (utleniający) jest minimalny (12%). Eliminacja Średni ogólnoustrojowy klirens osoczowy po dożylnym poda niu dawki 100 µg wynosił 11 l/h. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 godzin. Po podaniu doustnym roztworu [ 14 C]-er tugliflozyny zdrowym uczestnikom około 41% i 50% dawki radioaktywnej eliminowane było odpowiednio : z kałem i z moczem. Jedynie 1,5% podanej dawki ertugliflozyny było wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z kałem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W kliniczno-farmakologicznym badaniu fazy 1 z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (jak określono na podstawie eGFR) po podaniu pojedynczej dawki ertugliflozyny wynoszącej 15 mg średni wzrost AUC ertugliflozyny był ≤ 1,7-krotny w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. T en wzrost wart ości AUC ertugliflozyny uznawany jest za nieistotny klinicznie. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w wartościach C max ertugliflozyny między grupami pacjentów o zróżnicowanej czynności nerek. Wskaźnik dobowego wydalania glukozy z moczem zmniejszał się wraz z nasilając ym się stopniem zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (na podstawie klasyfikacji Child – Pugh) nie powodowały zwiększenia ekspozycji na ertugliflozynę. Wartość AUC ertugliflozyny była mniejsza o około 13%, a C max o około 21% w porównaniu z osobami z pra widłową czynnością wątroby. To zmniejszenie ekspozycji na ertugliflozynę nie jest uznawane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C wg skali Child- Pugh (ciężka niewydolność wątroby). Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na stopień wiązania ertugliflozyny z białkami osocza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ertugliflozyny u dzieci i młodzieży. Wpływ wieku, masy ciała, płci i rasy Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że wiek, masa ciała, płeć i rasa pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ocena ertugliflozyny in vitro W badaniach in vitro ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały oraz nie inaktywowały enzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 i 3A4 ani nie indukowały aktywności enzymów CYP 1A2, 2B6 i 3A4. Ertugliflozyna i glukuronidy ertugliflozyny nie hamowały aktywności enzymów UGT 1A6, 1A9 i 2B7 w badaniach in vitro . Ertugliflozyna była słabym inhibitorem enzymów UGT 1A1 i 1A4 w warunkach in vitro w wyższych stężeniach, które nie były klinicznie istotne. Glukuronidy ertugliflozyny n ie wykazywały żadnego wpływu na te izoformy. Ogółem jest mało prawdopodobne, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. Ertugliflozyna ani glukuronidy ertugliflozyny nie h amują w sposób znaczący aktywności białek transportowych P-gp, OCT2, OAT1 i OAT3 oraz polipeptydów transportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach w warunkach in vitro .

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem mało prawdopodobne jest, aby ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami tych białek transportowych.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka Toksyczność ogólna Na myszach, szczurach i psach przeprowadzono badania toksyczności po doustnym podaniu wielokrotnych dawek przez okres, odpowiednio: 13, 26 i 39 tygodni. Objawy toksyczności, które uznano za niepożądane, obserwowano głównie przy ekspozycji równej lub większej niż 77 -kr otność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human dose ) wynoszącej 15 mg/dobę. Większość działań toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi wydalania g lukozy z moczem i obejmowała: zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej, zwiększone spożywanie pokarmów, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i zwiększenie innych parametrów w surowicy odzwierciedlając e zwiększenie metabolizmu białek , glukoneogenezy oraz zaburzenie równowagi elektrolitowej, a także zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz, cukromocz i kalciuria (obecność wapnia w moczu).

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany mikroskopowe związane z cukromoczem i (lub) kalciurią, obserwowane jedy nie u gryzoni, obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, przerost warstwy kłębkowatej nadnerczy (szczury) i zwiększony przyrost kości beleczkowej (szczury). Z wyjątkiem wymiotów nie stwierdzono niepożądanych działań toksycznych u psów przy ekspozycji 379- krotnie większej niż ekspozycja na lek w postaci niezwiązanej u ludzi (AUC) przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę. Właściwości rakotwórcze W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszą cych 5, 15 i 40 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego ertugliflozyny przy dawkach wynoszących do 40 mg/kg/dobę (około 41 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów ertugliflozynę podawano doustnie przez zgłębnik w dawkach wynoszących 1,5; 5 i 15 mg/kg/dobę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania rakotwórcze ertugliflozyny obejmowały zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego rdzeni a nadnerczy u samców szczurów przy podawaniu dawki 15 mg/kg/dobę. Uznano, że zjawisko to było spowodowane zaburzeniem wchłaniania węglowodanów, zmieniającym homeostazę gospodarki wapniowej i że nie dotyczy ono ludzi. Wartość NOEL (ang. no -observed-effect level, najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się szkodliwego działania) dla działania rakotwórczego wynosiła 5 mg/kg/dobę (około 16 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę). Właściwości m utagenne Ertugliflozyna nie wykazywała właściwości mutagennych ani klastogennych z aktywacją metaboliczną lub bez takiej aktywacji w testach odwrotnej mutacji u bakterii, w cytogenetycznych badaniach in vitro (na ludzkich limfocytach) i w testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniu dotyczącym wpływu na płodność i rozwój zarodka u szczurów ertugliflozynę podawano samcom i samicom szczurów w dawkach 5, 25 i 250 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność przy dawce wynoszącej 250 mg/kg/dobę (około 386 – krotność ekspozycji na lek w postaci niezwiązanej u ludzi przy MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie porównań AUC). Ertugliflozyna nie wykazywała szkodliwego wpływu na rozwój szczurów i królików przy ekspozycji matki, która była odpowiednio 239 -krotnie i 1069- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC. U szczurów, przy zastosowaniu dawki toksycznej dla matki (250 mg/kg/dobę) stwierdzono mniejszą przeżywalność płodu i wyższy odsetek przypadków wad rozwojowych narządów wewnętrznych przy ekspozycji matki, która była 510- krotnie większa niż ekspozycja na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju przed urodzeniowego i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszony wzrost i rozwój pourodzeniowy u szczurów, którym podawano ertugliflozynę od 6. dnia ciąży do 21. dnia laktacji w dawce ≥ 100 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 239 – krotność ekspozycji na maksymalną dawkę kliniczną u ludzi wynoszącą 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Dojrzewanie płciowe było opóźnione u obu płci podczas stosowania dawki 250 mg/kg/dobę (oszacowanej jako 620- krotność MRHD wynoszącej 15 mg/dobę, na podstawie AUC). Gdy ertugliflozynę podawano młod ocianym szczurom od 21. dnia po urodzeniu do 90. dnia po urodzeniu, czyli w okresie rozwoju nerek odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi, zaobserwowano zwiększenie masy nerek, poszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych oraz mineral izację kanalików nerkowych przy ekspozycji 13 – krotnie większej niż maksymalna ekspozycja kliniczna na dawkę 15 mg/dobę, na podstawie AUC.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na rozwój kości (krótsza kość udowa, rozrost kości beleczkowej w kości udowej) jak również wpływ na opóźnienie d ojrzewania obserwowano przy ekspozycji 817- krotnie większej niż M R HD wynosząc ej 15 mg/dobę, na podstawie AUC. Wpływ na nerki i kości nie był w pełni odwracalny po miesięcznym okresie rekonwalescencji.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Laktoza jednowodna Sodowy glikolan skrobi (Typ A) Magnezu stearynian (E 470b) Otoczka tabletki Hypromeloza 2910/6 (E 464) Laktoza jednowodna Makrogol 3350 (E 1521) Triacetyna (E 1518) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/PVC/PA/Aluminium. Opakowania po 14, 28, 30, 84, 90 i 98 tabletek powlekanych w nieperforowanych blistrach. Opakowania 30×1 tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Steglatro, tabletki powlekane, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Xigduo i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i niesteroidowe leki przeciwzapalne [NLPZ]).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić produkt leczniczy Xigduo i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Skuteczność dapagliflozyny w odniesieniu do obniżania stężenia glukozy zależy od czynności nerek, dlatego u pacjentów z GFR < 45 ml/min jej skuteczność jest zmniejszona, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leku jest znikoma (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Metformina jest wydalana przez nerki, a umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności nerek zwiększają ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Czynność nerek powinna być badana przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). U pacjentów w podeszłym wieku pogorszenie czynności nerek występuje często i jest bezobjawowe.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność w sytuacjach, gdy czynność nerek może ulec zaburzeniu, na przykład podczas rozpoczynania terapii lekami przeciwnadciśnieniowymi lub moczopędnymi lub podczas rozpoczynania leczenia NLPZ. Pacjenci, u których występuje ryzyko niedoboru płynów i (lub) hipotensji W związku z jej mechanizmem działania dapagliflozyna zwiększa diurezę, co może skutkować nieznacznym zmniejszeniem ciśnienia tętniczego obserwowanym w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Wyraźniej obserwuje się to u pacjentów z bardzo dużym stężeniem glukozy we krwi. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których obniżenie ciśnienia tętniczego indukowane dapagliflozyną mogłoby stanowić ryzyko, np. u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe z hipotensją w wywiadzie oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia współistniejących schorzeń mogących prowadzić do niedoboru płynów (takich jak choroby przewodu pokarmowego), zaleca się dokładne kontrolowanie poziomu płynów (np. badanie fizykalne, pomiar ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne z uwzględnieniem pomiaru wskaźnika hematokrytowego) oraz stężeń elektrolitów. U pacjentów, u których wystąpi niedobór płynów, należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego do czasu przywrócenia właściwej zawartości płynów w organizmie (patrz punkt 4.8). Cukrzycowa kwasica ketonowa U pacjentów leczonych inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2), w tym dapagliflozyną, zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo czy zastosowanie większych dawek dapagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy uwzględnić ryzyko cukrzycowej kwasicy ketonowej w razie wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Należy natychmiast przerwać leczenie dapagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie dapagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia dapagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do cukrzycowej kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 z małym stężeniem peptydu C lub z późno ujawniającą się cukrzyca autoimmunologiczną dorosłych (ang. latent autoimmune diabetes in adults – LADA) lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem, pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny i pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorami SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować Xigduo u pacjentów z cukrzycą typu 1, gdyż nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i jego skuteczności u tych pacjentów. W badaniach dotyczących cukrzycy typu 1 DKA zgłaszano z częstością występowania ”Często”. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2 (patrz punkt 4.8). Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Xigduo i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych). Zakażenia układu moczowego Wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego, dlatego też należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania tego leku w trakcie leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub ogólnego zakażenia wywodzącego się z dróg moczowych. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko wystąpienia niedoboru płynów i może ono być większe u osób leczonych diuretykami. U pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

U takich osób jest również bardziej prawdopodobne stosowanie leczenia przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować zmiany czynności nerek, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) czy antagoniści receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB). Zalecenia dotyczące czynności nerek są takie same dla pacjentów w podeszłym wieku jak i dla pozostałych pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4, 4.8 oraz 5.1). Niewydolność serca Doświadczenia z dapagliflozyną u pacjentów z klasy IV według NYHA są ograniczone. Amputacje w obrębie kończyn dolnych W trwających, długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (szczególnie palucha). Nie wiadomo, czy jest to „efekt klasy leków”. Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie moczu Ze względu na mechanizm działania leku u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy wynik testu na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xigduo przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zabieg chirurgiczny Podawanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 W związku z tym, że ten produkt leczniczy zawiera metforminę, pacjent z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze kontrolowaną tym lekiem, u którego wystąpią odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych lub kliniczne oznaki zachorowania (szczególnie choroby o niejasnym charakterze i słabo określonej) powinien zostać niezwłocznie przebadany czy nie występują u niego oznaki kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować pomiary stężeń elektrolitów oraz ciał ketonowych w surowicy, stężenia glukozy we krwi, oraz – jeżeli jest to wskazane – pH krwi, stężeń mleczanu, pirogronianu oraz metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wymienionych postaci kwasicy należy niezwłocznie zaprzestać leczenia i podjąć inne odpowiednie działania mające na celu korektę stwierdzonych zaburzeń. Zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 w surowicy. Ryzyko wystąpienia małych stężeń witaminy B 12 wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (na przykład po wystąpieniu niedokrwistości lub neuropatii) należy skontrolować stężenie witaminy B 12 w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 . Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak jest ono tolerowane, nie jest przeciwwskazane, a pacjent ma zapewnione leczenie wyrównujące niedobór witaminy B 12 zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych dapagliflozyny oraz metforminy nie zmienia w sposób znaczący farmakokinetyki zarówno dapagliflozyny jak i metforminy u osób zdrowych. Nie przeprowadzano żadnych badań interakcji produktu Xigduo. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych produktu. Dapagliflozyna Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne Ten produkt leczniczy może nasilać działanie moczopędne tiazydów i diuretyków pętlowych i może zwiększać ryzyko odwodnienia i hipotensji (patrz punkt 4.4). Insulina i substancje zwiększające wydzielanie insuliny Insulina i substancje zwiększające jej wydzielanie, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Dlatego podczas jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z insuliną lub substancjami zwiększającymi wydzielanie insuliny może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.2 i 4.8). Interakcje farmakokinetyczne Metabolizm dapagliflozyny zachodzi głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym z udziałem UDP–glukuronylotransferazy 1A9 (UGT1A9). Badania in vitro wykazały, iż dapagliflozyna ani nie hamuje działania cytochromu P450(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ani nie pobudza działania CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dlatego też nie oczekuje się, aby ten produkt leczniczy zmieniał klirens metaboliczny stosowanych jednocześnie leków metabolizowanych przez powyższe enzymy. Wpływ innych produktów leczniczych na dapagliflozynę Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników, z zastosowaniem schematu jednodawkowego wskazują, że farmakokinetyka dapagliflozyny nie ulega zmianie pod wpływem metforminy, pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, woglibozy, hydrochorotiazydu, bumetanidyny, walsartanu lub symwastatyny.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z ryfampicyną (która jest induktorem wielu transporterów i enzymów metabolizujących leki) obserwowano 22% zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na wydalanie glukozy z moczem w ciągu 24 godzin. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Nie przewiduje się klinicznie istotnego efektu jednoczesnego stosowania dapagliflozyny z innymi induktorami (np. karbamazepiną, fenytoiną czy fenobarbitalem). Po jednoczesnym zastosowaniu dapagliflozyny z kwasem mefenamowym (który jest inhibitorem UGT1A9) obserwowano 55% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej dapagliflozyny, ale bez klinicznie znaczącego wpływu na dobowe wydalanie glukozy z moczem. Nie zaleca się zmiany dawkowania. Wpływ dapagliflozyny na inne produkty lecznicze Badania interakcji przeprowadzone wśród zdrowych ochotników z zastosowaniem głównie schematu jednodawkowego wskazują, że dapagliflozyna nie zmienia farmakokinetyki pioglitazonu, sitagliptyny, glimepirydu, hydrochlorotiazydu, bumetanidu, walsartanu, digoksyny (substrat P-gp) lub warfaryny (S-warfaryna, substrat CYP2C9) ani działania przeciwzakrzepowego warfaryny, mierzonego wartością INR.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Jednoczesne zastosowanie dapagliflozyny w dawce pojedynczej 20 mg i symwastatyny (substratu CYP3A4) powodowało 19% zwiększenie AUC symwastatyny i 31% zwiększenie AUC symwastatyny w postaci kwasu. Zwiększenie ekspozycji symwastatyny oraz symwastatyny w postaci kwasu nie jest uważane za klinicznie istotne. Wpływ na oznaczenie 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Monitorowanie kontroli glikemii z wykorzystaniem oznaczenia 1,5-AG nie jest zalecane, ponieważ wyniki oznaczenia 1,5-AG nie są wiarygodne w ocenie kontroli glikemii pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Należy stosować alternatywne metody monitorowania kontroli glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzano jedynie wśród dorosłych pacjentów. Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Substancje kationowe, które są eliminowane drogą wydzielania kanalikowego w nerkach (np.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

cymetydyna) mogą wchodzić w interakcje z metforminą poprzez rywalizowanie o wspólne układy transportowe realizujące transport kanalikowy. Badanie przeprowadzone u siedmiorga przeciętnych, zdrowych ochotników wykazało, że cymetydyna, podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę, zwiększała ekspozycję ogólnoustrojową metforminy (AUC) o 50% a C max o 81%. Z tego względu w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjenta kationowych produktów leczniczych eliminowanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć uważne monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki leku w zakresie zalecanego dawkowania oraz zmiany stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego. Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, w związku z obecnością w tym produkcie leczniczym metforminy jako jednej z substancji czynnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

W związku z tym należy unikać spożywania alkoholu oraz produktów leczniczych zawierających alkohol. Środki kontrastowe zawierające jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do nefropatii pokontrastowej, powodując kumulację metforminy i zwiększeniem ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Stosowanie produktu leczniczego Xigduo musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Glikokortykoidy (podawane zarówno ogólnie jak i miejscowo), agoniści receptorów beta-2 adrenergicznych oraz leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemizującą (zwiększają stężenie glukozy we krwi).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Pacjent powinien zostać poinformowany o tym, a pomiary stężenia glukozy we krwi powinny być wykonywane u pacjenta częściej, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, dawka leku obniżającego glikemię powinna zostać dostosowana w toku terapii innym produktem leczniczym oraz z chwilą zaprzestania jego stosowania. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny Insulina oraz leki zwiększające wydzielanie insuliny, takie jak pochodne sulfonylomocznika, powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Interakcje

Z tego względu podczas stosowania insuliny lub leków zwiększających wydzielanie insuliny z metforminą może być konieczne podawanie ich w zmniejszonych dawkach w celu zredukowania ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Xigduo lub dapagliflozyny u kobiet w ciąży. Badania na szczurach z zastosowaniem dapagliflozyny wykazały toksyczny wpływ na rozwijające się nerki w okresie odpowiadającym drugiemu i trzeciemu trymestrowi ciąży u ludzi (patrz punkt 5.3). Dlatego też, nie należy stosować tego produktu leczniczego w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Ograniczone dane ze stosowania metforminy u kobiet ciężarnych nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach z zastosowaniem metforminy nie wykazują szkodliwych oddziaływań tego leku na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Gdy pacjentka planuje zajście w ciążę, a także podczas ciąży, zaleca się, aby do leczenia cukrzycy nie stosować tego produktu leczniczego, lecz używać insuliny w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi na poziomie maksymalnie zbliżonym do normalnego, aby zredukować ryzyko wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłową glikemią.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub dapagliflozyna (oraz/lub ich metabolity) przenikają do mleka kobiet. Dostępne dane z badań farmakodynamicznych i toksykologicznych na zwierzętach wykazały, że dapagliflozyna i jej metabolity przenikają do mleka, jak również, że wywierają one wpływ na karmione potomstwo, związany z właściwościami farmakologicznymi substancji (patrz punkt 5.3). Metformina przenika do mleka szczurzyc w fazie laktacji i jest również obecna w mleku kobiety w niewielkich ilościach. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Tego produktu leczniczego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie badano wpływu tego produktu leczniczego lub dapagliflozyny na płodność u ludzi. U samców i samic szczurów nie wykazano wpływu dapagliflozyny na płodność w przypadku jakiejkolwiek badanej dawki leku.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W odniesieniu do metforminy badania u zwierząt nie wykazały jej toksycznego oddziaływania na rozród (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Xigduo nie ma lub może mieć nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i posługiwania się maszynami. Należy ostrzec pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z innymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wykazano, że produkt Xigduo jest biorównoważny podawanym łącznie dapagliflozynie i metforminie (patrz punkt 5.2). Nie prowadzono żadnych terapeutycznych badań klinicznych z zastosowaniem tabletek Xigduo. Dapagliflozyna plus metformina Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie wyników 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą, rezultaty dotyczące bezpieczeństwa były podobne do uzyskanych we wstępnej analizie zbiorczej 13 kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny (patrz niżej Dapagliflozyna, Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Nie stwierdzono żadnych dodatkowych działań niepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących dapagliflozynę z metforminą w porównaniu z działaniami zgłaszanymi w odniesieniu do każdej z tych substancji osobno.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W analizie zbiorczej dotyczącej osobnego stosowania dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą 623 pacjentów było leczonych dapagliflozyną 10 mg z metforminą a 523 pacjentów przyjmowało placebo z metforminą. Dapagliflozyna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych w cukrzycy typu 2 ponad 15 000 pacjentów otrzymywało leczenie dapagliflozyną. Pierwszą ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji przeprowadzono we wstępnie określonej sumarycznej analizie 13 krótkotrwałych (maksymalnie 24 tygodniowych) badań klinicznych kontrolowanych placebo, z udziałem 2360 uczestników leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 otrzymujących placebo. W badaniu sercowo-naczyniowych skutków leczenia dapagliflozyną (DECLARE, patrz punkt 5.1) 8 574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę w dawce 10 mg, a 8 569 pacjentów otrzymywało placebo; mediana czasu ekspozycji wyniosła 48 miesięcy. Łącznie ekspozycja na dapagliflozynę wyniosła 30 623 pacjento-lat.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zostały stwierdzone podczas kontrolowanych placebo badań klinicznych dapagliflozyny stosowanej z metforminą, badań klinicznych dotyczących stosowania samej dapagliflozyny, badań klinicznych dotyczących stosowania samej metforminy oraz podczas stosowania tych leków w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu. Żadne z tych działań nie zależało od dawki. Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową. Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane w badaniach klinicznych dotyczących stosowania dapagliflozyny oraz metforminy o natychmiastowym uwalnianiu, a także według danych uzyskanych w praktyce klinicznej po ich wprowadzeniu do obrotu a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Układyi narządy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prąciai powiązane zakażenia narządów płciowych*,b,c zakażenia układumoczowego*,b,d	zakażenia grzybicze**		martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)b,j
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (podczas jednoczesneg o stosowania z SUlub insuliną)b	zmniejszenie stężenia/ niedobór witaminyB j, § 12	niedobór płynówb,e wzmożone pragnienie**	cukrzycowa kwasica ketonowab,j,k	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku§ zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	objawy żołądkowo- jelitoweh,§		zaparcia** suchośćw ustach**
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					zaburzenia czynności wątroby§ zapalenie wątroby§
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypkal			pokrzywka§ rumień§ świąd§

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		ból pleców*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		bolesność lub utrudnienie oddawania moczu (dyzuria)wielomocz*,f	częste oddawanie moczu w nocy**
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			świąd sromu i pochwy** świąd narządówpłciowych**
Badania diagnostyczne		zwiększony hematokrytg obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny podczas leczenia początkowegob dyslipidemiai	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi podczas leczenia początkoweg o**,b zwiększenie stężenia mocznika we krwi**zmniejszenie masy ciała**

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

a Tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone na podstawie danych z okresu do 24 tygodni (badań krótkoterminowych) niezależnie od stosowania lub nie stosowania leczenia doraźnego z powodu hiperglikemii, z wyjątkiem działań oznaczonych symbolem § (patrz niżej)., b Należy zapoznać się z treścią właściwego akapitu poniżej, w celu uzyskania bliższych informacji. c Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych obejmują np. wcześniej zdefiniowane określenia: zakażenia grzybicze sromu i pochwy, zakażenia pochwy, zapalenie żołędzi prącia, grzybicze zakażenia narządów płciowych, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie sromu i pochwy, drożdżakowe zapalenie żołędzi prącia, kandydoza narządów płciowych, zakażenia narządów płciowych, zakażenia męskich narządów płciowych, zakażenie prącia, zakażenie sromu, bakteryjne zakażenie pochwy, ropień sromu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

d Infekcja dróg moczowych obejmuje preferowane określenia, wyszczególnione według częstości raportowania: infekcja dróg moczowych, zapalenie pęcherza moczowego, infekcja dróg moczowych Escherichia, zapalenie dróg moczowo-płciowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie trójkąta pęcherza, zapalenie cewki moczowej, zapalenie nerek i zapalenie gruczołu krokowego. e Niedobór płynów obejmuje np. wcześniej zdefiniowane określenia: odwodnienie, hipowolemia, niedociśnienie tętnicze. f Wielomocz obejmuje preferowane określenia: częstomocz, wielomocz, zwiększone wydalanie moczu. g Średnie zmiany wartości hematokrytu w stosunku do wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg wynosiły 2,30% vs. -0,33% w grupie placebo. Wartości hematokrytu >55% raportowano u 1,3% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. 0,4% w grupie kontrolnej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

h Objawy żołądkowo-jelitowe takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha oraz utrata łaknienia występują najczęściej podczas rozpoczynania leczenia i ustępują samoistnie w większości przypadków. i Średnie zmiany procentowe względem wartości początkowej u pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg vs. placebo, wynosiły: całkowity cholesterol 2,5% vs. 0,0%; frakcja HDL cholesterolu 6,0% vs. 2,7%; frakcja LDL cholesterolu 2,9% vs. -1,0%; triglicerydy -2,7% vs. -0,7%. j Patrz punkt 4.4 k Zgłaszana w badaniu skutków leczenia w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DECLARE). Częstość występowania jest oparta na odsetku rocznym. l Działanie niepożądane zostało zidentyfikowane po wprowadzeniu do obrotu dapagliflozyny. Wysypka obejmuje następujące zalecane terminy, wymienione w kolejności częstości występowania w badaniach klinicznych: wysypka, wysypka uogólniona, wysypka ze świądem, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa i wysypka rumieniowa.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z aktywnym komparatorem oraz kontrolowanych placebo (dapagliflozyna, n = 5936; cała grupa kontrolna, n = 3403) częstość występowania wysypki była podobna w przypadku dapagliflozyny (1,4%) i wszystkich grup kontrolnych (1,4%). * Zgłaszano u ≥ 2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥ 1% częściej i co najmniej 3 uczestników więcej niż w grupie placebo. ** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥ 0,2% uczestników oraz o ≥ 0,1% częściej oraz u o co najmniej 3 uczestników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu z placebo. § W przypadku metforminy działanie niepożądane i częstość jego występowania są oparte na informacjach z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) metforminy dostępnej w Unii Europejskiej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Dapagliflozyna plus metformina Hipoglikemia W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą częstość występowania łagodnych epizodów hipoglikemii była podobna w grupie pacjentów leczonych dapagliflozyną 10 mg plus metforminą (6,9%) oraz w grupie przyjmujących placebo plus metforminę (5,5%). Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii. Podobne obserwacje odnotowano podczas stosowania dapaglifloziny wraz z metforminą u pacjentów, u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii. W badaniach z zastosowaniem dapagliflozyny w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, trwających do 24 tygodni, występowanie łagodnej hipoglikemii zgłaszano u 12,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę 10 mg z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika, a u 3,7% pacjentów, którzy przyjmowali placebo z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika. Nie zgłaszano występowania ciężkiej hipoglikemii.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Dapagliflozyna Zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i powiązane zakażenia narządów płciowych zgłaszano u 5,5% ochotników stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i u 0,6% ochotników stosujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na rozpoczęte standardowe leczenie i rzadko dochodziło do przerwania stosowania dapagliflozyny. Zakażenia zgłaszano częściej u kobiet niż u mężczyzn (odpowiednio 8,4% i 1,2% dla dapagliflozyny i placebo), a osobnicy, którzy mieli podobne zakażenia w wywiadzie, częściej ulegali zakażeniom nawracającym. W badaniu DECLARE, liczba pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi zakażeń narządów płciowych była niewielka: po 2 pacjentów w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania dapagliflozyny jednocześnie z zakażeniami narządów płciowych notowano przypadki stulejki lub stulejki nabytej, przy czym w niektórych przypadkach konieczne było obrzezanie. Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 i średnim czasem ekspozycji wynoszącym 48 miesięcy zgłoszono w sumie 6 przypadków zgorzeli Fourniera, jeden w grupie leczonej dapagliflozyną i 5 w grupie placebo. Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii zależała od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w każdym z badań klinicznych. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania lekkiej hipoglikemii była podobna (< 5%) pomiędzy grupami leczonych pacjentów, z uwzględnieniem grupy placebo, do 102 tygodni leczenia.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach klinicznych ciężka hipoglikemia występowała niezbyt często, a częstość ta była porównywalna w grupach pacjentów leczonych dapagliflozyną lub placebo. Częstość występowania hipoglikemii była większa w badaniach klinicznych, w których dodatkowo podawano pochodne sulfonylomocznika lub insulinę (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych, w których stosowano dodatkowo insulinę przez okres do 104 tygodni, po 24 i 104 tygodniach zdarzenia ciężkiej hipoglikemii obserwowano odpowiednio u 0,5% i 1,0% pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo i insulinę. Po 24 i 104 tygodniach częstość występowania lekkiej hipoglikemii wynosiła odpowiednio 40,3% i 53,1% wśród pacjentów, którzy otrzymywali 10 mg dapagliflozyny i insulinę oraz 34,0% i 41,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo i insulinę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii pod wpływem leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo. Zdarzenia poważnej hipoglikemii zgłoszono u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz 83 (1,0%) pacjentów leczonych placebo. Niedobór płynów W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym zgłoszenia odwodnienia, hipowolemii lub hipotensji) obserwowano u 1,1% osób przyjmujących 10 mg dapagliflozyny oraz u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u < 0,2% pacjentów a ich częstość była podobna w obu grupach, tj. przyjmujących dapagliflozynę i przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniu DECLARE liczba pacjentów ze zdarzeniami sugerującymi niedobór płynów była wyważona pomiędzy grupami terapeutycznymi: 213 (2,5%) oraz 207 (2,4%) odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i w grupie placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były zgłaszane u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio z grupy leczonej dapagliflozyną i placebo. Zdarzenia były na ogół wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, stosowanie leków moczopędnych, ciśnienie krwi oraz stosowanie ACE-I/ARB. U pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 odnotowano 19 ciężkich zdarzeń niepożądanych sugerujących niedobór płynów w grupie leczonej dapagliflozyną oraz 13 zdarzeń w grupie placebo. Cukrzycowa kwasica ketonowa W badaniu DECLARE, przy medianie czasu ekspozycji wynoszącej 48 miesięcy zdarzenia (ang. diabetes ketoacidosis – DKA) były zgłaszane u 27 pacjentów z grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg oraz u 12 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Występowanie zdarzeń było rozłożone równomiernie w całym okresie badania.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie leczonej dapagliflozyną 22 jednocześnie otrzymywało leczenie insuliną w chwili wystąpienia zdarzenia. Czynniki wywołujące DKA były zgodne z przewidywaniami dla populacji pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz punkt 4.4). Zakażenia układu moczowego W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%; patrz punkt 4.4). Większość zgłaszanych zakażeń było łagodnych do umiarkowanych, a pacjenci reagowali na pierwszą serię standardowego leczenia i zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny. Zakażenia częściej zgłaszano wśród kobiet, a osoby z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej ulegały zakażeniom nawracającym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

W badaniu DECLARE ciężkie zdarzenia zakażeń układu moczowego były zgłaszane rzadziej po zastosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, odpowiednio 79 (0,9%) zdarzeń w porównaniu z 109 (1,3%) zdarzeniami. Wzrost wartości kreatyniny Działania niepożądane mające związek ze wzrostem kreatyniny były pogrupowane (tj. obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego). Ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 3,2% i 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością nerek o słabym nasileniu (początkowe eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 ) ta grupa działań niepożądanych była raportowana odpowiednio u 1,3% i 0,8% pacjentów, którzy otrzymywali dapagliflozynę w dawce 10 mg i placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥ 30 i < 60 ml/min/1,73 m 2 (18,5% dla dapagliflozyny 10 mg vs. 9,3% dla placebo). Dalsza ocena pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane związane z nerkami wykazała, że u większości doszło do zmiany wartości kreatyniny w surowicy ≤ 44 mikromola/l (≤ 0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. W trakcie kontynuowania terapii obserwowany wzrost kreatyniny był generalnie przemijający bądź odwracalny w przypadku zaprzestania leczenia. W badaniu DECLARE obejmującym pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m2), eGFR zmniejszał się z czasem w obu grupach terapeutycznych. Po upływie 1 roku średnia wartość eGFR była nieco mniejsza, a po 4 latach średnia wartość eGFR była nieco większa w grupie leczonej dapagliflozyną w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie prowadzono badań dotyczących usuwania dapagliflozyny z ustroju za pomocą hemodializy. Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy i mleczanu z ustroju jest hemodializa. Dapagliflozyna Dapagliflozyna nie wywiera toksycznego wpływu po zastosowaniu pojedynczych doustnych dawek do 500 mg (50 krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) u zdrowych ochotników. U tych ochotników, przez okres zależny od dawki (co najmniej 5 dni dla dawki wynoszącej 500 mg), w moczu występowała glukoza, ale nie odnotowano przypadków odwodnienia, hipotensji lub zaburzeń równowagi elektrolitowej; nie obserwowano również klinicznie znaczącego wpływu na czas trwania odstępu QTc. Częstość występowania hipoglikemii była podobna, jak w grupie placebo. W badaniach klinicznych, w których stosowano dawki do 100 mg (10-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi) raz na dobę przez okres 2 tygodni u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2, częstość występowania hipoglikemii była nieznacznie większa niż w grupie placebo i nie zależała od dawki.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedawkowanie

Odsetki zdarzeń niepożądanych, w tym odwodnienia lub hipotensji, były podobne jak w grupie stosującej placebo. Nie obserwowano również klinicznie znaczących, zależnych od dawki zmian w wynikach badań laboratoryjnych, w tym zmian stężeń elektrolitów i biomarkerów czynności nerek. W przypadku przedawkowania należy podjąć właściwe leczenie podtrzymujące w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Metformina Znaczne przedawkowanie lub współistnienie innych zagrożeń lub czynników ryzyka może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest medycznym stanem zagrożenia i musi być leczona w szpitalu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, kombinacje doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD15. Mechanizm działania Produkt Xigduo łączy w sobie dwa produkty lecznicze o działaniu przeciwhiperglikemicznym (przeciwcukrzycowym) o różnych i uzupełniających się mechanizmach działania, co ma na celu poprawienie kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: dapagliflozynę, która jest inhibitorem SGLT2 oraz chlorowodorek metforminy, który należy do leków z klasy biguanidów. Dapagliflozyna Dapagliflozyna jest bardzo silnym (Ki: 0,55 nM), wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym z jednoczesnym zmniejszeniem reabsorpcji sodu, prowadząc do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego względu, dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do zmniejszenia hiperwolemii, obniżenia ciśnienia krwi oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i obciążenia następczego, co może korzystnie wpływać na przebudowę serca i zachowanie czynności nerek. Inne działania obejmują zwiększenie wartości hematokrytu oraz zmniejszenie masy ciała. Korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi. Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, które prowadzi do wydalania glukozy z moczem.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wydalanie glukozy (efekt glikozuryczny) obserwowane jest po zastosowaniu pierwszej dawki, trwa w 24-godzinnym okresie przerwy między kolejnymi dawkami i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki temu mechanizmowi zależy od stężenia glukozy we krwi i tempa filtracji kłębuszkowej (GFR). Dlatego u osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię. Dapagliflozyna działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźników oceny modelu homeostazy (HOMA, homeostasis model assessment ) dotyczących czynności komórek β trzustki (HOMA beta-cell). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest > 1400 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera w jelitach odpowiedzialnego za absorpcję glukozy. Metformina Metformina jest lekiem z klasy biguanidów o działaniu przeciwhiperglikemicznym i zmniejsza zarówno podstawowe jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Lek ten nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii. Metformina może działać poprzez trzy mechanizmy:  poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie, poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;  poprzez umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy w mięśniach;  poprzez opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach. Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez oddziaływanie na syntazę glikogenu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina zwiększa wydajność określonych typów błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 oraz GLUT-4). Efekty farmakodynamiczne Dapagliflozyna U zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2 obserwowano zwiększenie ilości glukozy wydalanej z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny. Około 70 gramów glukozy na dobę (co odpowiada 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dapagliflozyny w dawce 10 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 12 tygodni. Długotrwałe wydalanie glukozy z moczem obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg/dobę przez okres do 2 lat. Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkowało również diurezą osmotyczną i zwiększeniem objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Zwiększenie objętości moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg utrzymywało się do 12 tygodni, a dodatkowo wydalana objętość wynosiła w przybliżeniu 375 ml na dobę.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie objętości moczu związane było z niewielkim i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, któremu nie towarzyszyły zmiany stężenia sodu w surowicy. Również wydalanie kwasu moczowego z moczem ulegało przemijającemu zwiększeniu (przez 3-7 dni), któremu towarzyszyło utrzymujące się zmniejsze stężenia kwasu moczowego w surowicy. Po 24 tygodniach zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromola/l (-0,87 do -0,33 mg/dl). Parametry farmakodynamiczne dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny w dawce 10 mg jeden raz na dobę były porównywane u zdrowych ochotników. Hamowanie nerkowego wchłaniania zwrotnego glukozy w stanie stacjonarnym oraz ilość glukozy wydalanej z moczem w okresie 24 godzin były takie same w przypadku obu schematów dawkowania. Metformina U ludzi, niezależnie od jej oddziaływania na glikemię, metformina wywiera także korzystny wpływ na metabolizm lipidów.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano to w odniesieniu do dawek terapeutycznych w kontrolowanych, średnioterminowych lub długoterminowych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów. W badaniach klinicznych ze stosowaniem metforminy związane było utrzymanie stabilnej masy ciała lub umiarkowane zmniejszenie masy ciała. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie powikłań oraz śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowych są integralną częścią leczenia cukrzycy typu 2. Jednoczesne podawanie dapagliflozyny i metforminy było badane u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieodpowiednio kontrolowanych za pomocą samej diety i wysiłku fizycznego, oraz pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas przyjmowania samej tylko metforminy lub metforminy w skojarzeniu z inhibitorem DPP-4 (sitagliptyną), z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone dapagliflozyną oraz metforminą we wszystkich dawkach wywoływało klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę HbA1c oraz glikemii na czczo (fasting plasma glucose-FPG), w porównaniu z kontrolą. Klinicznie istotne efekty glikemiczne utrzymywały się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 104 tygodni. Zmniejszenie zawartości HbA1c we krwi było obserwowane we wszystkich podgrupach, w tym wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, czas trwania choroby oraz początkową wartość wskaźnika masy ciała (BMI). Ponadto, w porównaniu z grupą kontrolną, u pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone dapagliflozyną i metforminą po 24 tygodniach obserwowana była klinicznie istotna i statystycznie znamienna poprawa średnich zmian masy ciała względem wartości początkowej. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w toku długoterminowych badań przedłużonych trwających do 208 tygodni.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo, wykazano, że leczenie dapagliflozyną podawaną dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą jest skuteczne i bezpieczne u pacjentów z cukrzycą typu 2. Ponadto, przeprowadzono dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem. W przeprowadzonym badaniu DECLARE dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii podstawowej zmniejszyła częstośc występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeń dotyczących nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Kontrola glikemiczna Leczenie uzupełniające w terapii skojarzonej W 52 tygodniowym badaniu klinicznym porównującym dapagliflozynę względem czynnego komparatora (badanie typu non-inferiority ) z dodatkową fazą przedłużającą badanie o kolejne 52 i 104 tygodnie, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do metforminy była oceniana względem pochodnej sulfonylomocznika (glipizyd) w dołączeniu do metforminy, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c > 6,5% oraz ≤ 10%).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały podobne średnie zmniejszenie zawartości HbA1c względem wartości początkowej do tygodnia 52, w porównaniu z glipizydem, w ten sposób dowodząc, że leczenie dapagliflozyną jest równie skuteczne co leczenie glipizydem w dołączeniu do metforminy (Tabela 3). Po tygodniu 104, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,14% w przypadku glipizydu. Po tygodniu 208, skorygowana średnia zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowej wynosiła -0, 10% w przypadku dapagliflozyny oraz 0,20% w przypadku glipizydu. Po 52, 104 oraz 208 tygodniach, co najmniej jeden przypadek hipoglikemii wystąpił u istotnie mniejszego odsetka pacjentów w grupie leczonych dapagliflozyną (odpowiednio 3,5%, 4,3% i 5,0%) w porównaniu z grupą leczonych glipizydem (odpowiednio 40,8%, 47% i 50,0%). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniach 104. oraz 208.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wynosił 56,2% i 39,7 w grupie leczonych dapagliflozyną a 50,0% i 34,6% w grupie leczonych glipizydem. Tabela 3. Wyniki po 52 tygodniach (LOCFa) badania klinicznego z kontrolą względem czynnego komparatora, służącego porównaniu dapagliflozyny z glipizydem, stosowanych jako leczenie uzupełniające terapii metforminą

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dapagliflozyna+ metformina	Glipizyd+ metformina
Nb	400	401
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	7,69	7,74
Zmiany względem wartości	-0,52	-0,52
początkowychc
Różnica względem zestawu	0,00d
glipizyd + metforminac
(95% CI)	(-0,11, 0,11)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	88,44	87,60
Zmiany względem wartości
początkowychc	-3,22	1,44
Różnica względem zestawu
glipizyd + metforminac	-4,65*
(95% CI)	(-5,14, -4,17)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik uzyskany metodą przeniesienia naprzód wyniku ostatniej dokonanej obserwacji (pomiaru). b Pacjenci randomizowani i leczeni, u których dostępne były wartości początkowe oraz co najmniej 1 wynik pomiaru po rozpoczęciu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowych. d Równoważność względem zestawu glipizyd + metformina. * Wartości p < 0,0001. Dapagliflozyna stosowana jako leczenie uzupełniające z metforminą w monoterapii, z metforminą stosowaną w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (z dodatkowymi lekami doustnymi zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez nich) powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 24 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabele 4, 5 i 6).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę zapewniała statystycznie znamienne zmniejszenie wartości HbA1c po 16 tygodniach, w porównaniu ze zmniejszeniem HbA1c u pacjentów przyjmujących placebo (p < 0,0001; Tabela 4). Zmniejszenie wartości HbA1c obserwowane po 24 tygodniach utrzymywało się w badaniach dotyczących stosowania kombinacji leków z zastosowaniem dapagliflozyny jako leczenia skojarzonego. W badaniu dotyczącym jej stosowania z metforminą, zmniejszenie zawartości HbA1c utrzymywało się do tygodnia 102 (-0,78% oraz 0,02% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych odpowiednio dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo). W 48 tygodniu terapii metforminą i sitagliptyną, skorygowana średnia zmiana względem wartości początkowych dla dapagliflozyny w dawce 10 mg i placebo wyniosła odpowiednio -0,44% i 0,15%.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 104 tygodniach terapii insuliną (z doustnym lekiem zmniejszającym stężenie glukozy, w tym z metforminą, lub bez niego), zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło odpowiednio -0,71% oraz -0,06% skorygowanej średniej zmiany względem wartości początkowych dla dapagliflozyny 10 mg oraz placebo. Po 48 oraz 104 tygodniach, dawka insuliny pozostawała stała, na poziomie średnio 76 j.m./dobę, w porównaniu do wartości początkowych u pacjentów przyjmujących 10 mg dapagliflozyny. W tygodniu 48 i 104 w grupie przyjmującej placebo zaobserwowano zwiększenie zapotrzebowania o odpowiednio 10,5 j.m./dobę oraz 18,3 j.m./dobę względem wartości początkowej (średnia dobowa dawka 84 oraz 92 j.m.). Odsetek pacjentów pozostających w badaniu w tygodniu 104 wyniósł 72,4% w grupie przyjmującej 10 mg dapagliflozyny a 54,8% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odrębnej analizie wyników uzyskanych u pacjentów przyjmujących insulinę oraz metforminę, zmniejszenie zawartości HbA1c podobne do obserwowanego w sumarycznej populacji badań klinicznych zostało stwierdzone u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą. Po 24 tygodniach, zmiana zawartości HbA1c względem wartości początkowych u pacjentów leczonych dapagliflozyną z insuliną oraz metforminą wynosiła -0,93%. Tabela 4. Wyniki trwających do 24 tygodni (LOCF a ) kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą lub z metforminą stosowaną z sitagliptyną

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy na dobę	Placebo dwa razy na dobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
HbA1c (%)Wartości początkowe (średnia)	7,92	8,11	7,79	7,94	7,80	7,87
Zmiana względem wartościpoczątkowychd	-0,84	-0,30	-0,65	-0,30	-0,43	-0,02
Różnica względem placebod(95% CI)	-0,54*(-0,74, -0,34)		-0,35*(-0,52, -0,18)		-0,40*(-0,58, -0,23)
Uczestnicy (%)osiągający: HbA1c < 7%

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nc	Kombinacja leków terapii dodanej
Metformina1	Metformina1,b	Metformina1 + sitagliptyna2
Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę	Dapagliflo- zyna 5 mg dwa razy nadobę	Placebo dwa razy nadobę	Dapagliflo- zyna 10 mg raz na dobę	Placebo raz na dobę
135	137	99	101	113	113
Wartość skorygowanawzględem wartości początkowych	40,6**	25,9	38,2** (N=90)	21,4 (N=87)
Masa ciała (kg) Wartości początkowe (średnia)Zmiana względem wartości początkowychd Różnica względem placebod(95% CI)	86,28-2,86-1,97*(-2,63, -1,31)	87,74-0,89	93,62-2,74-1,88***(-2,52, -1,24)	88,82-0,86	93,95-2,35-1,87*(-2,61, -1,13)	94,17-0,47

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Metformina ≥ 1500 mg/dobę. 2. Sitagliptyna 100 mg/dobę. a LOCF: wynik ostatniej obserwacji (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód. b 16-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo. c Wszyscy zrandomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkoterminowego okresu leczenia podwójnie zaślepionego. d średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych. * wartości p < 0,0001 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. **wartości p < 0,05 vs. placebo + doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi. *** Procentowa zmiana masy ciała była analizowana jako kluczowy drugorzędowy punkt końcowy (p < 0,0001); bezwzględna zmiana masy ciała (w kg) była analizowana z nominalną wartością p (p < 0,0001). Tabela 5.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki 24-tygodniowego kontrolowanego placebo badania klinicznego dapagliflozyny w terapii uzupełniającej w skojarzeniu z metforminą oraz pochodną sulfonylomocznika Kombinacja leków terapii uzupełniającej Pochodna sulfonylomocznika + metformina 1 Dapagliflozyna 10 mg Placebo N a 108 108 HbA1c (%) b Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) Uczestnicy (%) osiągający: HbA1c < 7% 8,08 -0,86 −0,69 * (−0,89, −0,49) 8,24 -0,17 Wartość skorygowana względem wartości początkowych Masa ciała (kg) 31,8 * 11,1 Wartości początkowe (średnia) Zmiana względem wartości początkowych c Różnica względem placebo c (95% CI) 88,57 -2,65 -2,07 * (-2,79, -1,35) 90,07 -0,58 1. Metformina (w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu) ≥1500 mg/dobę oraz maksymalna tolerowana dawka, która musi być równa co najmniej połowie dawki maksymalnej, sulfonylomocznika przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci zrandomizowani i poddani leczeniu, u których wykonano pomiary wartości wyjściowych oraz uzyskano wynik co najmniej 1 późniejszego pomiaru skuteczności leczenia. b Stężenie HbA1c analizowano przy użyciu metody LRM (analiza długookresowa pomiarów powtarzanych – ang. longitudinal repeated measures analysis). c Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów skorygowana ze względu na wartość wyjściową. * Wartość p < 0,0001 wyniku porównania z placebo + doustne leki obniżające glikemię (przeciwhiperglikemiczne). Tabela 6. Wyniki po 24 tygodniach (LOCF a ) kontrolowanego placebo badania klinicznego dotyczącego stosowania dapagliflozyny w połączeniu z insuliną (samą lub z innymi doustnymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy, w tym z metforminą) Parametr Dapagliflozyna 10 mg + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2 Placebo + insulina ± doustne leki obniżające stężenie glukozy 2

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nb	194	193
HbA1c (%)
Wartości początkowe (średnia)	8,58	8,46
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-0,90-0,60*	-0,30
(95% CI)	(-0,74, -0,45)
Masa ciała (kg)
Wartości początkowe (średnia)	94,63	94,21
Zmiana względem wartościpoczątkowychc	-1,67	0,02
Różnica względem placeboc	-1,68*
(95% CI)	(-2,19, -1,18)
Średnia dobowa dawka insuliny (j.m.)1Wartości początkowe (średnia)1	77,96	73,96
Zmiana względem wartości początkowychcRóżnica względem placeboc	-1,16-6,23*	5,08
(95% CI)
Uczestnicy badania, u których	(-8,84, -3,63)
średnia dobowa dawka insuliny
zmniejszyła się o co najmniej
10% (%)	19,7**	11,0

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (przed datą pierwszego zwiększenia dawki insuliny, o ile było konieczne) przeniesiony naprzód. b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego okresu podwójnie zaślepionego leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych i obecności doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy. *wartości p < 0,0001 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. **wartości p < 0,05 vs. placebo + insulina ± doustne leki zmniejszające stężenie glukozy. 1. Schematy ze zwiększeniem dawkowania insuliny (z uwzględnieniem insuliny krótkodziałającej, pośredniej oraz podstawowej) były dozwolone tylko, jeżeli uczestnicy spełnili określone a priori kryteria FPG.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2 50% uczestników stosowało insulinę w monoterapii w stanie początkowym; 50% stosowało 1 lub 2 doustne leki zmniejszające stężenie glukozy dodatkowo oprócz insuliny: z tej ostatniej grupy, 80% stosowało samą metforminę, 12% metforminę i pochodną sulfonylomocznika, a pozostali przyjmowali inne leki doustne zmniejszające stężenie glukozy. Skojarzenie z metforminą u pacjentów u których poprzednio nie stosowano farmakoterapii W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dapagliflozyny (5 mg lub 10 mg) w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do leczenia pojedynczymi lekami przeprowadzono dwa trwające 24 tygodnie aktywnie kontrolowane badania, w których uczestniczyło łącznie 1236 pacjentów poprzednio niestosujących farmakoterapii, z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (HbA1c ≥ 7,5% i ≤ 12%).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dapagliflozyną w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą (do 2000 mg na dobę) przyniosło znaczną poprawę wartości HbA1c w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji (Tabela 7) i doprowadziło do większych redukcji FPG (w porównaniu do zastosowania pojedynczych substancji) i masy ciała (w porównaniu do metforminy). Tabela 7. Wyniki 24 tygodniowego (LOCF a ) aktywnie kontrolowanego badania z zastosowaniem dapagliflozyny i metforminy w terapii skojarzonej u pacjentów nie stosujących poprzednio farmakoterapii Dapagliflozyna 10 mg + Dapagliflozyna 10 mg Metformina

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	metformina
Nb 211b	219b	208b
HbA1c (%)
Wartości wyjściowe (średnia)	9,10	9,03	9,03
Zmiany od wartości wyjściowychcRóżnica względem	-1,98−0,53*	-1,45	-1,44
dapagliflozynyc	(−0,74, −0,32)
(95% CI)Różnica względem metforminyc	−0,54*	−0,01
(95% CI)	(−0,75, −0,33)	(−0,22, 0,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a LOCF: wynik ostatniej obserwacji/pomiaru (u pacjentów, którzy otrzymali lek doraźny sprzed zastosowania leku doraźnego) przeniesiony naprzód b Wszyscy randomizowani uczestnicy badania, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę podwójnie zaślepionego badanego produktu leczniczego podczas krótkotrwałego podwójnie zaślepionego okresu leczenia. c Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana względem wartości początkowych * wartość p <0,0001. Leczenie skojarzone z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównano zastosowanie dapagliflozyny z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (agonista receptora GLP-1) do zastosowania samej dapagliflozyny i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób z niewłaściwą kontrolą glikemiczną podczas terapii metforminą (HbA1c ≥ 8% i ≤ 12%). We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu do wartości wyjściowej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało większą redukcję stężenia HbA1c od wartości wyjściowych w porównaniu z samą dapagliflozyną i samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu (Tabela 8). Tabela 8. Wyniki 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie skutków dodania dapagliflozyny i eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą z dodaniem samej dapagliflozyny lub samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia) Parametr Dapagliflozyna 10 mg QD + eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW Dapagliflozyna 10 mg QD + placebo QW Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW + placebo QD

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N 228	230	227
HbA1c (%)Wartości wyjściowe (średnia) 9,29	9,25	9,26
Zmiany od wartości -1,98	-1,39	-1,60
Średnia różnica względem wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-0,59*(-0,84, -0,34)	-0,38**(-0,63, -0,13)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyjściowych a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy (%) osiągający: 44,7	19,1	26,9
Masa ciała (kg)Wartości wyjściowe (średnia) 92,13	90,87	89,12
Zmiany od wartości -3,55	-2,22	-1,56
Średnia różnica względem
wartości wyjściowej,pomiędzy terapią skojarzoną a	-1,33*(-2,12, -0,55)	-2,00*(-2,79, -1,20)

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

pojedynczą substancją aktywną (95% CI) HbA1c < 7% wyjściowych a pojedynczą substancją aktywną (95% CI) QD=raz na dobę, QW=raz w tygodniu, N= liczba pacjentów, CI=przedział ufności a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), tygodnia, zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p < 0.001, ** p < 0.01. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy na czczo Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej do leczenia samą metforminą (dapagliflozyna 10 mg raz na dobę lub dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub do leczenia metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub do leczenia insuliną powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie FPG (-1,90 do -1,20 mmol/l [-34,2 do -21,7 mg/dl]) w porównaniu z placebo (-0,58 do 0,18 mmol/l [-10,4 do 3,3 mg/dl]) po 16 tygodniach (dapagliflozyna 5 mg dwa razy na dobę) lub po 24 tygodniach. Efekt taki wystąpił już w 1. tygodniu terapii i utrzymywał się w przedłużonym badaniu do 104. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję FPG w 28 tygodniu: – 3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), w porównaniu do -2,73 mmol/l (- 49,2 mg/dl) dla samej dapagliflozyny (p <0,001) i – 2,54 mmol/l (- 45,8 mg/dl) dla samego eksenatydu (p <0,001).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie FPG w tygodniu 24.: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) w porównaniu do -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) w grupie placebo (p=0,001). Stężenie glukozy po posiłku Stosowanie dapagliflozyny w dawce 10 mg jako terapii dodanej do leczenia sitagliptyną z metforminą doprowadziło do zmniejszenia stężenia glukozy w 2 godzinie po posiłku (w teście doustnego obciążenia glukozą) po 24 tygodniach, które utrzymywało się do 48. tygodnia. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję stężenia glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku w 28 tygodniu w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała Stosowanie dapagliflozyny jako terapii dodanej w skojarzeniu z samą metforminą, lub z metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną (ze stosowaniem dodatkowych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi, w tym metforminy lub bez) powodowało statystycznie znamienne zmniejszenie masy ciała po 24 tygodniach (p < 0,0001, tabele 4, 5 i 6). Działanie to utrzymywało się w badaniach długotrwałych. Po 48 tygodniach różnica masy ciała przy stosowaniu dapagliflozyny w leczeniu skojarzonym z metforminą i z sitagliptyną względem placebo wynosiła -2,07 kg. Po 102 tygodniach, różnica masy ciała między terapią dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą w porównaniu z placebo, lub w skojarzeniu z insuliną w porównaniu z placebo wyniosła odpowiednio -2,14 oraz -2,88 kg.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dapagliflozyna jako terapia dodana do leczenia metforminą w aktywnie kontrolowanym badaniu równoważności, spowodowała istotną statystycznie zmianę masy ciała w porównaniu z glipizydem o -4,65 kg po 52 tygodniach (p < 0,0001, Tabela 3), które utrzymała się do 104 oraz 208 tygodnia (odpowiednio -5,06 kg i -4,38 kg). Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdej z substancji stosowanej osobno (Tabela 8). W 24-tygodniowym badaniu na 182 uczestnikach z cukrzycą, w którym zastosowano dwuenergetyczną absorpcjometrię rentgenowską (ang. dual energy X-ray absorptiometry – DXA) w celu oceny składu ciała, w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w skojarzeniu z metforminą wykazano zmniejszenie w porównaniu z placebo plus metformina, w zakresie masy ciała i masy tkanki tłuszczowej zmierzonych za pomocą DXA raczej niż masy tkanki mięśniowej (tzw.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

beztłuszczowej masy ciała) lub utraty płynów. Leczenie dapagliflozyną 10 mg w połączeniu z metforminą powodowało ilościowe (numeryczne) zmniejszenie trzewnej tkanki tłuszczowej w porównaniu ze stosowaniem placebo i metforminy, co wykazano w podbadaniu obejmującym wykorzystanie rezonansu magnetycznego. Ciśnienie tętnicze Wstępnie zdefiniowana sumaryczna analiza 13 badań klinicznych kontrolowanych placebo wykazała, że stosowanie dapagliflozyny 10 mg powodowało zmianę ciśnienia skurczowego względem wartości początkowych o -3,7 mmHg a rozkurczowego o -1,8 mmHg w porównaniu z odpowiednio -0,5 mmHg i -0,5 mmHg w przypadku placebo po 24 tygodniach. Podobną redukcję obserwowano po 104 tygodniach. Stosowanie 10 mg dapagliflozyny w skojarzeniu z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znacząco większą redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (-4,3 mmHg) w porównaniu do samej dapagliflozyny (-1,8 mmHg, p <0,05) i samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch 12-tygodniowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo obejmujących łącznie 1062 pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem (pomimo uprzednio stosowanych stałych dawek inhibitorów enzymu konwertującego lub sartanów) byli leczeni dapagliflozyną w dawce 10 mg lub placebo. W obydwu badaniach, po 12 tygodniach, dapagliflozyna w dawce 10 mg w dołączeniu do dotychczas stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, prowadziła do poprawy HbA1c i obniżyła odpowiednio skorygowane o placebo skurczowe ciśnienie tętnicze średnio o 3,1 i 4,3 mmHg W specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 wykazano, że leczenie dapagliflozyną powodowało zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej w tygodniu 24.: -4,8 mmHg w porównaniu z -1,7 mmHg w grupie placebo (p < 0,05).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wartością początkową HbA1c ≥ 9% W określonej a priori analizie pacjentów z wartością początkową HbA1c ≥ 9,0% stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg, stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie HbA1c po 24 tygodniach terapii dodanej do leczenia metforminą (skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej: -1,32% w przypadku dapagliflozyny oraz -0,53% w przypadku placebo). Kontrola glikemii u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek CKD 3A (eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Skuteczność dapagliflozyny oceniano w specjalnie przeprowadzonym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w wyniku standardowego postępowania. Leczenie dapagliflozyną spowodowało zmniejszenie stężenia HbA1c i masy ciała w porównaniu z placebo (Tabela 9). Tabela 9.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą i eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozyna a 10 mg Placebo a

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nb	159	161
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia)	8,35	8,03
Zmiana względem wartości początkowejb Różnica względem placebob	-0,37-0,34*	-0,03
(95% CI)	(-0,53, -0,15)
Masa ciała (kg)Wartość początkowa (średnia)	92,51	88,30
Zmiana procentowa względem wartości	-3,42	-2,02

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

początkowej c Różnica w zmianie procentowej względem placebo c (95% CI) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformina lub chlorowodorek metforminy stanowiły część standardowego leczenia u 69,4% i 64,0% pacjentów odpowiednio w grupie otrzymującej dapagliflozynę i placebo. b Średnia z metody najmniejszych kwadratów skorygowana dla wartości początkowej. c Obliczona na podstawie średniej z metody najmniejszych kwadratów skorygowanej dla wartości początkowej * p<0,001. Wyniki leczenia w układzie sercowo-naczyniowym i nerkach Badanie DECLARE (ang. Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, Wpływ dapagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe) było międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w celu określenia wpływu dapagliflozyny w porównaniu z placebo na wyniki leczenia w układzie sercowo- naczyniowym po dołączeniu tych leków do aktualnie stosowanej terapii podstawowej.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów występowała cukrzyca typu 2 i albo co najmniej dwa dodatkowe czynniki ryzyka sercowo- naczyniowego (wiek ≥55 lat u mężczyzn i ≥60 lat u kobiet i jeden lub więcej z następujących czynników: dyslipidemia, nadciśnienie lub aktualne palenie tytoniu), albo rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa. Spośród 17 160 pacjentów poddanych randomizacji, u 6 974 (40,6%) rozpoznano chorobę układu sercowo- naczyniowego, a u 10 186 (59,4%) nie stwierdzono rozpoznania choroby układu sercowo-naczyniowego. 8 582 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 8 578 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy placebo; mediana obserwacji pacjentów wyniosła 4,2 roku. Średni wiek populacji badania wyniósł 63,9 roku, 37,4% stanowiły kobiety. Łącznie 22,4% pacjentów miało cukrzycę od ≤5 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 11,9 roku. Średnie stężenie HbA1c wyniosło 8,3%, a średnia wartość BMI wyniosła 32,1 kg/m 2 .

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed rozpoczęciem leczenia u 10,0% pacjentów występowała niewydolność serca w wywiadzie. Średnia wartość eGFR wyniosła 85,2 ml/min/1,73 m 2 , u 7,4% pacjentów eGFR wyniósł < 60 ml/min/1,73 m 2 , a u 30,3% pacjentów występowała mikro- lub makroalbuminuria (wskaźnik albumina/kreatynina w moczu [UACR] odpowiednio ≥ 30 do ≤ 300 mg/g lub > 300 mg/g). Większość pacjentów (98%) stosowała jeden lub więcej przeciwcukrzycowych produktów leczniczych w chwili włączenia do badania, w tym metforminę (82%), insulinę (41%) i pochodną sulfonylomocznika (43%). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia złożonego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (ang. major adverse cardiac events – MACE) oraz czas do pierwszego zdarzenia złożonego w tym hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowymi punktami końcowymi były: złożony punkt końcowy dotyczący nerek oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny. Poważne sercowo-naczyniowe zdarzenia niepożądane Dapagliflozyna w dawce 10 mg była nie gorsza od placebo w odniesieniu do złożonego punktu końcowego w tym zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru niedokrwiennego (p < 0,001 w teście jednostronnym). Niewydolność serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Dapagliflozyna w dawce 10 mg wykazała przewagę nad placebo w zapobieganiu ocenianym łącznie hospitalizacjom z powodu niewydolności serca lub zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 1). Różnica w skutkach leczenia była spowodowana przypadkami hospitalizacji z powodu niewydolności serca, bez różnicy w zgonach z przyczyn sercowo-naczyniowych (Rycina 2).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść z leczenia dapagliflozyną w porównaniu z placebo obserwowano zarówno u pacjentów z rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej, jak i bez takiego rozpoznania, u pacjentów z wyjściową niewydolnością serca lub bez niej i była ona spójna we wszystkich najważniejszych podgrupach, w tym podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, czynność nerek (ang. glomerular filtration rate – eGFR) i region. Rycina 1: Czas do pierwszego wystąpienia hospitalizacji z powodu niewydolności serca lub zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko to liczba pacjentów narażonych na ryzyko na początku okresu. HR- ang. hazard ratio = współczynnik ryzyka CI – ang. confidence interval = przedział ufności Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono na Rycinie 2. Nie wykazano przewagi dapagliflozyny w porównaniu z placebo w przypadku MACE (p=0,172). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek i śmiertelność z wszystkich przyczyn nie były zatem testowane w ramach procedury badań potwierdzających. Rycina 2: Wpływ leczenia na pierwszorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe oraz na drugorzędowe złożone punkty końcowe i ich składowe

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Złożony punkt końcowy dotyczący nerek definiowano jako: utrzymujące się, potwierdzone ≥ 40% zmniejszenie eGFR do eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 i (lub) schyłkowa choroba nerek (dializa ≥ 90 dni lub transplantacja nerki, utrzymująca się potwierdzona wartość eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) i (lub) zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Wartości p w teście dwustronnym. Wartości p w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych i dla poszczególnych składowych p są wartościami nominalnymi. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia był analizowany za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych to faktyczna liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się ona z liczbą zdarzeń dotyczących złożonego punktu końcowego. CI=przedział ufności.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nefropatia Dapagliflozyna zmniejszała częstość występowania zdarzeń złożonych obejmujących potwierdzone, trwałe zmniejszenie eGFR, schyłkową chorobę nerek, zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Różnica pomiędzy grupami była spowodowana zmniejszeniem liczby zdarzeń dotyczących składowej nerkowej; trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych (Rycina 2). Współczynnik ryzyka dotyczący czasu do wystąpienia nefropatii (trwałym zmniejszeniem eGFR, schyłkową chorobą nerek i zgonem z przyczyn nerkowych) wyniósł 0,53 (95% CI 0,43; 0,66) dla dapagliflozyny w porównaniu z placebo. Dodatkowo, dapagliflozyna zmniejszyła częstość występowania nowych przypadków utrzymującej się albuminurii (współczynnik ryzyka 0,79 [95% CI 0,72; 0,87] oraz prowadziła do zwiększenia regresji makroalbuminurii (współczynnik ryzyka 1,82 [95% CI 1,51; 2,20] w porównaniu z placebo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metformina W prospektywnym, randomizowanym (UKPDS) badaniu klinicznym określono długoterminową korzyść intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników dotyczących pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu terapii samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia wszelkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie przyjmujących metforminę (29,8 przypadków/1000 pacjentolat) względem leczonych samą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie (40,1 przypadków/1000 pacjentolat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny związanej z cukrzycą: metformina 7,5 przypadku/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 przypadków/1000 pacjentolat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny: metformina 13,5 przypadku/1000 pacjentolat względem leczonych samą dietą 20,6 przypadku/1000 pacjentolat, (p=0,011), oraz względem leczonych pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii potraktowanych łącznie 18,9 przypadków/1000 pacjentolat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 przypadków/1000 pacjentolat, sama dieta 18 przypadków/1000 pacjentolat, (p=0,01).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xigduo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Uważa się, że produkt złożony Xigduo w tabletkach jest biorównoważny podawanym w skojarzeniu odpowiadającym dawkom dapagliflozyny oraz chlorowodorku metforminy w osobnych tabletkach. Farmakokinetykę dapagliflozyny stosowanej w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę porównano u zdrowych ochotników. Podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało podobną ekspozycją ogólną (AUC ss ) w okresie 24 godzin jak w przypadku dapagliflozyny stosowanej w dawce 10 mg raz na dobę. Zgodnie z przewidywaniami, w porównaniu z dawkowaniem 10 mg raz na dobę podawanie dapagliflozyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę skutkowało mniejszym stężeniem maksymalnym (C max ) dapagliflozyny w osoczu oraz większym stężeniem minimalnym dapagliflozyny w osoczu (C min ).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z pokarmem Podawanie tego produktu leczniczego u zdrowych ochotników po posiłku bogatotłuszczowym w porównaniu do podawania na czczo skutkowało taką samą ekspozycją zarówno na dapagliflozynę jak i na metforminę. Posiłek powodował opóźnienie wystąpienia stężeń maksymalnych o 1 do 2 godzin oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 29% w przypadku dapagliflozyny oraz o 17% w przypadku metforminy. Te zmiany nie są uważane za klinicznie istotne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka produktu u dzieci i młodzieży nie była badana. Poniższe stwierdzenia odnoszą się do właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład tego produktu leczniczego. Dapagliflozyna Wchłanianie Dapagliflozyna jest szybko i dobrze wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie dapagliflozyny w osoczu (C max ) osiągane jest zwykle w czasie do 2 godzin po podaniu na czczo.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości średnich geometrycznych C max i AUC τ dapagliflozyny w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek 10 mg raz na dobę wynosiły odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%. Dystrybucja Dapagliflozyna wiąże się z białkami osocza w około 91%. Wiązanie się dapagliflozyzny z białkiem nie ulega zmianom w różnych stanach chorobowych (np. w niewydolności nerek lub wątroby). Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów. Metabolizm Dapagliflozyna jest intensywnie metabolizowana, głównie do 3-O-glukuronidu dapagliflozyny, który jest nieaktywnym metabolitem. Dapagliflozyny 3-O-glukuronid lub inne metabolity nie mają udziału w zmniejszaniu stężenia glukozy we krwi. Powstawanie 3-O-glukuronidu dapagliflozyny odbywa się za pośrednictwem UGT1A9, enzymu obecnego w wątrobie i nerkach, a metabolizm za pośrednictwem CYP u ludzi ma mniejsze znaczenie w eliminacji dapagliflozyny.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania w osoczu (t 1/2 ) dla dapagliflozyny wynosił 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosił 207 ml/min. Dapagliflozyna i powiązane metabolity są głównie wydalane z moczem, przy czym mniej niż 2% dapagliflozyny jest wydalane w postaci niezmienionej. Po podaniu 50 mg dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem 14 C, odzyskano 96%, 75% w moczu a 21% w kale. W kale, około 15% dawki zostało wydalone w postaci substancji niezmienionej. Liniowość Ekspozycja dapagliflozyny rośnie proporcjonalnie do zwiększania jej dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg, a jej farmakokinetyka nie zmienia się w czasie podczas stosowania powtarzanych dawek dobowych w okresie do 24 tygodni.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym (podczas dawkowania 20 mg raz na dobę przez 7 dni) średnia ekspozycja układowa dapagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek była o odpowiednio 32%, 60% i 87% większa niż u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek. W stanie stacjonarnym, dobowe wydalanie glukozy z moczem w wysokim stopniu zależało od czynności nerek, a wydalanie glukozy z moczem u pacjentów z cukrzycą typu 2 kształtowało się następująco: 85 g/dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, 52 g/dobę w przypadku łagodnej niewydolności nerek, 18 g/dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i 11 g/dobę w przypadku ciężkiej niewydolności nerek. Wpływ hemodializy na ekspozycję na dapagliflozynę nie jest znany.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC dapagliflozyny były odpowiednio o 12% i 36% większe niż u zdrowych ochotników z porównywalnej grupy kontrolnej. Różnice te nie są uważane za klinicznie znaczące. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości C max i AUC były większe o odpowiednio 40% i 67% od wartości obserwowanych w porównywalnej grupie kontrolnej. Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie stwierdzano klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji biorąc pod uwagę tylko wiek u osób w wieku do 70 lat. Jednakże, należy oczekiwać zwiększonej ekspozycji ze względu na związane z wiekiem pogorszenie czynności nerek. Brak wystarczających danych, aby określić stopień ekspozycji na lek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Płeć Średnia wartość AUC ss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w ekspozycji układowej pomiędzy rasą białą, czarną lub azjatycką. Masa ciała Ekspozycja dapagliflozyny zmniejsza się podczas zwiększania masy ciała. W konsekwencji, u pacjentów z mniejszą masą ciała występuje zwiększona ekspozycja, a u pacjentów o większej masie ciała ta ekspozycja jest mniejsza. Jednakże, wspomniane różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie znaczące. Dzieci Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy t max wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność w przypadku przyjęcia tabletki metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po doustnym przyjęciu dawki niewchłonięta część leku wydalona z kałem wynosi 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy podlega wysyceniu i jest niepełne.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Podczas podawania metforminy w zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania stan stacjonarny stężeń w osoczu jest osiągany w czasie do 24-48 godzin i wynoszą one zasadniczo mniej niż 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenia metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczały 5 μg/ml, nawet podczas stosowania dawek maksymalnych. Dystrybucja Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Metformina przenika i umiejscawia się w erytrocytach. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się po mniej więcej tym samym czasie. Krwinki czerwone najwyraźniej stanowią drugorzędowy przedział dystrybucji. Średnia wartość V d mieściła się w zakresie 63-276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie stwierdzono występowania jakichkolwiek metabolitów metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na to, że metformina jest eliminowana w drodze filtracji kłębuszkowej oraz wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu metforminy pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (stwierdzonym na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny) okres półtrwania metforminy w osoczu i we krwi jest wydłużony a klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie dapagliflozyny oraz metforminy łącznie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają przedkliniczne dane bezpieczeństwa odnoszące się do poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Xigduo. Dapagliflozyna Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością, dapagliflozyna nie powodowała indukcji nowotworów u myszy ani u szczurów, w jakichkolwiek dawkach stosowanych w tych badaniach.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Bezpośrednie podanie dapagliflozyny właśnie odstawionym od matki, młodocianym szczurom oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi ze względu na dojrzewanie nerek u człowieka) oraz podczas karmienia piersią wiążą się ze zwiększoną częstością występowania i (lub) nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa. W badaniu toksyczności u młodych, w którym dapagliflozynę podawano bezpośrednio młodym szczurom w okresie od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu każdej z dawek; ekspozycja u młodocianych przy najmniejszej badanej dawce była ≥ 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zjawiska te związane były z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym powiększeniem nerek obserwowanym po zastosowaniu każdej z dawek.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych obserwowane u młodocianych zwierząt nie cofnęły się całkowicie w ciągu około 1-miesięcznego okresu obserwacji po podawaniu leku. W oddzielnym badaniu dotyczącym rozwoju przed- i poporodowego, szczury-matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. (Prowadzono dodatkowe badanie, aby ocenić ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u szczeniąt.) Zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzenia miedniczek i kanalików nerkowych obserwowano u dorosłego potomstwa matek otrzymujących lek, ale tylko w odniesieniu do największej badanej dawki (ekspozycje dapagliflozyny u matki i młodocianego osobnika były odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki).

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowa toksyczność rozwojowa ograniczała się do zależnej od dawki redukcji masy ciała młodocianych szczurów i obserwowana była jedynie po zastosowaniu dawek ≥ 15 mg/kg/dobę (związanych z ekspozycją u młodocianych będącą ≥ 29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność u matek była widoczna tylko przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i konsumpcji pożywienia w czasie podania leku. Wielkość dawki, która nie powoduje dostrzegalnych efektów ubocznych (NOAEL) w zakresie toksycznego oddziaływania na rozwój, najmniejsza badana dawka, związana jest ekspozycją układową u szczurzycy-matki, która stanowi w przybliżeniu 19-krotność wartości występującej u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki. W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików nie obserwowano ani toksyczności u matki ani toksycznego oddziaływania na rozwój po zastosowania którejkolwiek z badanych dawek; największej badanej dawce towarzyszyła ekspozycja układowa odpowiadająca 1191-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. U szczurów, dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek jak i teratogennego przy ekspozycjach do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Metformina Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój osobniczy nie ujawniają występowania żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza (E463) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa typu A Otoczka tabletki Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E1203) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga stosowania żadnych szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PCTFE/Aluminium. Wielkość opakowań 14, 28, 56 oraz 60 tabletek powlekanych w blistrze bez perforacji 60 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach jednodawkowych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 850 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze „multipack” zawierające 196 (2 paczki po 98) tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Forxiga 5 mg tabletki powlekane Forxiga 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Forxiga 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 5 mg zawiera 25 mg laktozy. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera dapagliflozyny propanodiol jednowodny odpowiadający 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka 10 mg zawiera 50 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Forxiga 5 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,7 cm, z jednej strony oznaczone „5”, z drugiej „1427”. Forxiga 10 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, romboidalne tabletki powlekane o wymiarach 1,1 x 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „10”, z drugiej „1428”.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2, jako leczenie wspomagające dietę i ćwiczenia fizyczne – w monoterapii, gdy stosowanie metforminy nie jest właściwe ze względu na brak tolerancji. – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przyjmowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2. Wyniki badań dotyczące terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń w obrębie układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz analizowanych populacji, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt Forxiga jest wskazany do stosowania u osób dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. W przypadku stosowania dapagliflozyny z insuliną lub lekami zwiększającymi wydzielanie insuliny, takimi jak pochodna sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki tych leków, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg dapagliflozyny raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min. U pacjentów z cukrzycą typu 2 działanie dapagliflozyny polegające na zmniejszeniu stężenia glukozy jest słabsze, gdy szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate (GFR) < 45 ml/min.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Działanie to jest znikome u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego, jeśli wartość GFR zmniejszy się do poziomu poniżej 45 ml/min, należy rozważyć dodatkowe leczenie zmniejszające stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii (patrz punkt 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zalecana dawka początkowa to 5 mg. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 10 mg (patrz punkt 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Dzieci Nie ma konieczności dostosowywania dawki w leczeniu cukrzycy typu 2 u dzieci w wieku 10 lat i starszych (patrz punkt 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dla dzieci poniżej 10 lat.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dapagliflozyny u dzieci poniżej 18 lat w leczeniu niewydolności serca lub przewlekłej choroby nerek. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Forxiga może być przyjmowany raz na dobę, o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Forxiga, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 850 mg chlorowodorku metforminy. Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera jednowodny propanodiol dapagliflozyny odpowiadający 5 mg dapagliflozyny oraz 1000 mg chlorowodorku metforminy. Substancja pomocnicza (substancje pomocnicze) o znanym działaniu: Xigduo zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn., że jest praktycznie „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Xigduo 5 mg/850 mg tabletki powlekane Brązowe, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 9,5 x 20 mm, z wytłoczonym symbolem “5/850” po jednej stronie oraz kodem “1067” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Xigduo 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Żółte, dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane o wymiarach 10,5 x 21,5 mm, z wytłoczonym symbolem “5/1000” po jednej stronie oraz kodem “1069” po drugiej stronie.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xigduo jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2 u osób dorosłych jako leczenie uzupełniające do diety i wysiłku fizycznego:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi  u pacjentów już leczonych dapagliflozyną w skojarzeniu z metforminą podawanymi w postaci osobnych tabletek. Wyniki badań klinicznych w analizowanych populacjach, wpływ na kontrolę glikemii i leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi, patrz punkt 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR] ≥ 90 ml/min) Zalecane dawkowanie, to jedna tabletka dwa razy na dobę. Każda tabletka zawiera określoną dawkę dapagliflozyny oraz metforminy (patrz punkt 2). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub metforminy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi Pacjenci, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu cukrzycy, powinni otrzymywać całkowitą dobową dawkę produktu Xigduo równoważną całkowitej dawce dobowej dapagliflozyny wynoszącej 10 mg oraz całkowitej dobowej już przyjmowanej dawce metforminy albo najbardziej zbliżonej do niej dawce, która jest odpowiednia ze względów terapeutycznych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

W przypadku stosowania produktu Xigduo w skojarzeniu z insuliną lub lekami wzmagającymi wydzielanie insuliny takimi jak pochodne sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). U pacjentów przechodzących z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny i metforminy Pacjenci przechodzący z leczenia osobno przyjmowanymi tabletkami dapagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg) oraz metforminy na leczenie produktem Xigduo powinni przyjmować takie same dawki dobowe dapagliflozyny oraz metforminy jak przyjmowane dotychczas lub najbardziej zbliżoną do dotychczasowej dawkę metforminy, która jest odpowiednia terapeutycznie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy należy podzielić na 2-3 dawki dobowe. Przed rozważeniem włączenia metforminy u pacjentów z GFR < 60 ml/min należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują czynniki mogące zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Xigduo o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

GFR ml/min	Metformina	Dapagliflozyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w związku z pogarszającą się czynnością nerek.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa wynosi co najwyżej połowę dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest zmniejszona.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg.Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca sięrozpoczynania leczenia

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

dapagliflozyną u pacjentów z GFR < 25 ml/min.Skuteczność obniżania stężenia glukozy jest znikoma.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 oraz 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Ze względu na to, że metformina jest eliminowana częściowo przez nerki oraz ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zaburzenia czynności nerek, produkt leczniczy powinien być stosowany ostrożnie u tych pacjentów. Monitorowanie czynności nerek jest konieczne w celu łatwiejszego zapobiegania związanej ze stosowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, szczególnie u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Xigduo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Xigduo należy podawać dwa razy na dobę, z posiłkami w celu zmniejszenia niepożądanych reakcji ze strony przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy.

CHPL leku Xigduo, tabletki powlekane, 5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie produktu Xigduo jest przeciwwskazane u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  cukrzycowym stanem przedśpiączkowym;  ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  stanami ostrymi, które mogą spowodować zaburzenia czynności nerek, takimi jak: – odwodnienie, – ciężkie zakażenie, – wstrząs;  ostrymi lub przewlekłymi chorobami, które mogą powodować niedotlenienie tkanek, takimi jak: – niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, – wstrząs;  zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 5.2);  ostrym zatruciem alkoholowym, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: – w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, – gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.

CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jardiance 10 mg tabletki powlekane Jardiance 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jardiance 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 10 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 154,3 mg laktozy bezwodnej. Jardiance 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg empagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera ilość laktozy jednowodnej odpowiadającą 107,4 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jardiance 10 mg tabletki powlekane Okrągła tabletka powlekana barwy bladożółtej, obustronnie wypukła, o średnicy 9,1 mm ze ściętą ostro krawędzią, z wytłoczonym symbolem „S10” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Jardiance 25 mg tabletki powlekane Owalna, bladożółta, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S25” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej (długość tabletki: 11,1 mm, szerokość: 5,6 mm).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych w leczeniu niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 łącznie z dietą i aktywnością fizyczną: – w monoterapii, kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji, – w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń terapii, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe i nerkowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1. Niewydolność serca Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu objawowej przewlekłej niewydolności serca. Przewlekła choroba nerek Produkt leczniczy Jardiance jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu przewlekłej choroby nerek.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Cukrzyca typu 2 Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg empagliflozyny raz na dobę z wartością eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 25 mg (patrz poniżej i punkt 4.4). Niewydolność serca Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Przewlekła choroba nerek Zalecana dawka to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. Wszystkie wskazania Podczas stosowania empagliflozyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

W razie pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Ze względu na ograniczone doświadczenie nie zaleca się rozpoczynania leczenia empagliflozyną u pacjentów z eGFR <20 ml/min/1,73 m 2 . U pacjentów z eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 dawka dobowa empagliflozyny to 10 mg. U pacjentów z cukrzycą typu 2 empagliflozyna wykazuje zmniejszone działanie hipoglikemizujące u pacjentów z eGFR <45 ml/min/1,73 m 2 i prawdopodobnie takie działanie nie występuje u pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 . Dlatego, w przypadku spadku eGFR poniżej 45 ml/min/1,73 m 2 , należy w razie potrzeby rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia hipoglikemizującego (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona. Doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby jest ograniczone, w związku z czym nie zaleca się stosowania empagliflozyny w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od wieku pacjenta. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa to 10 mg empagliflozyny raz na dobę. U pacjentów tolerujących empagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg raz na dobę (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dane dotyczące dzieci z eGFR <60 ml/min/1,73 m² i dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności empagliflozyny w leczeniu niewydolności serca lub w leczeniu przewlekłej choroby nerek u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Jardiance, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 850 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 5 mg empagliflozyny i 1000 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 850 mg chlorowodorku metforminy. Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg empagliflozyny i 1 000 mg chlorowodorku metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Synjardy 5 mg/850 mg tabletki powlekane Żółtawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg tabletki powlekane Brązowawożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S5” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg tabletki powlekane Różowawobiała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „850” na drugiej (długość tabletki: 19,2 mm, szerokość: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Ciemnobrązowofioletowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „S12” oraz logo Boehringer Ingelheim na jednej stronie i „1000” na drugiej (długość tabletki: 21,1 mm, szerokość: 9,7 mm).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Synjardy jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych chorujących na cukrzycę typu 2, jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych:  u pacjentów, u których maksymalna tolerowana dawka metforminy w monoterapii nie wystarcza do kontroli glikemii  w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi u pacjentów, u których dotychczasowe stosowanie metforminy w skojarzeniu z tymi produktami nie wystarcza do kontroli glikemii  u pacjentów, u których już stosowane jest leczenie skojarzone empagliflozyną i metforminą w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań dotyczące różnych skojarzeń, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) Zalecana dawka to jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawkę należy indywidualnie dostosować na podstawie bieżącego sposobu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, stosując zalecaną dawkę dobową wynoszącą 10 mg lub 25 mg empagliflozyny, nie przekraczając jednocześnie zalecanej maksymalnej dawki dobowej metforminy. W przypadku pacjentów, u których stosowanie metforminy (w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi) nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi nie zapewnia wystarczającej kontroli, zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Synjardy powinna zapewniać dawkę empagliflozyny 5 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 10 mg) oraz dawkę metforminy podobną do dawki już przyjmowanej.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

U pacjentów tolerujących całkowitą dawkę dobową empagliflozyny wynoszącą 10 mg i wymagających ściślejszej kontroli glikemii, dawkę empagliflozyny można zwiększyć do 25 mg na dobę. Podczas stosowania produktu leczniczego Synjardy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika i (lub) insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkty 4.5 i 4.8). W przypadku pacjentów zmieniających leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny i metforminy Pacjenci zmieniający leczenie z oddzielnych tabletek empagliflozyny (całkowita dawka dobowa 10 mg lub 25 mg) i metforminy na produkt leczniczy Synjardy powinni otrzymywać taką samą dawkę dobową empagliflozyny i metforminy, jak dawka już przyjmowana lub możliwie najbliższą, odpowiednią pod względem terapeutycznym, dawkę metforminy (dostępne dawki, patrz punkt 2).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym; nie należy jednak przyjmować podwójnej dawki w tym samym czasie. W takim przypadku należy opuścić pominiętą dawkę. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCL. Wartość eGFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Jeśli nie ma postaci produktu Synjardy o odpowiedniej mocy należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek a

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL[ml/min]	Metformina	Empagliflozyna
≥60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę można zwiększyć do 25 mg.
45 do <60	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Rozpocząć od dawki 10 mg.b Kontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Empagliflozyna nie jest zalecana.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i z potwierdzoną chorobą sercowo- naczyniową Zaburzenie czynności wątroby Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia skuteczności empagliflozyny w odniesieniu do glikemii, ze względu na jej mechanizm działania. Produkt leczniczy Synjardy należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zaburzenie czynności nerek. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów w wieku 75 lat i starszych należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Synjardy u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Synjardy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych metforminy na żołądek i jelita. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Wszyscy pacjenci powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z odpowiednim rozkładem spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni w dalszym ciągu przestrzegać diety z ograniczeniem spożycia energii.

CHPL leku Synjardy, tabletki powlekane, 12,5 mg + 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa) (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.  Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ostre stany, które potencjalnie mogą zmieniać czynność nerek, takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, świeży zawał mięśnia sercowego, wstrząs (patrz punkt 4.4).  Zaburzenie czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholowe, alkoholizm (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Dawkowanie

Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.