Woksylaprewir to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Jest jednym z trzech składników terapii, które wspólnie hamują rozwój wirusa w organizmie. Terapia ta stosowana jest u młodzieży i dorosłych i cechuje się wysoką skutecznością oraz określonym profilem bezpieczeństwa.

Jak działa woksylaprewir?

Woksylaprewir należy do grupy nowoczesnych leków przeciwwirusowych i jest stosowany razem z sofosbuwirem oraz welpataswirem. Jego działanie polega na blokowaniu jednego z kluczowych enzymów wirusa HCV, co uniemożliwia mu dalsze namnażanie się w organizmie12.

Dostępne postacie i dawki

  • Tabletki powlekane zawierające 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru
  • Tabletki powlekane zawierające 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru

Woksylaprewir występuje tylko w połączeniu z innymi substancjami czynnymi – sofosbuwirem i welpataswirem34.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) u osób w wieku od 12 lat i masie ciała co najmniej 30 kg

Woksylaprewir stosowany jest w terapii różnych genotypów HCV, zarówno u dorosłych, jak i młodzieży56.

Dawkowanie

Najczęściej zaleca się przyjmowanie jednej tabletki (400 mg/100 mg/100 mg) lub dwóch tabletek (200 mg/50 mg/50 mg) raz dziennie, najlepiej podczas posiłku. Okres leczenia wynosi zazwyczaj 8 lub 12 tygodni, w zależności od przebiegu choroby i wcześniejszych terapii78.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na woksylaprewir, sofosbuwir, welpataswir lub inne składniki leku
  • Równoczesne stosowanie z niektórymi lekami, takimi jak silne induktory glikoproteiny P lub cytochromu P450 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca), rozuwastatyna, eteksylan dabigatranu, etynyloestradiol

Niektóre połączenia leków są przeciwwskazane i mogą być niebezpieczne dla zdrowia910.

Profil bezpieczeństwa

Woksylaprewir nie jest zalecany do stosowania w ciąży i u matek karmiących piersią. Substancja ta nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, ale niektóre objawy uboczne mogą mieć znaczenie. Nie wykazano istotnych interakcji z alkoholem, jednak osoby z ciężkimi zaburzeniami wątroby nie powinny stosować tego leku. U osób starszych i pacjentów z niewydolnością nerek lek może być stosowany bez konieczności zmiany dawki, ale wymaga to szczególnej ostrożności1112.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą obejmować biegunkę, nudności i ból głowy. W przypadku przedawkowania należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem i zastosować leczenie objawowe oraz obserwację pacjenta1314.

Interakcje z innymi lekami

  • Nie należy stosować z niektórymi lekami, takimi jak silne induktory enzymów wątrobowych, wybrane statyny, leki przeciwpadaczkowe, niektóre środki antykoncepcyjne oraz niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w HIV
  • Niektóre leki mogą nasilać lub osłabiać działanie woksylaprewiru

W przypadku przyjmowania innych leków zawsze należy poinformować o tym lekarza1516.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Ból głowy
  • Biegunka
  • Nudności
  • Ból brzucha
  • Zmniejszenie apetytu
  • Wysypka
  • Ból mięśni

Większość działań niepożądanych ma łagodne nasilenie i ustępuje po zakończeniu terapii1718.

Mechanizm działania

Woksylaprewir działa poprzez blokowanie działania enzymu proteazy NS3/4A, który jest niezbędny do namnażania się wirusa HCV. Dzięki temu hamuje rozwój infekcji w organizmie1920.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania woksylaprewiru w czasie ciąży ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa dla kobiet ciężarnych2122.

Stosowanie u dzieci

Woksylaprewir jest przeznaczony do stosowania u dzieci w wieku od 12 lat oraz o masie ciała co najmniej 30 kg. Nie jest zalecany u młodszych dzieci2324.

Stosowanie u kierowców

Woksylaprewir nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak niektóre działania niepożądane, takie jak ból głowy czy zmęczenie, mogą być odczuwalne podczas terapii2526.

Woksylaprewir – porównanie substancji czynnych

Woksylaprewir, glekaprewir i pibrentaswir to nowoczesne leki przeciwwirusowe do leczenia WZW C. Różnią się zakresem stosowania, grupami wiekowymi i przeciwwskazaniami. Porównywane substancje czynne –…

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentówCzas trwania leczenia
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby8 tygodni
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Substancje pomocnicze Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi. Interakcje farmakokinetyczne Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
    Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
    np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir↔ WoksylaprewirZaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
    Antagoniści receptora H2
    Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem VoseviObserwowane:Sofosbuwir↔↔Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
    Welpataswir↔↔
    Woksylaprewir↔↔
    Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad
    (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
    Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cObserwowane:Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔
    Woksylaprewir↔↔
    Famotydyna podawana12 godzin przed produktemVosevi
    (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    Inhibitory pompy protonowej
    Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany2 godziny przed produktemVosevidLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Obserwowane:Sofosbuwir↓0,77(0,65;0,91)↓0,73(0,67;0,79)Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowanez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
    Welpataswir↓0,43(0,38;0,49)↓0,46(0,41;0,52)
    Woksylaprewir↓0,76(0,69;0,85)↔
    Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Obserwowane:Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↓0,49(0,43;0,55)↓0,49(0,43;0,55)
    Woksylaprewir↔↔
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    AmiodaronWpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłączniew przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowaniew przypadku podawania tego produktu leczniczegow skojarzeniu z produktemVosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
    DigoksynaInterakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ WoksylaprewirRównoczesne podawanieproduktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
    Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp)Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
    Obserwowane:Digoksyna↑ 1,88(1,71;2,08)↑1,34(1,13;1,60)
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu(75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f(Hamowanie P-gp)Nie badano wpływu na stężeniesofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirPodawanie produktu Vosevirazem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
    Obserwowane:Dabigatran↑ 2,87(2,61;3,15)↑2,61(2,41;2,82)
    Edoksaban(Hamowanie OATP1B1)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↑ Edoksaban (czynny metabolit)↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże sięzastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.
    Antagoniści witaminy K(Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi)Nie zbadano interakcji.Zaleca się bardzo dokładnekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawaniaz produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Vosevi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirProdukt Vosevi jest przeciwwskazanyz karbamazepiną (patrzpunkt 4.3).
    Obserwowane:Sofosbuwir↓0,52(0,43;0,62)↓0,52(0,46;0,59)
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Ketokonazol(Hamowanie P-gp i CYP3A)Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ WoksylaprewirNie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani ketokonazolu.
    Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fItrakonazold Pozakonazold Izawukonazold(Hamowanie P-gp i CYP3A)Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
    Obserwowane:Welpataswir↑1,29(1,02;1,64)↑1,71(1,35;2,18)
    Worykonazol (Hamowanie CYP3A)Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ WelpataswirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
    Worykonazol (200 mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Woksylaprewir↔↑ 1,84(1,66;2,03)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
    Ryfampicyna (dawka pojedyncza)(Hamowanie OATP1B)Interakcje badano wyłącznie z welpataswiremi woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna↔ SofosbuwirStosowanie produktu Vosevi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Ryfampicyna (600 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Welpataswir↑1,28(1,05;1,56)↑1,46(1,17;1,83)
    Ryfampicyna (600 mg dawkapojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)fWoksylaprewir↑11,10(8,23;14,98)↑7,91(6,20;10,09)
    Ryfampicyna (dawkawielokrotna)(Indukcja P-gp i CYP)Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/sofosbuwir (400 mgdawka pojedyncza)fObserwowane:Sofosbuwir↓0,23(0,19;0,29)↓ 0,28(0,24;0,32)
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza)fWelpataswir↓0,29(0,23;0,37)↓0,18(0,15;0,22)
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/woksylaprewir(100 mg dawka pojedyncza)fWoksylaprewir↔↓0,27(0,23;0,31)
    Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Obserwowane:Sofosbuwir↓0,64(0,53;0,77)↓0,76(0,63;0,91)
    Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnego podawania produktu Voseviz ryfapentyną (patrzpunkt 4.4).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJTRANSKRYPTAZY
    Fumaran dizoproksylu tenofowiru(Hamowanie P-gp)Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działanianiepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
    Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h(Indukcja CYP)Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Voseviz efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
    Obserwowane:Efavirenz↔↔↔
    Sofosbuwir↑1,38(1,14;1,67)↔
    Welpataswir↓0,53(0,43;0,64)↓0,47(0,39;0,57)↓0,43(0,36;0,52)
    Emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)fObserwowane:Rylpiwiryna↔↔↔Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    Woksylaprewir↔↔↔
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZYHIV
    Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir ani rytonawir.Oczekiwane:↔ Atazanawir↔ RytonawirOczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevii atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
    Obserwowane;Sofosbuwir↑1,29(1,09;1,52)↑1,40(1,25;1,57)
    Welpataswir↑ 1,29(1,07;1,56)↑ 1,93(1,58;2,36)
    Woksylaprewir↑4,42(3,65;5,35)↑4,31(3,76;4,93)
    Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)Obserwowane:Darunawir↔↔↓0,66(0,58;0,74)Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
    Rytonawir↑1,60(1,47;1,75)↑1,45(1,35;1,57)↔
    Sofosbuwir↓0,70(0,62;0,78)↔
    Welpataswir↔↔↔
    Woksylaprewir↑1,72(1,51;1,97)↑2,43(2,15;2,75)↑4,00(3,44;4,65)
    Lopinawir(Hamowanie OATP1B)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwany:↔ Lopinawir↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↑ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
    Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, hInterakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
    Obserwowane:Raltegrawir↔↔↓ 0,79(0,42;1,48)
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B,P-gp/BCRP i CYP3A)Obserwowane:Elwitegrawir↔↔↑1,32(1,17;1,49)Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
    Kobicystat↔↑1,50(1,44;1,58)↑3,50(3,01;4,07)
    Tenofowir↓0,79(0,68;0,92)↔
    Sofosbuwir↑1,27(1,09;1,48)↔
    Welpataswir↔↔↑1,46(1,30;1,64)
    Woksylaprewir↑1,92(1,63;2,26)↑2,71(2,30;3,19)↑4,50(3,68;5,50)
    Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)hInterakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
    Obserwowane:Dolutegrawir↔↔↔
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Voseviz zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    AtorwastatynaPrzeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane:↔ WoksylaprewirAtorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
    Atorwastatyna (40 mg dawkapojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)fObserwowane:atorwastatyna↑1,7(1,5;1,9)↑1,5(1,5;1,6)
    RozuwastatynaNie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirProdukt Vosevi jestprzeciwwskazanyz rozuwastatyną (patrzpunkt 4.3).
    Rozuwastatyna (10 mgdawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1Bi BCRP)Obserwowane:Rozuwastatyna↑ 18,9(16,2;22,0)↑7,4(6,7;8,2)
    PrawastatynaNie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirPrawastatyna może byćpodawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
    Prawastatyna (40 mg dawkapojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B)Obserwowane:Prawastatyna↑ 1,89(1,53;2,34)↑2,16(1,79;2,60)
    Inne statyny (Hamowanie OATP1B)Nie badano wpływu na fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę.Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania z produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
    MetadonInterakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
    Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir(400 mg raz na dobę)fObserwowane:R-metadon↔↔↔
    S-metadon↔↔↔
    Sofosbuwir↔↑1,30(1,00;1,69)
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e(Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP)Obserwowane:Cyklosporyna↔↔Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
    Sofosbuwir↑2,54(1,87;3,45)↑4,53(3,26;6,30)
    Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fCyklosporyna↔↓0,88(0,78;1,0)
    Welpataswir↑1,56(1,22;2,01)↑2,03(1,51;2,71)
    Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)fCyklosporyna↔↔
    Woksylaprewir↑19,0(14,1;25,6)↑9,4(7,4;12,0)
    TakrolimusNie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani takrolimusuw momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowaniei ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
    Takrolimus (5 mg dawkapojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Takrolimus↓0,73(0,59;0,90)↑ 1,09(0,84;1,40)
    Sofosbuwir↓0,97(0,65;1,43)↑1,13(0,81;1,57)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
    Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)fObserwowane:Norelgestromin↔↔↔Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierającetylko progestyn lub metody niehormonalne)
    Norgestrel↔↔↔
    Etynyloestradiol↔↔↔
    LEKI STYMULUJĄCE
    Modafinil(Indukcja P-gp i CYP)Nie badano interakcji.Oczekiwane:↔ Modafinil↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Interakcje
    Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu Vosevi u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie ze szkodliwym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Woksylaprewir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Vosevi w okresie ciąży.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu Vosevi nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu Vosevi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vosevi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego:
    Bardzo częstoból głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit:
    Bardzo częstobiegunka, nudności
    Częstoból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
    Częstowysypka
    Niezbyt częstoobrzęk naczynioruchowya
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
    Częstoból mięśni
    Niezbyt częstoskurcze mięśni
    Badania diagnostyczne:
    Częstozwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Vosevi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Vosevi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC 50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp replikonuSofosbuwir EC50, nMaWelpataswir EC50, nMaWoksylaprewir EC50, nMa
    1a400,0143,9e
    1b1100,0163,3e
    2a500,005–0,016c3,7-4,5e
    2b15b0,002–0,006c1,8-6,6f
    3a500,0046,1f
    4a400,0092,9e
    4d330,0043,2e
    5a15b0,021–0,054d1,9f
    6a14-25b0,006–0,0093,0-4,0e
    6eNd.0,130d0,33f
    6nNd.Nd.2,9f
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla . f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów. Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp replikonuReplikony zawierająceNS5B z izolatów klinicznychReplikony zawierające NS5Az izolatów klinicznychReplikony zawierające proteazę NS3 z izolatówklinicznych
    Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 woksylaprewir u, nM (zakres)
    1a6762230,019580,59
    (29–128)(0,011–0,078)(0,14-19,16)
    1b29102340,012290,50
    (45–170)(0,005–0,500)(0,19-2,87)
    2a12880,011182,8
    (0,006–0,364)(1,78-6,72)
    2b1430160,002432,1
    (14-81)(0,0003–0,007)(0,92-8,3)
    3a10681380,005326,3
    (24–181)(0,002–1,871)(1,3-21,48)
    4aNd.Nd.50,002580,52
    (0,001–0,004)(0,12-1,7)
    4dNd.Nd.100,007110,85
    (0,004–0,011)(0,41-1,1)
    4rNd.Nd.70,00311,15
    (0,002–0,006)Nd.
    5aNd.Nd.420,005161,8
    (0,001–0,019)(0,87-5,63)
    6aNd.Nd.260,007152,7
    (0,0005–0,113)(0,23-7,35)
    6eNd.Nd.150,024(0,005–0,433)120,2(0,12-0,43)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Oporność W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir. W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants , RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir. W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B. W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS3, NS5A ani NS5B. Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6. Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni
    POLARIS-1 (n = 260)POLARIS-4 (n = 179)
    Bez RAV NS3 ani NS5A98% (42/43)99% (85/86)
    Dowolny RAV NS3 lub NS5A97% (199/205)100% (83/83)
    Tylko NS3100% (9/9)100% (39/39)
    Tylko NS5A97% (120/124)100% (40/40)
    NS3 i NS5A97% (70/72)100% (4/4)
    RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa100% (12/12)100% (10/10)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni
    POLARIS-2(n = 498)POLARIS-3(n = 108)
    Bez RAV NS3 ani NS5A98% (224/229)98% (80/82)
    Dowolny RAV NS3 lub NS5A94% (234/250)100% (23/23)
    Tylko NS391% (100/110)100% (2/2)
    Tylko NS5A95% (114/120)100% (20/20)
    NS3 i NS5A100% (20/20)100% (1/1)
    RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa100% (19/19)100% (3/3)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R. Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9. Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadaniePopulacjaGrupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)Dodatkowe informacje nt. badania
    POLARIS-1(podwójnie ślepa próba z randomizacją)Pacjenci zuprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6,z marskością wątroby lub bez marskości wątroby12 tygodni (n=263)Badanie z kontrolą placebo, w którympacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
    POLARIS-4(Otwarta próba)Pacjenci zuprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, zmarskością wątroby lub bez marskości wątroby12 tygodni (n=182)Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOXlub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
     SOF/VEL/VOX przez  Placebo przez 12 tygodni (n=152)  SOF/VEL/VOX przez  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadaniePopulacjaGrupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)Dodatkowe informacje nt. badania
    POLARIS-2(Otwarta próba)Pacjenci uprzednionieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6,z marskością lub bez marskości wątrobyGT3 bez marskości wątrobyPacjenci z zakażeniem GT1-4 zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez8 tygodni lub SOF/VEL przez12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
    POLARIS-3(Otwarta próba)Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątrobyPacjenci zostali zrandomizowaniw stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
     SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)  SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109) DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania obejmujące pacjentówuprzednio leczonych DAABadania obejmujące pacjentówuprzednio nieleczonych DAA
    Charakterystyka pacjentówPOLARIS-1(n = 415)POLARIS-4(n = 333)POLARIS-2(n = 941)POLARIS-3(n = 219)
    Mediana wieku (lata), (zakres)59 (27-84)58 (24-85)55 (18-82)56 (25-75)
    Płeć męska77% (321)77% (257)52% (492)72% (157)
    Rasa/pochodzenie etniczne
    Czarna/Afroamerykańska14% (60)9% (29)10% (95)< 1% (1)
    Biała81% (335)87% (291)80% (756)90% (197)
    Latynoamerykańskie6% (25)8% (27)9% (84)8% (17)
    Genotyp
    Genotyp 1a53% (218)29% (98)36% (341)0
    Genotyp 1b18% (76)14% (46)13% (122)0
    Genotyp 21% (5)19% (64)12% (116)0
    Genotyp 319% (78)32% (106)19% (181)100% (219)
    Genotyp 45% (22)5,7% (19)13% (120)0
    Genotyp 5< 1% (1)02% (18)0
    Genotyp 62% (8)04% (39)0
    IL28B CC18% (74)19% (62)32% (302)42% (93)
    RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml74% (306)75% (249)69% (648)69% (151)
    Wyrównana marskość wątroby41% (172)46% (153)18% (174)100% (219)
    Lokalizacja
    USA57% (236)56% (188)59% (552)44% (96)
    Inne kraje43% (179)44% (145)41% (389)56% (123)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n = 263)
    Łącznie (wszystkie GT) a(n = 263)GT-1GT-2(n = 5)GT-3(n = 78)GT-4(n = 22)GT-5(n = 1)GT-6(n = 6)
    GT-1a(n = 101)GT-1b(n = 45)Łącznieb (n = 150)
    SVR1296% (253/263)96% (97/101)100% (45/45)97% (146/150)100% (5/5)95% (74/78)91% (20/22)100% (1/1)100% (6/6)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac<1% (1/263)1% (1/101)0/451% (1/150)0/50/780/220/10/6
    Nawrótd2% (6/261)1% (1/100)0/451% (1/149)0/55% (4/78)5% (1/21)0/10/6
    Innee1% (3/263)2% (2/101)0/451% (2/150)0/50/785% (1/22)0/10/6
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT = genotyp (ang. genotype ) * Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni). Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX12 tygodni(n = 182)SOF/VEL12 tygodni(n = 151)
    SVR12 (łącznie)98% (178/182)90% (136/151)
    Genotyp 197% (76/78)91% (60/66)
    Genotyp 1a98% (53/54)89% (39/44)
    Genotyp 1b96% (23/24)95% (21/22)
    Genotyp 2100% (31/31)97% (32/33)
    Genotyp 396% (52/54)85% (44/52)
    Genotyp 4100% (19/19)0/0
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniaa0/1821% (1/151)
    Nawrótb1% (1/182)9% (14/150)
    Innec2% (3/182)0/151
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2. Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 501)SOF/VEL12 tygodni(n = 440)
    SVR12 (łącznie)a95% (477/501)98% (432/440)
    Genotyp 1b93% (217/233)98% (228/232)
    Genotyp 1a92% (155/169)99% (170/172)
    Genotyp 1b97% (61/63)97% (57/59)
    Genotyp 297% (61/63)100% (53/53)
    Genotyp 399% (91/92)97% (86/89)
    Genotyp 494% (59/63)98% (56/57)
    Genotyp 594% (17/18)0/0
    Genotyp 6100% (30/30)100% (9/9)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/5010/440
    Nawrótc4% (21/498)1% (3/439)
    Inned1% (3/501)1% (5/440)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności ( non-inferiority ) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 , RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2. Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX 8 tygodni
    Bez marskości (411/501)Z marskością (90/501)
    SVR12 (łącznie)a96% (395/411)91% (82/90)
    Genotyp 1b94% (162/172)90% (55/61)
    Genotyp 1a92% (109/118)c90% (46/51)
    Genotyp 1b98% (52/53)90% (9/10)
    Genotyp 296% (47/49)100% (14/14)
    Genotyp 399% (90/91)100% (1/1)
    Genotyp 496% (51/53)80% (8/10)
    Genotyp 594% (16/17)100% (1/1)
    Genotyp 6100% (27/27)100% (3/3)
    Wynik u pacjentów bez SVR12
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/4110/90
    Nawrótd3% (14/409)8% (7/89)
    Innee< 1% (2/411)1% (1/90)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3. Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 110)SOF/VEL12 tygodni(n = 109)
    SVR1296% (106/110)96% (105/109)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/1101% (1/109)
    Nawróta2% (2/108)1% (1/107)
    Innyb2% (2/110)2% (2/109)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m 2 , 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31). Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia. Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m 2 (zakres: 17-32 kg/m 2 ) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C. Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0 – 24 i C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC 0-24 , jak i C max dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC 0-inf i C max sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC 0-inf i C max welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC 0-inf i C max woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC 0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast C max było 19% do 35% mniejsze. Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7. Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny. Liniowość lub nieliniowość AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg. Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang . bile salt export pump , BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    organic cation transporter , OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCVUczestnicy zakażeniHCV
    Łagodne RI(eGFR ≥50oraz<80 ml/min/1,73 m2)UmiarkowaneRI (eGFR ≥30oraz<50 ml/min/1,73 m2)Ciężkie RI(eGFR<30 ml/min/1,73 m2)ESRD wymagającydializyCiężkie RI(eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2)ESRDwyma- gający dializy
    Dawkapodana 1 godz. przed dializąDawkapodana 1 godz. po dializie
    Sofosbuwir1,6-krotnie↑2,1-krotnie↑2,7-krotnie↑1,3-krotnie↑1,6-krotnie↑~2-krotnie↑1,8-krotnie↑
    GS-3310071,6-krotnie↑1,9-krotnie↑5,5-krotnie↑≥10-krotnie↑≥20-krotnie↑~7-krotnie↑18-krotnie↑
    Welpataswir––1,5-krotnie↑–––1,4-krotnie↑
    Woksylaprewir––1,7-krotnie↑––––
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki. Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC inf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru. Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Populacja pacjentówCzas trwania leczenia
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby8 tygodni
    Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
    Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby12 tygodni
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężka bradykardia i blok serca Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuwir jednocześnie z amiodaronem zaobserwowano zagrażające życiu przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca. Bradykardia występowała zwykle w ciągu kilku godzin do dni, ale obserwowano także przypadki, w których ten czas był dłuższy, najczęściej do 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia HCV. Amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt Vosevi wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, zaleca się monitorowanie czynności serca pacjentów w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin od rozpoczęcia jednoczesnego podawania; a następnie częstość pracy serca powinna być monitorowana w warunkach ambulatoryjnych lub samodzielnie przez pacjenta, codziennie przez co najmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu należy również monitorować czynność serca w sposób opisany powyżej u pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu Vosevi. Należy powiadomić wszystkich pacjentów przyjmujących równocześnie lub niedawno amiodaron o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności niezwłocznego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Równoczesne zakażenie HCV i HBV Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Vosevi u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i WZW typu B (HBV). W trakcie leczenia DAA lub po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji HBV, niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z równocześnie występującym zakażeniem HCV i HBV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i ESRD wymagającym hemodializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg skali CPT) nie ma konieczności dostosowania dawki produktu Vosevi. Nie zaleca się stosowania produktu Vosevi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C wg skali CPT) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci po przeszczepieniu wątroby Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi w leczeniu zakażenia HCV u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem Vosevi zgodnie z zalecanym dawkowaniem (patrz punkt 4.2) należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenia sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi inhibitorami OATP1B Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami OATP1B (np.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    cyklosporyna) mogą znacząco zwiększyć stężenie woksylaprewiru w osoczu; nie określono wpływu takiego zjawiska na bezpieczeństwo. Nie zaleca się równoczesnego podawania silnych inhibitorów OATP1B z produktem Vosevi (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi przeciwwirusowymi schematami leczenia HIV Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa narażenie na tenofowir, gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem Vosevi i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu Vosevi z tabletką złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt Vosevi równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować, czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/ fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA) należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, a tok leczenia cukrzycy należy w razie konieczności modyfikować. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim (DAA). Substancje pomocnicze Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Vosevi zawiera sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu Vosevi. Interakcje farmakokinetyczne Potencjalny wpływ produktu Vosevi na inne produkty lecznicze Welpataswir i woksylaprewir są inhibitorami transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przeciwwskazane jest stosowanie produktów leczniczych, które są wrażliwymi substratami tych transporterów i w przypadku których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi zdarzeniami (patrz tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Przeciwwskazane jest stosowanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) i rozuwastatyny (substratu OATP1B i BCRP) (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na produkt Vosevi Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP. Welpataswir i woksylaprewir są także substratami transporterów leków OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4, a woksylaprewiru głównie CYP3A4. Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp i (lub) CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna i ziele dziurawca zwyczajnego,) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Podawanie takich produktów leczniczych z produktem Vosevi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i tabela 2). Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp i (lub) CYP (np. efawirenz, modafinil, okskarbazepina lub ryfapentyna) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu Vosevi. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć ekspozycję na produkt Vosevi w osoczu Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru lub woksylaprewiru w osoczu. Nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów OATP1B (np. cyklosporyny) razem z produktem Vosevi (patrz punkt 4.4 i tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem Vosevi, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP lub CYP. Produkt Vosevi można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP i CYP. Interakcje farmakodynamiczne Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ czynność wątroby może się zmienić w trakcie leczenia produktem Vosevi, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Wpływ leczenia DAA na produkty lecznicze metabolizowane w wątrobie Zmiany czynności wątroby podczas leczenia DAA, związane z eliminacją zakażenia HCV, mogą wpływać na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie (np. leków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcyneuryny). Pacjentki stosujące produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol Równoczesne stosowanie z produktami zawierającymi etynyloestradiol może zwiększyć ryzyko wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i Tabela 2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi Tabela 2 zawiera wykaz ustalonych lub potencjalnie istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi (gdzie 90% przedział ufności [ang. confidence interval , CI] stosunku średnich geometrycznych wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (ang. geometric least-squares mean , GLSM) był w zakresie „↔”, większy „↑” lub mniejszy „↓” od początkowo określonych granic interakcji). Opisane interakcje między produktami leczniczymi oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru lub jego składników (sofosbuwiru, welpataswiru i (lub) woksylaprewiru) lub są one przewidywanymi interakcjami między produktami leczniczymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Vosevi. Tabela nie zawiera wszystkich interakcji. Tabela 2: Interakcje między produktem Vosevi i innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmu interakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego.Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWAŚNOŚĆ SOKU W ŻOŁĄDKU
    Leki zobojętniające kwas solny w żołądku
    np. wodorotlenek glinu lubmagnezu; węglan wapnia(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↓ Welpataswir↔ WoksylaprewirZaleca się, aby międzypodaniem leku zobojętniającego kwas solny w żołądku i produktu Vosevi upłynęły 4 godziny.
    Antagoniści receptora H2
    Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cFamotydyna podawana równocześnie z produktem VoseviObserwowane:Sofosbuwir↔↔Antagonistów receptora H2 można podawać równocześnie lub naprzemienniez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej dawek porównywalnychz famotydyną 40 mg dwa razy na dobę.
    Welpataswir↔↔
    Woksylaprewir↔↔
    Cymetydynad Nizatydynad Ranitydynad
    (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
    Famotydyna(40 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cObserwowane:Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔
    Woksylaprewir↔↔
    Famotydyna podawana12 godzin przed produktemVosevi
    (Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    Inhibitory pompy protonowej
    Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany2 godziny przed produktemVosevidLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Obserwowane:Sofosbuwir↓0,77(0,65;0,91)↓0,73(0,67;0,79)Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowanez produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej porównywalnej do 20 mg omeprazolu.
    Welpataswir↓0,43(0,38;0,49)↓0,46(0,41;0,52)
    Woksylaprewir↓0,76(0,69;0,85)↔
    Omeprazol(20 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)cOmeprazol podawany 4 godziny po produkcie Vosevi(Zwiększenie pH w żołądku zmniejsza rozpuszczalność welpataswiru)Obserwowane:Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↓0,49(0,43;0,55)↓0,49(0,43;0,55)
    Woksylaprewir↔↔
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    AmiodaronWpływ na stężenia amiodaronu, woksylaprewiru, welpataswiru i sofosbuwiru jest nieznany.Równoczesne podawanie amiodaronu ze schematem zawierającym sofosbuwir może powodować wystąpienie ciężkiej objawowej bradykardii.Stosować wyłączniew przypadku braku dostępności alternatywnych metod leczenia. Zaleca się dokładne kontrolowaniew przypadku podawania tego produktu leczniczegow skojarzeniu z produktemVosevi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
    DigoksynaInterakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ WoksylaprewirRównoczesne podawanieproduktu Vosevi z digoksyną może zwiększać stężenie digoksyny. Należy zachować ostrożność i kontrolować stężenie terapeutyczne digoksyny.
    Digoksyna (0,25 mg dawkapojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)(Hamowanie P-gp)Nie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir.Oczekiwane:↔ Welpataswir
    Obserwowane:Digoksyna↑ 1,88(1,71;2,08)↑1,34(1,13;1,60)
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu(75 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg dawka pojedyncza)/ woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)f(Hamowanie P-gp)Nie badano wpływu na stężeniesofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirPodawanie produktu Vosevirazem z eteksylanem dabigatranu jest przeciwskazane (patrz punkt 4.3).
    Obserwowane:Dabigatran↑ 2,87(2,61;3,15)↑2,61(2,41;2,82)
    Edoksaban(Hamowanie OATP1B1)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↑ Edoksaban (czynny metabolit)↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z edoksabanem. Jeżeli konieczne okaże sięzastosowanie bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, można rozważyć zastosowanie apiksabanu lub rywaroksabanu.
    Antagoniści witaminy K(Zmiany czynności wątroby podczas leczenia produktem Vosevi)Nie zbadano interakcji.Zaleca się bardzo dokładnekontrolowanie wartości INR dla wszystkich antagonistów witaminy K w razie równoczesnego podawaniaz produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Fenytoina Fenobarbital(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Vosevi z fenobarbitalem i fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Karbamazepina (Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirProdukt Vosevi jest przeciwwskazanyz karbamazepiną (patrzpunkt 4.3).
    Obserwowane:Sofosbuwir↓0,52(0,43;0,62)↓0,52(0,46;0,59)
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Ketokonazol(Hamowanie P-gp i CYP3A)Interakcje badano wyłączniez welpataswirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ WoksylaprewirNie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani ketokonazolu.
    Ketokonazol (200 mg dwarazy na dobę)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fItrakonazold Pozakonazold Izawukonazold(Hamowanie P-gp i CYP3A)Nie badano wpływu ekspozycji naketokonazol.Oczekiwane:↔ Ketokonazol
    Obserwowane:Welpataswir↑1,29(1,02;1,64)↑1,71(1,35;2,18)
    Worykonazol (Hamowanie CYP3A)Interakcje badano wyłącznie z woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↑ WelpataswirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani worykonazolu.
    Worykonazol (200 mg dwa razy na dobę)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Woksylaprewir↔↑ 1,84(1,66;2,03)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
    Ryfampicyna (dawka pojedyncza)(Hamowanie OATP1B)Interakcje badano wyłącznie z welpataswiremi woksylaprewirem.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna↔ SofosbuwirStosowanie produktu Vosevi z ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Ryfampicyna (600 mg dawka pojedyncza)/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Welpataswir↑1,28(1,05;1,56)↑1,46(1,17;1,83)
    Ryfampicyna (600 mg dawkapojedyncza)/woksylaprewir (100 mg dawka pojedyncza)fWoksylaprewir↑11,10(8,23;14,98)↑7,91(6,20;10,09)
    Ryfampicyna (dawkawielokrotna)(Indukcja P-gp i CYP)Nie badano wpływu ekspozycji naryfampicynę.Oczekiwane:↔ Ryfampicyna
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/sofosbuwir (400 mgdawka pojedyncza)fObserwowane:Sofosbuwir↓0,23(0,19;0,29)↓ 0,28(0,24;0,32)
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/welpataswir (100 mgdawka pojedyncza)fWelpataswir↓0,29(0,23;0,37)↓0,18(0,15;0,22)
    Ryfampicyna (600 mg raz nadobę)/woksylaprewir(100 mg dawka pojedyncza)fWoksylaprewir↔↓0,27(0,23;0,31)
    Ryfabutyna(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Vosevi z ryfabutyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Obserwowane:Sofosbuwir↓0,64(0,53;0,77)↓0,76(0,63;0,91)
    Ryfapentyna (Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnego podawania produktu Voseviz ryfapentyną (patrzpunkt 4.4).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY ODWROTNEJTRANSKRYPTAZY
    Fumaran dizoproksylu tenofowiru(Hamowanie P-gp)Wykazano, że produkt Vosevi zwiększa ekspozycję na tenofowir (inhibitorP-gp). Zwiększenie ekspozycji na tenofowir (AUC oraz Cmax) wynosiło około 40% podczas równoczesnego leczenia produktem Vosevi i darunawirem/ rytonawirem/fumaranem dizoproksylu tenofowiru/emtrycytabiną.Pacjentów otrzymujących fumaran dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktem Vosevi należy monitorować, czy występują u nich działanianiepożądane związane z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać sięz Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów zawierających fumaran dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
    Efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (600/200/300 mg raz na dobę)g/sofosbuwir/ welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, h(Indukcja CYP)Interakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Voseviz efawirenzem/emtrycytabiną/ fumaranem dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
    Obserwowane:Efavirenz↔↔↔
    Sofosbuwir↑1,38(1,14;1,67)↔
    Welpataswir↓0,53(0,43;0,64)↓0,47(0,39;0,57)↓0,43(0,36;0,52)
    Emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru (200/25/25 mg raz na dobę)i/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)fObserwowane:Rylpiwiryna↔↔↔Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi ani emtrycytabiny/rylpiwiryny/ alafenamidu tenofowiru.
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    Woksylaprewir↔↔↔
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY PROTEAZYHIV
    Atazanawir wzmocniony rytonawirem (300/100 mg dawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)Nie badano wpływu ekspozycji na atazanawir ani rytonawir.Oczekiwane:↔ Atazanawir↔ RytonawirOczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Vosevii atazanawiru zwiększy stężenie woksylaprewiru. Nie zaleca się podawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi atazanawir.
    Obserwowane;Sofosbuwir↑1,29(1,09;1,52)↑1,40(1,25;1,57)
    Welpataswir↑ 1,29(1,07;1,56)↑ 1,93(1,58;2,36)
    Woksylaprewir↑4,42(3,65;5,35)↑4,31(3,76;4,93)
    Darunawir wzmocnionyrytonawirem (800/100 mg raz na dobę)/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B, P-gp i CYP3A)Obserwowane:Darunawir↔↔↓0,66(0,58;0,74)Nie jest koniecznedostosowanie dawki produktu Vosevi, darunawiru (wzmocnionego rytonawirem) ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
    Rytonawir↑1,60(1,47;1,75)↑1,45(1,35;1,57)↔
    Sofosbuwir↓0,70(0,62;0,78)↔
    Welpataswir↔↔↔
    Woksylaprewir↑1,72(1,51;1,97)↑2,43(2,15;2,75)↑4,00(3,44;4,65)
    Lopinawir(Hamowanie OATP1B)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwany:↔ Lopinawir↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↑ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi ze schematami zawierającymi lopinawir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻEŃ HIV: INHIBITORY INTEGRAZY
    Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)k/ emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg raz na dobę)j/sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)f, hInterakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi, raltegrawiru ani emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru.
    Obserwowane:Raltegrawir↔↔↓ 0,79(0,42;1,48)
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/fumaran alafenamidu tenofowiru (150/150/200/10 mg raz na dobę)l/sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B,P-gp/BCRP i CYP3A)Obserwowane:Elwitegrawir↔↔↑1,32(1,17;1,49)Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani elwitegrawiru/kobicystatu/ emtrycytabiny/fumaranu alafenamidu tenofowiru.
    Kobicystat↔↑1,50(1,44;1,58)↑3,50(3,01;4,07)
    Tenofowir↓0,79(0,68;0,92)↔
    Sofosbuwir↑1,27(1,09;1,48)↔
    Welpataswir↔↔↑1,46(1,30;1,64)
    Woksylaprewir↑1,92(1,63;2,26)↑2,71(2,30;3,19)↑4,50(3,68;5,50)
    Dolutegrawir (50 mg raz na dobę)/ sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)hInterakcje badano wyłączniez sofosbuwirem/welpataswiremOczekiwane:↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani dolutegrawiru.
    Obserwowane:Dolutegrawir↔↔↔
    Sofosbuwir↔↔
    Welpataswir↔↔↔
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Ziele dziurawca zwyczajnego(Indukcja P-gp i CYP)Nie przeprowadzono badań dotyczącychinterakcji.Oczekiwane:↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirStosowanie produktu Voseviz zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    AtorwastatynaPrzeprowadzono jedynie badania dotyczące interakcji z sofosbuwirem/welpataswirem. Oczekiwane:↔ WoksylaprewirAtorwastatyna może być podawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 20 mg atorwastatyny.
    Atorwastatyna (40 mg dawkapojedyncza) + sofosbuwir/welpataswir (400/100 mg raz na dobę)fObserwowane:atorwastatyna↑1,7(1,5;1,9)↑1,5(1,5;1,6)
    RozuwastatynaNie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirProdukt Vosevi jestprzeciwwskazanyz rozuwastatyną (patrzpunkt 4.3).
    Rozuwastatyna (10 mgdawka pojedyncza)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir (100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1Bi BCRP)Obserwowane:Rozuwastatyna↑ 18,9(16,2;22,0)↑7,4(6,7;8,2)
    PrawastatynaNie badano wpływu na sofosbuwir,welpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Sofosbuwir↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirPrawastatyna może byćpodawana z produktem Vosevi w dawce nieprzekraczającej 40 mg prawastatyny
    Prawastatyna (40 mg dawkapojedyncza)/sofosbuwir/ welpataswir/woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)f(Hamowanie OATP1B)Obserwowane:Prawastatyna↑ 1,89(1,53;2,34)↑2,16(1,79;2,60)
    Inne statyny (Hamowanie OATP1B)Nie badano wpływu na fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę ani symwastatynę.Nie można wykluczyć interakcji z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Nie zaleca sięrównoczesnego stosowania z produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
    MetadonInterakcje badano wyłącznie z sofosbuwirem.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi ani metadonu.
    Metadon(Leczenie podtrzymujące metadonem [30 do 130 mg na dobę])/sofosbuwir(400 mg raz na dobę)fObserwowane:R-metadon↔↔↔
    S-metadon↔↔↔
    Sofosbuwir↔↑1,30(1,00;1,69)
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)f/ sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)e(Hamowanie OATP1B, P-gp lub BCRP)Obserwowane:Cyklosporyna↔↔Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Vosevi z cyklosporyną (patrz punkt 4.4).
    Sofosbuwir↑2,54(1,87;3,45)↑4,53(3,26;6,30)
    Cyklosporyna(600 mg dawka pojedyncza)e/welpataswir (100 mg dawka pojedyncza)fCyklosporyna↔↓0,88(0,78;1,0)
    Welpataswir↑1,56(1,22;2,01)↑2,03(1,51;2,71)
    Cyklosporyna (dawka pojedyncza 600 mg)e/woksylaprewir (dawka pojedyncza 100 mg)fCyklosporyna↔↔
    Woksylaprewir↑19,0(14,1;25,6)↑9,4(7,4;12,0)
    TakrolimusNie badano wpływu ekspozycji nawelpataswir ani woksylaprewir.Oczekiwane:↔ Welpataswir↔ WoksylaprewirNie jest koniecznedostosowanie dawki produktuVosevi ani takrolimusuw momencie rozpoczęcia ich równoczesnego podawania. Później może być wymagane dokładne monitorowaniei ewentualne dostosowanie dawki takrolimusu.
    Takrolimus (5 mg dawkapojedyncza)e/sofosbuwir (400 mg dawka pojedyncza)fObserwowane:Takrolimus↓0,73(0,59;0,90)↑ 1,09(0,84;1,40)
    Sofosbuwir↓0,97(0,65;1,43)↑1,13(0,81;1,57)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy według obszaru terapeutycznego/ możliwego mechanizmuinterakcjiWpływ na stężenie produktu leczniczego. Średni stosunek (90% przedział ufności)a,bZalecenie dotyczące równoczesnego podawania z produktem Vosevi
    SubstancjaczynnaCmaxAUCCmin
    HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
    Podawany doustnie norgestymat/etynyloestradiol (norgestymat0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etynyloestradiol 0,025 mg)/ sofosbuwir/ welpataswir/ woksylaprewir (400/100/100 mg raz na dobę)/woksylaprewir(100 mg raz na dobę)fObserwowane:Norelgestromin↔↔↔Stosowanie produktu Vosevi z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy rozważyć ich zamianę na inne metody antykoncepcji (np. środki antykoncepcyjne zawierającetylko progestyn lub metody niehormonalne)
    Norgestrel↔↔↔
    Etynyloestradiol↔↔↔
    LEKI STYMULUJĄCE
    Modafinil(Indukcja P-gp i CYP)Nie badano interakcji.Oczekiwane:↔ Modafinil↓ Sofosbuwir↓ Welpataswir↓ WoksylaprewirNie zaleca się równoczesnego podawania produktu Vosevi z modafinilem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    a. Średni stosunek (90% CI) farmakokinetyki równocześnie podawanego leku w przypadku badanych produktów leczniczych w monoterapii lub w skojarzeniu. Brak wpływu = 1,00. b. Wszystkie badania dotyczące interakcji przeprowadzono z udziałem zdrowych ochotników. c. Brak interakcji farmakokinetycznych w dolnym zakresie 70% d. Są to produkty lecznicze z klasy, dla której można przewidywać podobne interakcje. e. Zakres biorównoważności/równoważności: 80–125%. f. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 70–143%. g. Podawane jako efawirenz, emtrycytabina i tenofowir DF w skojarzeniu o stałej dawce. h. Podawane jako sofosbuwir i welpataswir w skojarzeniu o stałej dawce. i. Podawane jako emtrycytabina, rylpiwiryna i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. j. Podawane jako emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce. k. Brak interakcji farmakokinetycznych w zakresie 50–200%. l.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Interakcje
    Podawane jako elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru w skojarzeniu o stałej dawce.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru, woksylaprewiru lub produktu Vosevi u kobiet w okresie ciąży. Sofosbuwir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej (patrz punkt 5.3). Welpataswir W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie ze szkodliwym wpływem na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Woksylaprewir Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności nie zaleca się stosowania produktu Vosevi w okresie ciąży.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity, welpataswir lub woksylaprewir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. W przypadku podawania karmiącym samicom szczurów, woksylaprewir wykrywany był w osoczu karmionych młodych. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produktu Vosevi nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu produktu Vosevi na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru, welpataswiru lub woksylaprewiru na płodność.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Vosevi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych fazy II i III odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,1% dla pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni. Żaden z pacjentów otrzymujących sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni nie przerwał trwale leczenia z powodu działań niepożądanych w kluczowych badaniach klinicznych fazy II i III. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych produktu Vosevi jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. W tabeli 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane. Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 3: Działania niepożądane zidentyfikowane dla produktu Vosevi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego:
    Bardzo częstoból głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit:
    Bardzo częstobiegunka, nudności
    Częstoból w jamie brzusznej, zmniejszenie apetytu, wymioty
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
    Częstowysypka
    Niezbyt częstoobrzęk naczynioruchowya
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
    Częstoból mięśni
    Niezbyt częstoskurcze mięśni
    Badania diagnostyczne:
    Częstozwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    a. Działanie niepożądane zidentyfikowane w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu dla produktów zawierających sofosbuwir/welpataswir Opis wybranych działań niepożądanych Arytmie serca Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy schematy zawierające sofosbuwir stosowane były w skojarzeniu z amiodaronem i (lub) z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zaburzenia skóry Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych Bilirubina całkowita W badaniach fazy III zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, spowodowane zahamowaniem OATP1B1 i OATP1B3 przez woksylaprewir, do wartości mniejszej lub równej 1,5x górnej granicy normy obserwowano u 4% pacjentów bez marskości wątroby oraz u 10% pacjentów ze skompensowaną marskością. Stężenie bilirubiny całkowitej zmniejszyło się po zakończeniu leczenia produktem Vosevi.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania sofosbuwiru w ustalonej dawce w skojarzeniu z ledipaswirem lub welpataswirem badano u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy (badanie 4062 i badanie 4063). W tych warunkach ekspozycja metabolitu sofosbuwir GS-331007 jest 20-krotnie większa, przekraczając stężenia, przy których obserwowano występowanie działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zestawie danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego, odsetek zdarzeń niepożądanych oraz zgonów nie był wyraźnie wyższy, czego się spodziewano w przypadku pacjentów z ESRD. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych oparta jest na danych pochodzących od 21 nieleczonych uprzednio DAA pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 (bez marskości wątroby) leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były zgodne z tymi, które były obserwowane w badaniach klinicznych produktu Vosevi u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg, 500 mg i 900 mg. W badaniach z udziałem zdrowych dorosłych ochotników otrzymujących sofosbuwir i welpataswir nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów, którzy otrzymali 900 mg woksylaprewiru: biegunka (34%), nudności (17%) i ból głowy (9%). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Vosevi. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu Vosevi polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedawkowanie
    Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do usunięcia znacznej ilości welpataswiru lub woksylaprewiru, ponieważ welpataswir i woksylaprewir w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego; leki działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP56 Mechanizm działania Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która jest konieczna do replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do farmakologicznie czynnego trifosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. W testach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanej NS5B z HCV genotypów 1b, 2a, 3a i 4a. GS-461203 nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to pangenotypowy inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które jest konieczne do replikacji wirusa. Woksylaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Woksylaprewir działa jako niekowalentny, odwracalny inhibitor proteazy NS3/4A. Aktywność przeciwwirusowa Wartości stężenia skutecznego 50% (EC 50 ) sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko replikonom pełnej długości lub replikonom chimerycznym kodującym sekwencje proteazy NS5B, NS5A i NS3 ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 4. Wartości EC 50 sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko klinicznym izolatom przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko pełnej długości lub chimerycznym replikonom laboratoryjnym
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp replikonuSofosbuwir EC50, nMaWelpataswir EC50, nMaWoksylaprewir EC50, nMa
    1a400,0143,9e
    1b1100,0163,3e
    2a500,005–0,016c3,7-4,5e
    2b15b0,002–0,006c1,8-6,6f
    3a500,0046,1f
    4a400,0092,9e
    4d330,0043,2e
    5a15b0,021–0,054d1,9f
    6a14-25b0,006–0,0093,0-4,0e
    6eNd.0,130d0,33f
    6nNd.Nd.2,9f
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nd.= niedostępne a. Średnia wartość z wielokrotnych eksperymentów dotyczących tego samego replikonu laboratoryjnego. b. Do badań wykorzystano stabilne chimeryczne replikony 1b zawierające geny NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a. c. Dane dotyczące różnych szczepów replikonów NS5A pełnej długości lub chimerycznych replikonów NS5A zawierających geny NS5A pełnej długości, które charakteryzują się polimorfizmem L31 lub M31. d. Dane dotyczące chimerycznego replikonu NS5A zawierającego aminokwasy 9–184 NS5A. e. Stabilna linia komórek z ekspresją replikonów kodujących lucyferazę Renilla . f. Dane uzyskane z przejściowo transfekowanych replikonów. Tabela 5: Aktywność sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko przejściowym replikonom zawierającym proteazę NS5A, NS5B lub NS3 z izolatów klinicznych
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp replikonuReplikony zawierająceNS5B z izolatów klinicznychReplikony zawierające NS5Az izolatów klinicznychReplikony zawierające proteazę NS3 z izolatówklinicznych
    Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 sofosbuwiru, nM (zakres)Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 welpataswiru, nM (zakres)Liczbaizolatów klinicznychMediana EC50 woksylaprewir u, nM (zakres)
    1a6762230,019580,59
    (29–128)(0,011–0,078)(0,14-19,16)
    1b29102340,012290,50
    (45–170)(0,005–0,500)(0,19-2,87)
    2a12880,011182,8
    (0,006–0,364)(1,78-6,72)
    2b1430160,002432,1
    (14-81)(0,0003–0,007)(0,92-8,3)
    3a10681380,005326,3
    (24–181)(0,002–1,871)(1,3-21,48)
    4aNd.Nd.50,002580,52
    (0,001–0,004)(0,12-1,7)
    4dNd.Nd.100,007110,85
    (0,004–0,011)(0,41-1,1)
    4rNd.Nd.70,00311,15
    (0,002–0,006)Nd.
    5aNd.Nd.420,005161,8
    (0,001–0,019)(0,87-5,63)
    6aNd.Nd.260,007152,7
    (0,0005–0,113)(0,23-7,35)
    6eNd.Nd.150,024(0,005–0,433)120,2(0,12-0,43)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nd. = niedostępne Obecność 40% surowicy ludzkiej nie miała wpływu na aktywność sofosbuwiru przeciwko HCV, jednakże zmniejszyła aktywność welpataswiru i woksylaprewiru przeciwko HCV, odpowiednio, 13-krotnie i 6,8-krotnie w przypadku replikonów o genotypie 1a. Oporność W hodowli komórkowej W przypadku sofosbuwiru wybrano podstawienie S282T w NS5B w replikonach genotypów 1-6, które wiązało się z 2- do 18-krotnym zmniejszeniem wrażliwości na sofosbuwir. W przypadku welpataswiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były L31I/V i Y93H. Mutageneza ukierunkowana wariantów związanych z opornością (ang. resistance associated variants , RAVs) NS5A wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na welpataswir to M28G, A92K i Y93H/N/R/W w przypadku genotypu 1a, A92K w przypadku genotypu 1b, C92T i Y93H/N w przypadku genotypu 2b, Y93H w przypadku genotypu 3 oraz L31V i P32A/L/Q/R w przypadku genotypu 6.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2a, 4a ani 5a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na welpataswir. W przypadku woksylaprewiru w replikonach genotypów 1-6, podstawieniami związanymi z opornością wybranymi dla co najmniej 2 genotypów były Q41H, A156V/T/L i D168E/H/Y. Mutageneza ukierunkowana znanych RAV NS3 wykazała, że podstawienia odpowiadające za > 100-krotne zmniejszenie wrażliwości na woksylaprewir to A156V, A156T i A156L w przypadku genotypów 1a, 1b, 2a, 3a i 4. Żaden z poszczególnych RAV badanych w przypadku genotypów 2b, 5a ani 6a nie przyczynił się do > 100-krotnego zmniejszenia wrażliwości na woksylaprewir. W przypadku welpataswiru, jak i woksylaprewiru, kombinacje RAV często wiązały się z większym zmniejszeniem wrażliwości, niż pojedyncze RAV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa w hodowli komórkowej Woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS3 odpowiedzialnych za oporność na inhibitory proteaz NS3/4A pierwszej generacji. Ponadto, woksylaprewir jest aktywny w warunkach in vitro wobec większości RAV NS5A odpowiedzialnych za oporność na ledipaswir i daklataswir. Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir były w pełni aktywne wobec podstawień związanych z opornością na inne klasy DAA o innych mechanizmach działania, np. woksylaprewir był w pełni aktywny wobec RAV NI NS5A i NS5B. W badaniach klinicznych Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Z 263 pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-1 (patrz tabela 10), 7 z 263 (3%) pacjentów (2 z genotypem 1, 4 z genotypem 3 i 1 z genotypem 4) nie osiągnęło trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR12) i kwalifikowało się do analizy oporności; u 6 pacjentów doszło do nawrotu, a u jednego doszło do przełomu wirusologicznego, przy czym dane farmakokinetyczne wskazywały na nieprzestrzeganie schematu leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjenta z genotypem 1a i przełomem wirusologicznym powstały RAV NS5A L31M i Y93H. U jednego pacjenta z genotypem 4d, u którego doszło do nawrotu, pojawił się RAV NS5A Y93H. U 5 pozostałych pacjentów z nawrotem nie wystąpiły RAV inhibitora nukleozydowego (ang. nucleoside inhibitor , NI) NS3, NS5A ani NS5B. Z 182 pacjentów z uprzednią ekspozycją na DAA leczonych sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 12 tygodni w badaniu POLARIS-4 (patrz tabela 11), u 1 z 182 (1%) pacjenta doszło do nawrotu i pacjent ten kwalifikował się do analizy oporności. U tego pacjenta z zakażeniem HCV genotypu 1a nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA W badaniu POLARIS-2 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 12), łącznie 21 z 501 (4%) pacjentów (16 z genotypem 1, 2 z genotypem 2, 2 z genotypem 4 i 1 z genotypem 5) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z tych 21 pacjentów, u jednego stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawiły się RAV NS5A Q30R i L31M. U żadnego z tych 21 pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 3 z 440 (1%) pacjentów (2 z genotypem 1, 1 z genotypem 4) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. Z tych 3 pacjentów, u jednego (33%) stwierdzono wirusa, w którym w momencie nieskuteczności leczenia pojawił się RAV NS5A Y93N. U żadnego z tych 3 pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. W badaniu POLARIS-3 w grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem przez 8 tygodni (patrz tabela 14), 2 z 110 (2%) pacjentów (z genotypem 3) kwalifikowało się do analizy oporności z powodu nawrotu. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3, NS5A ani NS5B.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej grupie leczonej sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni, 2 ze 109 (2%) pacjentów kwalifikowało się do analizy oporności z powodu niepowodzenia wirusologicznego. U obydwu pacjentów w momencie nieskuteczności leczenia wystąpiły RAV NS5A Y93H. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły RAV NI NS3 ani NS5B. Wpływ wariantów HCV związanych z opornością na początku leczenia na wynik leczenia Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio leczonych DAA Przeprowadzono analizy w celu zbadania związku pomiędzy obecnością RAV NS3 i NS5A na początku leczenia i wynikiem leczenia u pacjentów uprzednio leczonych DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni w badaniach POLARIS-1 i POLARIS-4. Wyniki przedstawione są w tabeli 6. Tabela 6: SVR12 u pacjentów uprzednio leczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 12 tygodni
    POLARIS-1 (n = 260)POLARIS-4 (n = 179)
    Bez RAV NS3 ani NS5A98% (42/43)99% (85/86)
    Dowolny RAV NS3 lub NS5A97% (199/205)100% (83/83)
    Tylko NS3100% (9/9)100% (39/39)
    Tylko NS5A97% (120/124)100% (40/40)
    NS3 i NS5A97% (70/72)100% (4/4)
    RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa100% (12/12)100% (10/10)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. W badaniu POLARIS-1, SVR12 osiągnięto u 18 z 19 (95%) pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B, w tym u 2 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI S282T NS5B oprócz RAV NS5A. W badaniu POLARIS-4, SVR12 osiągnięto łącznie u wszystkich 14 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B. Badania obejmujące dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Przeprowadzono analizy oceniające związki pomiędzy obecnymi na początku leczenia RAV NS5A i NS3, a efektami leczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych schematami DAA, którzy otrzymywali sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni w badaniach POLARIS-2 i POLARIS-3. Ich wyniki przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7: SVR12 u pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z RAV NS3 lub NS5A lub bez nich na początku leczenia z podziałem na badania
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir przez 8 tygodni
    POLARIS-2(n = 498)POLARIS-3(n = 108)
    Bez RAV NS3 ani NS5A98% (224/229)98% (80/82)
    Dowolny RAV NS3 lub NS5A94% (234/250)100% (23/23)
    Tylko NS391% (100/110)100% (2/2)
    Tylko NS5A95% (114/120)100% (20/20)
    NS3 i NS5A100% (20/20)100% (1/1)
    RAV nie określone dla NS3 ani NS5Aa100% (19/19)100% (3/3)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Pacjenci z niepowodzeniem sekwencjonowania genu NS3 i (lub) NS5A. SVR12 osiągnięto u wszystkich 39 pacjentów, u których na początku leczenia występowały RAV NI NS5B w badaniu POLARIS-2 oraz u 2 z 3 (67%) pacjentów w badaniu POLARIS-3. U żadnego pacjenta z badań POLARIS-2 i POLARIS-3 nie wykryto RAV NI S282T NS5B. Wśród pacjentów z genotypem 1a w badaniu POLARIS-2, SVR12 osiągnięto u 87% (53/61) pacjentów z RAV Q80K/L/R oraz u 94% (99/105) pacjentów bez RAV Q80K/L/R. Badania obejmujące dzieci i młodzież W badaniu II fazy, u 21 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat, nieleczonych uprzednio żadnym schematem DAA, oznaczono wyjściowe sekwencje NS3, NS5A i NS5B. Wśród tych 21 pacjentów, RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B wykryto u, odpowiednio, 1, 10 i 3 pacjentów. Po leczeniu produktem Vosevi przez 8 tygodni SVR12 osiągnięto u wszystkich 21 pacjentów, w tym wszystkich pacjentów z RAV NI NS3, NS5A i (lub) NS5B na początku leczenia.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Vosevi (sofosbuwir [SOF]/welpataswir [VEL]/woksylaprewir [VOX]) oceniano w czterech badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów: dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio leczonych DAA i dwóch badaniach z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych DAA z zakażeniem HCV genotypu od 1 do 6 bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby, które podsumowane są w tabeli 8. Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia we wszystkich badaniach przedstawione są w tabeli 9. Tabela 8: Przeprowadzone badania obejmujące produkt Vosevi
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadaniePopulacjaGrupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)Dodatkowe informacje nt. badania
    POLARIS-1(podwójnie ślepa próba z randomizacją)Pacjenci zuprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A, GT1-6,z marskością wątroby lub bez marskości wątroby12 tygodni (n=263)Badanie z kontrolą placebo, w którympacjenci z zakażeniem GT1 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX lub placebo przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT2-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
    POLARIS-4(Otwarta próba)Pacjenci zuprzednią ekspozycją na DAA (którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A), GT1-6, zmarskością wątroby lub bez marskości wątroby12 tygodni (n=182)Pacjenci z zakażeniem GT1-3 zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOXlub SOF/VEL przez 12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT4-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
     SOF/VEL/VOX przez  Placebo przez 12 tygodni (n=152)  SOF/VEL/VOX przez  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=151)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadaniePopulacjaGrupy i czas trwania badania(Liczba leczonych pacjentów)Dodatkowe informacje nt. badania
    POLARIS-2(Otwarta próba)Pacjenci uprzednionieleczeni DAA, GT 1, 2, 4, 5 lub 6,z marskością lub bez marskości wątrobyGT3 bez marskości wątrobyPacjenci z zakażeniem GT1-4 zostalizrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez8 tygodni lub SOF/VEL przez12 tygodni. Pacjenci z zakażeniem GT5-6 zostali włączeniu tylko do grupy leczonej SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni.
    POLARIS-3(Otwarta próba)Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z GT3 i marskością wątrobyPacjenci zostali zrandomizowaniw stosunku 1:1 do leczenia SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni lub SOF/VEL przez 12 tygodni.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
     SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=501)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=440)  SOF/VEL/VOX przez 8 tygodni (n=110)  SOF/VEL przez 12 tygodni (n=109) DAA: lek działający bezpośrednio przeciwwirusowo; GT: genotyp; SOF: sofosbuwir; VEL: welpataswir; VOX: woksylaprewir Tabela 9: Dane demograficzne i charakterystyka pacjentów na początku leczenia włączonych do badań POLARIS-1, -2, -3 i -4
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania obejmujące pacjentówuprzednio leczonych DAABadania obejmujące pacjentówuprzednio nieleczonych DAA
    Charakterystyka pacjentówPOLARIS-1(n = 415)POLARIS-4(n = 333)POLARIS-2(n = 941)POLARIS-3(n = 219)
    Mediana wieku (lata), (zakres)59 (27-84)58 (24-85)55 (18-82)56 (25-75)
    Płeć męska77% (321)77% (257)52% (492)72% (157)
    Rasa/pochodzenie etniczne
    Czarna/Afroamerykańska14% (60)9% (29)10% (95)< 1% (1)
    Biała81% (335)87% (291)80% (756)90% (197)
    Latynoamerykańskie6% (25)8% (27)9% (84)8% (17)
    Genotyp
    Genotyp 1a53% (218)29% (98)36% (341)0
    Genotyp 1b18% (76)14% (46)13% (122)0
    Genotyp 21% (5)19% (64)12% (116)0
    Genotyp 319% (78)32% (106)19% (181)100% (219)
    Genotyp 45% (22)5,7% (19)13% (120)0
    Genotyp 5< 1% (1)02% (18)0
    Genotyp 62% (8)04% (39)0
    IL28B CC18% (74)19% (62)32% (302)42% (93)
    RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml74% (306)75% (249)69% (648)69% (151)
    Wyrównana marskość wątroby41% (172)46% (153)18% (174)100% (219)
    Lokalizacja
    USA57% (236)56% (188)59% (552)44% (96)
    Inne kraje43% (179)44% (145)41% (389)56% (123)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Miano RNA HCV w osoczu było oznaczane podczas badań klinicznych testem COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (wersja 2.0) z dolną granicą oznaczalności (ang. lower limit of quantification , LLOQ) testu wynoszącą 15 j.m./ml. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) była głównym punktem końcowym do ustalenia wyleczenia zakażenia HCV, zdefiniowanym jako miano RNA HCV mniejsze niż LLOQ po 12 tygodniach od zakończenia leczenia. Badania kliniczne pacjentów uprzednio leczonych DAA Dorośli z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A (POLARIS-1) W tabeli 10 przedstawiono SVR12 w badaniu POLARIS-1 według genotypów HCV. W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-1 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzednio stosowanego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi wyniosła 39 tygodni (zakres: od 11 do 299 tygodni). Żaden pacjent z grupy placebo nie osiągnął SVR4. Tabela 10: SVR12 u pacjentów z uprzednią ekspozycją na inhibitor NS5A z podziałem na genotyp HCV w badaniu POLARIS-1*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX przez 12 tygodni (n = 263)
    Łącznie (wszystkie GT) a(n = 263)GT-1GT-2(n = 5)GT-3(n = 78)GT-4(n = 22)GT-5(n = 1)GT-6(n = 6)
    GT-1a(n = 101)GT-1b(n = 45)Łącznieb (n = 150)
    SVR1296% (253/263)96% (97/101)100% (45/45)97% (146/150)100% (5/5)95% (74/78)91% (20/22)100% (1/1)100% (6/6)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniac<1% (1/263)1% (1/101)0/451% (1/150)0/50/780/220/10/6
    Nawrótd2% (6/261)1% (1/100)0/451% (1/149)0/55% (4/78)5% (1/21)0/10/6
    Innee1% (3/263)2% (2/101)0/451% (2/150)0/50/785% (1/22)0/10/6
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT = genotyp (ang. genotype ) * Najczęstsze uprzednio stosowane inhibitory NS5A to ledipaswir (LDV) (51%), daklataswir (27%) i ombitaswir (11%). a. Jeden pacjent z nieokreślonym genotypem osiągnął SVR12. b. Czterech pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; wszystkich 4 pacjentów osiągnęło SVR12. c. Dane farmakokinetyczne dotyczące 1 pacjenta z niepowodzeniem wirusologicznym podczas leczenia były zgodne z sytuacją nieprzestrzegania zaleceń dotyczących leczenia. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli z uprzednią ekspozycją na DAA, którzy nie otrzymywali żadnego inhibitora NS5A (badanie POLARIS-4) W tabeli 11 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku pacjentów włączonych do badania POLARIS-4 mediana czasu od wystąpienia braku skuteczności uprzedniego DAA do podania pierwszej dawki produktu Vosevi lub sofosbuwiru/welpataswiru wyniosła 76 tygodni (zakres: od 10 do 549 tygodni). Tabela 11: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-4
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX12 tygodni(n = 182)SOF/VEL12 tygodni(n = 151)
    SVR12 (łącznie)98% (178/182)90% (136/151)
    Genotyp 197% (76/78)91% (60/66)
    Genotyp 1a98% (53/54)89% (39/44)
    Genotyp 1b96% (23/24)95% (21/22)
    Genotyp 2100% (31/31)97% (32/33)
    Genotyp 396% (52/54)85% (44/52)
    Genotyp 4100% (19/19)0/0
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczeniaa0/1821% (1/151)
    Nawrótb1% (1/182)9% (14/150)
    Innec2% (3/182)0/151
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. U większości (85%) pacjentów uprzednio nieskuteczny był schemat zawierający sofosbuwir. b. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. c. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Badania kliniczne obejmujące pacjentów uprzednio nieleczonych DAA Dorośli uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (POLARIS-2) W tabeli 12 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS-2. Tabela 12: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla badania POLARIS2*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 501)SOF/VEL12 tygodni(n = 440)
    SVR12 (łącznie)a95% (477/501)98% (432/440)
    Genotyp 1b93% (217/233)98% (228/232)
    Genotyp 1a92% (155/169)99% (170/172)
    Genotyp 1b97% (61/63)97% (57/59)
    Genotyp 297% (61/63)100% (53/53)
    Genotyp 399% (91/92)97% (86/89)
    Genotyp 494% (59/63)98% (56/57)
    Genotyp 594% (17/18)0/0
    Genotyp 6100% (30/30)100% (9/9)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/5010/440
    Nawrótc4% (21/498)1% (3/439)
    Inned1% (3/501)1% (5/440)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * 23% pacjentów włączonych do badania POLARIS-2 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Dwóch pacjentów z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Dwóch pacjentów miało podtyp genotypu 1 inny niż genotyp 1a lub genotyp 1b; obaj pacjenci osiągnęli SVR12. c. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. d. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Leczenie produktem Vosevi przez 8 tygodni w badaniu POLARIS-2 nie wykazało równoważności ( non-inferiority ) wobec leczenia sofosbuwirem/welpataswirem przez 12 tygodni przy założonym z góry marginesie -5%. Różnica w zakresie SVR12 wynikała z mniejszego wskaźnika odpowiedzi u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1a i (lub) marskością wątroby.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów zakażonych genotypem 1a bez marskości wątroby leczonych produktem Vosevi przez 8 tygodni, wynik leczenia był zależny od następujących czynników na początku leczenia: wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m 2 , RAV Q80K/L/R, IL28B nie-CC, RNA HCV ≥ 800 000 j.m./ml. SVR12 wyniosło 98% wśród pacjentów z dwoma lub mniejszą liczbą tych czynników i 81% wśród pacjentów z trzema lub czterema czynnikami. W tabeli 13 przedstawiono SVR12 z podziałem na genotypy HCV i status marskości w badaniu POLARIS-2. Tabela 13: SVR12 z podziałem na genotypy HCV oraz wynik wirusologiczny dla pacjentów z marskością wątroby lub bez, którzy otrzymywali produkt Vosevi w badaniu POLARIS-2
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX 8 tygodni
    Bez marskości (411/501)Z marskością (90/501)
    SVR12 (łącznie)a96% (395/411)91% (82/90)
    Genotyp 1b94% (162/172)90% (55/61)
    Genotyp 1a92% (109/118)c90% (46/51)
    Genotyp 1b98% (52/53)90% (9/10)
    Genotyp 296% (47/49)100% (14/14)
    Genotyp 399% (90/91)100% (1/1)
    Genotyp 496% (51/53)80% (8/10)
    Genotyp 594% (16/17)100% (1/1)
    Genotyp 6100% (27/27)100% (3/3)
    Wynik u pacjentów bez SVR12
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/4110/90
    Nawrótd3% (14/409)8% (7/89)
    Innee< 1% (2/411)1% (1/90)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Dwóch pacjentów bez marskości z nieokreślonym genotypem w grupie SOF/VEL/VOX osiągnęło SVR12. b. Jeden pacjent miał podtyp genotypu 1 inny niż 1a lub 1b; pacjent ten osiągnął SVR12. c. SVR12 w 89% osiągnięta u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków w USA i w 97% u pacjentów z genotypem 1a włączonych do ośrodków poza USA. d. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. e. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z zakażeniem HCV o genotypie 3 i z wyrównaną marskością wątroby (POLARIS-3) Tabela 14 przedstawia SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3. Tabela 14: SVR12 oraz wynik wirusologiczny w badaniu POLARIS-3 (HCV o genotypie 3 ze skompensowaną marskością wątroby)*
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SOF/VEL/VOX8 tygodni(n = 110)SOF/VEL12 tygodni(n = 109)
    SVR1296% (106/110)96% (105/109)
    Wynik u pacjentów bez SVR
    Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia0/1101% (1/109)
    Nawróta2% (2/108)1% (1/107)
    Innyb2% (2/110)2% (2/109)
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * 29% pacjentów włączonych do badania POLARIS-3 otrzymywało uprzednio leczenie schematem zawierającym interferon. a. Mianownikiem dla nawrotu jest liczba pacjentów z RNA HCV < LLOQ podczas ostatniej oceny w trakcie leczenia. b. Kategoria „Inne” obejmuje pacjentów z brakującymi danymi oraz pacjentów, którzy przerwali leczenie przed supresją wirusa. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni schematami zawierającymi sofosbuwir/welpataswir Produkt leczniczy Vosevi podawany przez 12 tygodni był oceniany u pacjentów leczonych uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir. Mediana czasu do ponownego leczenia wynosiła 414 dni (zakres 198-1271 dni). Z 31 pacjentów włączonych do oceny 74% (23/31) było płci męskiej, 81% (25/31) było rasy białej, 71% (22/31) miało na początku wskaźnik masy ciała (BMI) < 30 kg/m 2 , 48% (15/31) miało wyrównaną marskość wątroby, 58% (18/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir, a 42% (13/31) otrzymywało uprzednio sofosbuwir i welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Większość pacjentów było zakażonych HCV genotypu 1 (61% (19/31) [1a, 48% (15/31); 1b, 13% (4/31)]) lub genotypu 3 (26% (8/31)). Wskaźnik SVR12 łącznie wyniósł 100% (31/31). Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne dotyczące produktu Vosevi obejmowały 189 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (17% całkowitej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy II i III). Wskaźniki odpowiedzi obserwowane w przypadku pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do obserwowanych u osób < 65 lat we wszystkich grupach leczenia. Dzieci i młodzież Skuteczność 8-tygodniowego leczenia schematem zawierającym sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży z zakażeniem HCV w wieku 12 lat i starszych oceniano w badaniu klinicznym II fazy prowadzonym metodą otwartej próby (badanie 1175) u 21 pacjentów nieleczonych uprzednio DAA.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród 21 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 14 lat (zakres: 12-16); 62% pacjentów było płci żeńskiej; 76% było rasy białej, 5% rasy czarnej oraz 10% było pochodzenia azjatyckiego, a 10% pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia masa ciała wynosiła 54 kg (zakres: 38-86 kg); średni wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 20,5 kg/m 2 (zakres: 17-32 kg/m 2 ) oraz 52% miało początkowe stężenie RNA HCV wynoszące ≥ 800 000 j.m./ml. Odsetki pacjentów zakażonych HCV z genotypem 1, 2, 3 lub 4 wynosiły, odpowiednio, 29%, 19%, 43% i 10%; żaden z pacjentów nie miał rozpoznanej marskości wątroby. Większość pacjentów (76%) uległa zakażeniu na drodze przeniesienia wertykalnego. Łącznie wskaźnik SVR12 wyniósł 100%.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Właściwości farmakokinetyczne sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru i woksylaprewiru oceniano u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów z pWZW C. Sofosbuwir Po doustnym podaniu produktu Vosevi sofosbuwir ulegał szybkiemu wchłanianiu, a medianę maksymalnego stężenia w osoczu obserwowano po 2 godzinach od podania dawki. Medianę maksymalnego stężenia GS-331007 w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0 – 24 i C max w stanie stacjonarnym dla sofosbuwiru (n = 1038) wynosiły, odpowiednio, 1665 ng•h/ml i 678 ng/ml; średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla GS-331007 (n = 1593) wynosiły, odpowiednio, 12 834 ng•h/ml i 744 ng/ml. Wartości AUC 0-24 i C max dla sofosbuwiru i GS-331007 były podobne u zdrowych dorosłych uczestników i pacjentów zakażonych HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Welpataswir Medianę maksymalnego stężenia welpataswiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla welpataswiru (n = 1595) wynosiły, odpowiednio, 4041 ng•h/ml i 311 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 137), wartości AUC 0-24 i C max dla welpataswiru były, odpowiednio, o 41% mniejsze i 39% mniejsze u pacjentów zakażonych HCV. Woksylaprewir Medianę maksymalnego stężenia woksylaprewiru w osoczu obserwowano po 4 godzinach od podania dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HCV, średnie wartości AUC 0-24 i C max w stanie stacjonarnym dla woksylaprewiru (n = 1591) wynosiły, odpowiednio, 2577 ng•h/ml i 192 ng/ml. W porównaniu do osób zdrowych (n = 63), wartości AUC 0-24 , jak i C max dla woksylaprewiru były o 260% większe u pacjentów zakażonych HCV.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ pożywienia W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartości AUC 0-inf i C max sofosbuwiru były odpowiednio 64% do 144% i 9% do 76% większe; wartości AUC 0-inf i C max welpataswiru były odpowiednio 40% do 166% i 37% do 187% większe, a wartości AUC 0-inf i C max woksylaprewiru były odpowiednio 112% do 435% i 147% do 680% większe. W razie podawania produktu Vosevi lub jego składników razem z posiłkiem, wartość AUC 0-inf GS-331007 nie zmieniła się, natomiast C max było 19% do 35% mniejsze. Dystrybucja Sofosbuwir wiąże się w około 61–65% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza ludzkiego było minimalne. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił około 0,7.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Welpataswir wiąże się w > 99% z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie jest niezależne od stężenia leku w zakresie od 0,09 μg/ml do 1,8 μg/ml. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,7. Woksylaprewir w około >99% wiąże się z białkami osocza człowieka. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C u osób zdrowych stosunek radioaktywności izotopu 14 C we krwi do osocza wynosił od 0,5 do 0,8. Metabolizm Sofosbuwir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie czynnej postaci trifosforanu analogu nukleozydu GS-461203. Szlak aktywacji metabolicznej obejmuje sekwencyjną hydrolizę reszty estrowej kwasu karboksylowego katalizowaną przez ludzką katepsynę A (ang. cathepsin A , CatA) lub karboksyloesterazę 1 (ang.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    carboxylesterase 1 , CES1) i hydrolizę reszty fosforamidowej przez białko triady histydynowej wiążące nukleotydy 1 (ang. histidine triad nucleotide-binding protein 1 , HINT1), a następnie fosforylację przez szlak biosyntezy nukleotydów pirymidynowych. Defosforylacja prowadzi do utworzenia metabolitu nukleozydowego GS-331007, którego nie można skutecznie poddać ponownej fosforylacji i który nie wykazuje aktywności przeciwko HCV w warunkach in vitro . Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C GS-331007 odpowiada za > 90% całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Welpataswir jest substratem głównie CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C większość (> 98%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były monohydroksylowany i demetylowany welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniony welpataswir jest również głównym związkiem wydalanym z kałem. Woksylaprewir jest substratem przede wszystkim CYP3A4 i charakteryzuje się powolnym metabolizmem. Po podaniu pojedynczej, doustnej dawki 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C większość (około 91%) radioaktywności w osoczu związana była z lekiem macierzystym. Głównymi metabolitami identyfikowanymi w osoczu ludzkim były hydroksylowany i dehydrogenowany woksylaprewir. Niezmieniony woksylaprewir jest głównym związkiem wydalanym z kałem. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg sofosbuwiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 92%, z czego około 80%, 14% i 2,5% było odzyskane odpowiednio w moczu, kale i wydychanym powietrzu. Większość dawki sofosbuwiru odzyskanej w moczu stanowił GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% było odzyskane w postaci sofosbuwiru. Dane te wskazują, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-331007.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana końcowych okresów półtrwania sofosbuwiru i GS-331007 po podaniu produktu Vosevi wynosiła odpowiednio 0,5 i 29 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg welpataswiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C był większy niż 95%, z czego około 94% i 0,4% było odzyskane odpowiednio w kale i moczu. Niezmieniony welpataswir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 77% podanej dawki, podczas gdy welpataswir monohydroksylowany stanowił 5,9% dawki, a demetylowany welpataswir stanowił 3,0% dawki. Dane te wskazują, że wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji welpataswiru. Mediana końcowych okresów półtrwania welpataswiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 17 godzin. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 100 mg woksylaprewiru znakowanego izotopem 14 C średni całkowity odzysk radioaktywności izotopu 14 C wynosił 94%, przy czym całą radioaktywność zmierzono w kale, a nie stwierdzono jej w moczu.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niezmieniony woksylaprewir wydalany jako główny produkt z kałem stanowił średnio 40% podanej dawki. Metabolity woksylaprewiru zidentyfikowane w kale obejmują także des-[metylocyklopropylosulfonamido]-woksylaprewir (22,1%), który powstaje w jelitach, dehydrowoksylaprewir (7,5%) oraz dwa des-[metylocyklopropylosulfonamido]-oksy metabolity woksylaprewiru (5,4% i 3,9%). Wydalanie niezmienionego leku macierzystego z żółcią jest główną drogą eliminacji woksylaprewiru. Mediana okresu półtrwania w fazie końcowej woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi wynosiła około 33 godziny. Liniowość lub nieliniowość AUC sofosbuwiru i GS-331007 są prawie proporcjonalne do dawki w zakresie od 200 mg do 1200 mg. AUC welpataswiru zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny w zakresie dawek od 5 do 50 mg i w sposób mniejszy od proporcjonalnego w zakresie od 50 do 450 mg, co wskazuje, że wchłanianie welpataswiru jest ograniczone jego rozpuszczalnością.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    AUC woksylaprewiru (podawanego na pełny żołądek) zwiększa się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 100 do 900 mg. Potencjalne interakcje międzylekowe sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru in vitro Sofosbuwir, welpataswir i woksylaprewir są substratami transporterów leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Woksylaprewir i, w mniejszym stopniu, welpataswir są także substratami OATP1B1 i OATP1B3. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru głównie z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 oraz woksylaprewiru głównie przez CYP3A4. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-gp, BCRP, białka oporności wielolekowej typu 2 (ang. multidrug resistance-associated protein, MRP2), pompy eksportu soli kwasów żółciowych (ang . bile salt export pump , BSEP), OATP1B1, OATP1B3 ani transportera kationów organicznych (ang.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    organic cation transporter , OCT) 1, a GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, ani transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein , MATE) 1. Sofosbuwir i GS-331007 nie są inhibitorami ani induktorami enzymów CYP ani glukuronozylotransferazy urydynowej (UGT) 1A1. Welpataswir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Welpataswir w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem wątrobowych transporterów BSEP, kotransportera Na+/kwas żółciowy (ang. sodium taurocholate cotransporter protein , NTCP), OATP1A2 ani OCT1, transporterów nerkowych OCT2, OAT1, OAT3, MRP2, MATE1, ani enzymów CYP czy UGT1A1.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Woksylaprewir jest inhibitorem transporterów leków P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, a jego udział w interakcjach między lekami z udziałem z tych transporterów jest zasadniczo ograniczony do procesu wchłaniania. Przy klinicznie istotnym stężeniu woksylaprewir nie jest inhibitorem transporterów wątrobowych OCT 1, transporterów nerkowych, OCT2, OAT1, OAT3 ani MATE1 lub enzymów CYP bądź UGT1A1. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach Rasa i płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru ani woksylaprewiru ze względu na rasę lub płeć. Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (od 18 do 85 lat) wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir ani woksylaprewir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U 13 pacjentów w wieku od 75 do 84 lat z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, średnia ekspozycja na woksylaprewir była o 93% większa, niż średnia ekspozycja obserwowana u pacjentów w wieku od 18 do 64 lat. Zaburzenia czynności nerek W tabeli 15 przedstawiono streszczenie wpływu różnych stopni zaburzenia czynności nerek (RI) na ekspozycję na składniki produktu Vosevi w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek, zgodnie z opisem poniżej. Tabela 15: Wpływ różnych stopni zaburzenia czynności nerek na ekspozycję (AUC) na SOF, GS-331007, welpataswir oraz woksylaprewir w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością nerek
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Uczestnicy z ujemnym wynikiem oznaczenia HCVUczestnicy zakażeniHCV
    Łagodne RI(eGFR ≥50oraz<80 ml/min/1,73 m2)UmiarkowaneRI (eGFR ≥30oraz<50 ml/min/1,73 m2)Ciężkie RI(eGFR<30 ml/min/1,73 m2)ESRD wymagającydializyCiężkie RI(eGFR<30 ml/ min/ 1,73 m2)ESRDwyma- gający dializy
    Dawkapodana 1 godz. przed dializąDawkapodana 1 godz. po dializie
    Sofosbuwir1,6-krotnie↑2,1-krotnie↑2,7-krotnie↑1,3-krotnie↑1,6-krotnie↑~2-krotnie↑1,8-krotnie↑
    GS-3310071,6-krotnie↑1,9-krotnie↑5,5-krotnie↑≥10-krotnie↑≥20-krotnie↑~7-krotnie↑18-krotnie↑
    Welpataswir––1,5-krotnie↑–––1,4-krotnie↑
    Woksylaprewir––1,7-krotnie↑––––
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę sofosbuwiru badano u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV, z łagodnymi (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m 2 ), umiarkowanymi (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m 2 ), ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z ESRD wymagających hemodializy po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m 2 ). GS-331007 jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg sofosbuwiru 18% podanej dawki sofosbuwiru było usuwane podczas 4-godzinnej hemodializy. U dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych sofosbuwirem w dawce 200 mg z rybawiryną (n=10) lub sofosbuwirem w dawce 400 mg z rybawiryną (n=10) przez 24 tygodnie lub ledipaswirem/sofosbuwirem w dawce 90/400 mg (n=18) przez 12 tygodni, farmakokinetyka sofosbuwiru oraz GS-331007 były zgodne z tą obserwowaną u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Woksylaprewir nie jest wydalany przez nerki. Dodatkowo, farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta). Farmakokinetyki woksylaprewiru nie badano u pacjentów z ESRD wymagającym dializy (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę sofosbuwiru, GS-331007 oraz welpataswiru badano u pacjentów z zakażeniem HCV z ESRD wymagającym dializy, leczonych raz dziennie sofosbuwirem/welpataswirem w dawce 400/100 mg przez 12 tygodni i w porównaniu z pacjentami bez ciężkich zaburzeń czynności nerek w badaniach fazy II/III sofosbuwiru/welpataswiru.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pomimo iż ekspozycje ustalonej dawki skojarzenia sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru po podaniu produktu Vosevi nie były bezpośrednio oceniane u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy, to oczekuje się, że ekspozycje sofosbuwiru, GS-331007, welpataswiru oraz woksylaprewiru będą podobne do tych obserwowanych po podaniu sofosbuwiru/welpataswiru w dawce 400/100 mg u pacjentów zakażonych HCV z ESRD wymagającym dializy. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę sofosbuwiru badano po 7-dniowym podawaniu dawki 400 mg sofosbuwiru u dorosłych pacjentów zakażonych HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC 0-24 dla sofosbuwiru było odpowiednio o 126% i 143% większe u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, podczas gdy AUC 0-24 dla GS-331007 było odpowiednio o 18% i 9% większe.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir i GS-331007. Farmakokinetykę welpataswiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg welpataswiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). Ekspozycja na welpataswir w osoczu (AUC inf ) była podobna u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, jak również w grupie kontrolnej obejmującej zdrowe osoby. Analiza farmakokinetyki populacji u dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wykazała, że marskość wątroby (klasa A wg CPT) nie miała istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na welpataswir.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetykę woksylaprewiru badano przy dawce pojedynczej 100 mg woksylaprewiru u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HCV z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C według klasyfikacji CPT). W odniesieniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, AUC inf woksylaprewiru było o 299% i 500% większe u pacjentów z, odpowiednio, ciężkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Niezwiązana frakcja woksylaprewiru była około 2 razy większa w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z umiarkowanymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością wątroby. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dorosłych pacjentów z zakażeniem HCV wskazuje, że pacjenci z marskością wątroby (stopień A wg skali CPT) mają o 73% większą ekspozycję na woksylaprewir niż pacjenci bez marskości (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Masa ciała U dorosłych pacjentów masa ciała nie miała znaczącego klinicznie wpływu na ekspozycję na sofosbuwir, welpataswir ani woksylaprewir w oparciu o analizę farmakokinetyki populacji. Dzieci i młodzież Parametry ekspozycji na sofosbuwir, GS-331007, welpataswir i woksylaprewir u pacjentów z grupy młodzieży w wieku 12 lat i starszych, otrzymujących doustnie raz na dobę sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir w dawce 400 mg/100 mg/100 mg były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Nie określono farmakokinetyki produktu Vosevi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała mniejszej niż 30 kg (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Sofosbuwir Sofosbuwir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u myszy. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej sofosbuwiru u szczurów i królików. Sofosbuwir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego. Sofosbuwir nie miał działania rakotwórczego w 2-letnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów i myszy przy ekspozycji na GS-331007 na poziomie do odpowiednio 17- i 10-krotnie wyższym niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir Welpataswir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Welpataswir nie był rakotwórczy w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości na transgenicznych myszach i 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach przy ekspozycji odpowiednio do 67-krotnie i 5-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi. Welpataswir nie powodował działań niepożądanych wpływających na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej welpataswiru u myszy i szczurów przy ekspozycjach AUC, odpowiednio, około 23- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Jednak wykazano możliwe działanie teratogenne u królików, u których odnotowano wzrost wszystkich rozwojowych wad trzewnych przy ekspozycjach AUC wynoszących do 0,5 ekspozycji u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Znaczenie tej obserwacji u ludzi nie jest znane.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Welpataswir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, reprodukcję ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycjach AUC około 3-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej. Woksylaprewir Woksylaprewir nie był genotoksyczny w szeregu testów in vitro oraz in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowej przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej i testach mikrojądrowych in vivo u szczurów. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego woksylaprewiru. Woksylaprewir nie miał negatywnego wpływu na parzenie się i płodność. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach szkodliwego wpływu woksylaprewiru na rozród i rozwój potomstwa u szczurów i królików przy ekspozycjach (AUC), odpowiednio około 141- i 4-krotnie większych niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Woksylaprewir nie miał niekorzystnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów w badaniu rozwoju pre- i postnatalnego przy ekspozycji (AUC) około 238-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka koloidalna bezwodna Kopowidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol (E1521) Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (ang. high density polyethylene , HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 28 tabletek powlekanych ze spiralą poliestrową i silikonowym żelem pochłaniającym wilgoć.
  • CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wielkość opakowania: pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę z 28 tabletkami powlekanymi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 100 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,48 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „NXT” po jednej stronie.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dorośli, młodzież w wieku 12 lat i starsza lub dzieci o masie ciała co najmniej 45 kg Zalecana dawka produktu Maviret to 300 mg/120 mg (trzy tabletki 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie w tym samym czasie, raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Tabela 1. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg i nie są dostępne żadne dane. Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego przeznaczony jest do stosowaniu u dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, granulat powlekany w saszetkach w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania w zależności od masy ciała.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret zawiera laktozę.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 3. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2 , OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang . International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 3 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max , AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy ( ↑ = zwiększenie (o ponad 25%) , ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%) , ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25% )). Lista nie jest zamknięta.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 3. Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczychCmaxAUCCminKomentarz kliniczny
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
    Losartan↑ losartan2,511,56—Nie jest konieczne
    50 mg pojedyncza(2,00, 3,15)(1,28, 1,89)dostosowanie
    dawka↑ losartan2,18↔—dawki.
    kwas(1,88, 2,53)
    karboksylowy
    Walsartan80 mg pojedyncza dawka↑ walsartan1,36(1,17, 1,58)1,31(1,16, 1,49)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    (Hamowanie OATP1B1/3)
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna↑ digoksyna1,721,48—Zaleca się
    0,5 mg pojedyncza(1,45, 2,04)(1,40, 1,57)zachowanie
    dawkaostrożności
    (Hamowanie P-gp)i monitorowanie
    terapeutycznego
    stężenia
    digoksyny.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza↑ dabigatran2,05(1,72, 2,44)2,38(2,11, 2,70)—Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    (Hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A)↓ glekaprewir0,33(0,27, 0,41)0,34(0,28, 0,40)—Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    ↓ pibrentaswir0,50(0,42, 0,59)0,49(0,43, 0,55)—
    Fenytoina, fenobarbital, prymidonNie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
    LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
    Ryfampicyna↑ glekaprewir6,528,55—Jednoczesne
    600 mg dawka(5,06, 8,41)(7,01, 10,4)podawanie jest
    pojedyncza↔ pibrentaswir↔↔—przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
    (Hamowanie
    OATP1B1/3)
    Ryfampicyna↓ glekaprewir0,140,12—
    600 mg raz na dobęa(0,11, 0,19)(0,09, 0,15)
    (Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A)↓ pibrentaswir0,17(0,14, 0,20)0,13(0,11, 0,15)—
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę↑ EE1,31(1,24, 1,38)1,28(1,23, 1,32)1, 38(1,25, 1,52)Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
    ↑ norelgestromi n↔1,44(1,34, 1,54)1,45(1,33, 1,58)
    ↑ norgestrel1,54(1,34, 1,76)1,63(1,50, 1,76)1,75(1,62, 1,89)
    EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę↑ EE1,30(1,18, 1,44)1,40(1,33, 1,48)1,56(1,41, 1,72)
    ↑ norgestrel1,37(1,23, 1,52)1,68(1,57, 1,80)1,77(1,58, 1,98)
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A)Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswirJednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
    Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb↑ glekaprewir≥ 4,06(3,15, 5,23)≥ 6,53(5,24, 8,14)≥ 14,3(9,85, 20,7)Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
    ↑ pibrentaswir≥ 1,29(1,15, 1,45)≥ 1,64(1,48, 1,82)≥ 2,29(1,95, 2,68)
    Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę↑ glekaprewir3,09(2,26, 4,20)4,97(3,62, 6,84)8,24(4,40, 15,4)Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
    ↔ pibrentaswir↔↔1,66(1,25, 2,21)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę↑ tenofowir↔1,29(1,23, 1,35)1,38(1,31, 1,46)Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
    W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
    Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir)↔ tenofowir↔↔↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ glekaprewir2,50(2,08, 3,00)3,05(2,55, 3,64)4,58(3,15, 6,65)
    ↑ pibrentaswir↔1,57(1,39, 1,76)1,89(1,63, 2,19)
    Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę↑ glekaprewir2,55(1,84, 3,52)4,38(3,02, 6,36)18,6(10,4, 33,5)Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
    ↑ pibrentaswir1,40(1,17, 1,67)2,46(2,07, 2,92)5,24(4,18, 6,58)
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)↑ raltegrawir1,34(0,89, 1,98)1,47(1,15, 1,87)2,64(1,42, 4,91)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
    Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)↑ sofosbuwir1,66(1,23, 2,22)2,25(1,86, 2,72)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ GS-331007↔↔1,85(1,67, 2,04)
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)↑ atorwastatyna22,0(16,4, 29,5)8,28(6,06, 11,3)—Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP)↑ symwastatyna1,99(1,60, 2,48)2,32(1,93, 2,79)—
    ↑ kwas symwastatyny10,7(7,88, 14,6)4,48(3,11, 6,46)—
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ lowastatyna↔1,70(1,40, 2,06)—Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
    ↑ kwas lowastatyny5,73(4,65, 7,07)4,10(3,45, 4,87)—
    Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)↑ prawastatyna2,23(1,87, 2,65)2,30(1,91, 2,76)—Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
    Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP)↑ rozuwastatyna5,62(4,80, 6,59)2,15(1,88, 2,46)—
    Fluwastatyna, PitawastatynaNie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatynaPrawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewirc1,30(0,95, 1,78)1,37(1,13, 1,66)1,34(1,12, 1,60)Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
    ↑ pibrentaswir↔↔1,26(1,15, 1,37)
    Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewir4,51(3,63, 6,05)5,08(4,11, 6,29)—
    ↑ pibrentaswir↔1,93(1,78, 2,09)—
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
    Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp)↑ takrolimus1,50(1,24, 1,82)1,45(1,24, 1,70)—Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
    ↔ glekaprewir↔↔↔
    ↔ pibrentaswir↔↔↔
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)↓ glekaprewir0,78(0,60, 1,00)0,71(0,58, 0,86)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↔ pibrentaswir↔↔—
    Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)↓ glekaprewir0,36(0,21, 0,59)0,49(0,35, 0,68)—
    ↔ pibrentaswir↔↔—
    Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)↓ glekaprewir0,54(0,44, 0,65)0,51(0,45, 0,59)—
    ↔ pibrentaswir↔↔—
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    ANTAGONIŚCI WITAMINY K
    Antagoniści witaminyNie badano.W przypadku
    Kstosowania
    wszystkich
    antagonistów
    witaminy K
    zaleca się ścisłe
    monitorowanie
    wartości INR,
    ponieważ podczas
    leczenia
    produktem
    Maviret dojść
    może do zmian
    czynności
    wątroby.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Interakcje
    DAA ( ang. direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo częstoBóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoBiegunka, nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    NieznanaŚwiąd
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoUczucie zmęczenia
    CzęstoAstenia
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZwiększone stężenie bilirubiny całkowitej
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy , kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVEC50 glekaprewiru, nMEC50 pibrentaswiru, nM
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aNA0,0014
    6a0,860,0028
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVGlekaprewirPibrentaswir
    Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)Liczba izolatówklinicznychMediana EC50, nM (zakres)
    1a110,08(0,05 – 0,12)110,0009(0,0006 – 0,0017)
    1b90,29(0,20 – 0,68)80,0027(0,0014 – 0,0035)
    2a41,6(0,66 – 1,9)60,0009(0,0005 – 0,0019)
    2b42,2(1,4 – 3,2)110,0013(0,0011 – 0,0019)
    3a22,3(0,71 – 3,8)140,0007(0,0005 – 0,0017)
    4a60,41(0,31 – 0,55)80,0005(0,0003 – 0,0013)
    4bNANA30,0012(0,0005 – 0,0018)
    4d30,17(0,13 – 0,25)70,0014(0,0010 – 0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aNANA30,0007(0,0006 – 0,0010)
    6eNANA10,0008
    6pNANA10,0005
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100- krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2 300 pacjentów leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy II i III wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, Al56G lub Q168L/R. Podstawienia Al66S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy II i III, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3. U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 7 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów dorosłych i młodzieży z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 7. Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp (GT)Badanie kliniczneSchemat badania
    Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
    GT1ENDURANCE-1aMaviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
    SURVEYOR-1Maviret przez 8 tygodni (n=34)
    GT2ENDURANCE-2Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
    SURVEYOR-2bMaviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
    GT3ENDURANCE-3Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SURVEYOR-2Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
    GT4, 5, 6ENDURANCE-4Maviret przez 12 tygodni (n=121)
    ENDURANCE-5,6Maviret przez 8 tygodni (n=75)
    SURVEYOR-1Maviret przez 12 tygodni (n=32)
    SURVEYOR-2cMaviret przez 8 tygodni (n=58)
    GT1-6VOYAGE-1fMaviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
    Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
    GT1, 2, 4, 5,6EXPEDITION-1Maviret przez 12 tygodni (n=146)
    GT3SURVEYOR-2dMaviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
    GT5, 6ENDURANCE-5,6Maviret przez 12 tygodni (n=9)
    GT1-6VOYAGE-2fMaviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
    GT1-6EXPEDITION-8Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
    Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-4Maviret przez 12 tygodni (n=104)
    GT1-6EXPEDITION-5Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
    Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1, 4MAGELLAN-1eMaviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
    GT1B16-439Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
    Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-2Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
    Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
    GT1-6MAGELLAN-2Maviret przez 12 tygodni (n=100)
    Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
    GT1-6DORA (część 1)aMaviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TN ( ang . treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment – experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP= inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 2 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2 409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% – HCV o genotypie 2; 27,8% – HCV o genotypie 3; 8,1% – HCV o genotypie 4; 3,4% – HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 8. SVR12 u pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 4Genotyp 5Genotyp 6
    SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
    8 tygodni99,2% (470/474)98,1% (202/206)95,2% (59/62)100% (2/2)92,3% (12/13)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,2%(1/474)0%(0/206)0%(0/62)0%(0/2)0%(0/13)
    Nawrótc0% (0/471)1,0% (2/204)0% (0/61)0% (0/2)0% (0/13)
    Inned0,6%(3/474)1,0%(2/206)4,8%(3/62)0%(0/2)7,7%(1/13)
    SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
    8 tygodni97,8% (226/231)100% (26/26)100% (13/13)100% (1/1)100% (9/9)
    12 tygodni96,8% (30/31)90,0% (9/10)100% (8/8)—100% (1/1)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/262)0% (0/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
    Nawrótc0,4% (1/256)0% (0/35)0% (0/20)0% (0/1)0% (0/10)
    Inned1,9%(5/262)2,8%(1/36)0%(0/21)0%(0/1)0%(0/10)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    VF ( ang . virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir. Tabela 9. SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SVRMaviret 8 tygodni N=157Maviret 12 tygodni N=233SOF+DCV 12 tygodni N=115
    94,9% (149/157)95,3% (222/233)96,5% (111/115)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0,6% (1/157)0,4% (1/233)0% (0/115)
    Nawróta3,3% (5/150)1,4% (3/222)0,9% (1/114)
    Inneb1,3% (2/157)3,0% (7/233)2,6% (3/115)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy II i III), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 10. SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio nieleczeni z marskością wątrobyUprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
    Maviret8 tygodni (N=63)Maviret12 tygodni (N=40)Maviret16 tygodni (N=69)
    SVR95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (66/69)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/63)0% (0/40)1,4% (1/69)
    Nawróta1,6% (1/62)0% (0/39)2,9% (2/68)
    Inneb3,2% (2/63)2,5% (1/40)0% (0/69)
    SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
    Bez marskości wątrobyNie dotyczyNie dotyczy95,5% (21/22)
    Marskość wątroby95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (45/47)
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1-6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów, uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Spośród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku < 65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież DORA (część 1) było otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali produkt Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) przez 8 i 16 tygodni. Do badania DORA (część 1) włączono 47 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg). Ogólny odsetek SVR12 wynosił 100% (47/47).
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Aby uzyskać dane z badania klinicznego DORA Część 2, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zależnego od masy ciała dawkowania produktu Maviret, granulat, przez 8, 12 lub 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Maviret, granulat.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych dorosłych osób
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    GlekaprewirPibrentaswir
    Wchłanianie
    Tmax (h)a5,05,0
    Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b↑ 83-163%↑ 40-53%
    Dystrybucja
    % związania z białkami ludzkiego osocza97,5> 99,9
    Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu0,570,62
    Biotransformacja
    BiotransformacjawtórnyBrak
    Eliminacja
    Główna droga eliminacjiWydalanie z żółciąWydalanie z żółcią
    t1/2 (h) w stanie stacjonarnym6 – 923 – 29
    % dawki wydalany w moczuc0,70
    % dawki wydalany w kalec92,1d96,6
    Transport
    Substrat transporteraP-gp, BCRP i OATP1B1/3P-gpi niewykluczone BCRP
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby, po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć lub masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci lub masy ciała ≥ 45 kg.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u dzieci w wieku 12 lat i starszych lub o masie ciała co najmniej 45 kg. Narażenie na glekaprewir i pibrentaswir u młodzieży w wieku od 12 do < 8 lat było porównywalne do narażenia u dorosłych z badań 2 i 3 fazy. Produkt Maviret jest dostępny w postaci granulatu dla dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i ważących od 12 kg do mniej niż 45 kg, a jego dawkowanie zależy od masy ciała. Dzieci o masie ciała 45 kg lub większej powinny stosować produkt w postaci tabletek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku <3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg. Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku. Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej, wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu dwukrotnie większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby. Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
  • CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kopowidon (typ K 28) Witaminy E (tokoferolu) makrogolobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Glikolu propylenowego monokaprylan (typ II) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza 2910 (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PCTFE zamknięte folią aluminiową. Opakowanie zawierające 84 (4 pudełka po 21 tabletek) tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 50 mg/20 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka granulatu powlekanego zawiera 26 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 4 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany Różowe i żółte granulki.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Liczbę saszetek i dawkę w zależności od masy ciała u dzieci przedstawiono w Tabeli 3. Produkt leczniczy z saszetek należy przyjmować jednocześnie, raz na dobę z jedzeniem. Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 3, 4, 5, 68 tygodni8 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Tabela 2: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    GenotypZalecany czas trwania leczenia
    Bez marskości wątrobyMarskość wątroby
    GT 1, 2, 4-68 tygodni12 tygodni
    GT 316 tygodni16 tygodni
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Tabela 3: Zalecana dawka u dzieci w wieku od 3 do poniżej 12 lat
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała dziecka (kg)Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
    ≥ 12 do < 20 kg3 saszetki (150 mg + 60 mg)
    ≥ 20 do < 30 kg4 saszetki (200 mg + 80 mg)
    ≥ 30 do < 45 kg5 saszetek (250 mg + 100 mg)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować dawkę produktu Maviret w postaci tabletek przeznaczoną dla dorosłych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, tabletki powlekane w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat ani o masie ciała mniejszej niż 12 kg. Dane nie są dostępne. U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować produkt w postaci tabletek. Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci leku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Podanie doustne  Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecaną dawkę produktu Maviret z jedzeniem raz na dobę.  Ilością granulatu stanowiącą całkowitą dawkę dobową (całą zawartością wymaganej liczby saszetek w postaci różowych i żółtych granulek) należy posypać niewielką ilość miękkiego pokarmu o małej zawartości wody, który klei się do łyżki i który można połknąć bez rozgryzania (np. masło orzechowe, krem czekoladowo-orzechowy, miękki ser/ser śmietankowy, gęsty dżem lub jogurt grecki).  Nie należy stosować płynów ani pokarmów, które mogłyby spłynąć albo zsunąć się z łyżki, ponieważ może to spowodować szybkie rozpuszczenie leku i jego mniejszą skuteczność.  Mieszaninę pokarmu i granulatu należy natychmiast połknąć; nie należy kruszyć ani rozgryzać granulek.  Produktu Maviret w postaci granulatu nie należy podawać przez jelitowe zgłębniki żywieniowe.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret w postaci granulatu zawiera laktozę.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera 4 mg glikolu propylenowego w każdej saszetce. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 4. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro . Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang. International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 4 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max, AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy (↑ = zwiększenie (o ponad 25%), ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%)), ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25%). Lista nie jest zamknięta.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 4: Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/ możliwy mechanizminterakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczychCmaxAUCCminKomentarz kliniczny
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
    Losartan50 mg pojedyncza↑ losartan2,51(2,00,1,56(1,28, 1,89)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    dawka3,15)
    ↑ losartan2,18↔—
    kwas karboksylowy(1,88,2,53)
    Walsartan80 mg pojedyncza↑ walsartan1,36(1,17,1,31(1,16, 1,49)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    dawka1,58)
    (Hamowanie
    OATP1B1/3)
    LEKI PRZECIWARYTMICZNE
    Digoksyna0,5 mg pojedyncza↑ digoksyna1,72(1,45,1,48(1,40, 1,57)—Zaleca się zachowanie ostrożności
    dawka2,04)i monitorowanie
    terapeutycznego
    (Hamowanie P-gp)stężenia digoksyny.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Eteksylan dabigatranu↑ dabigatran2,05(1,72,2,38(2,11, 2,70)—Jednoczesne stosowanie jest
    150 mg dawka2,44)przeciwwskazane
    pojedyncza(patrz punkt 4.3).
    (Hamowanie P-gp)
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę(IndukcjaP-gp/CYP3A)↓ glekaprewi r0,33(0,27,0,41)0,34(0,28, 0,40)—Jednoczesne-stosowan ie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Mavireti jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    ↓ pibrentasw ir0,50(0,42,0,59)0,49(0,43, 0,55)—
    Fenytoina, fenobarbital, prymidonNie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
    LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
    Ryfampicyna↑ glekaprewi6,528,55—Jednoczesne
    600 mg dawkapojedynczar(5,06,8,41)(7,01, 10,4)podawanie jestprzeciwwskazane
    (Hamowanie↔ pibrentasw ir↔↔—(patrz punkt 4.3)
    OATP1B1/3)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    Ryfampicyna 600 mg raz na dobęa(Indukcja P-gp/BCRP/CYP3A)↓ glekaprewi r0,14(0,11,0,19)0,12(0,09, 0,15)—
    ↓ pibrentasw ir0,17(0,14,0,20)0,13(0,11, 0,15)—
    PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
    Etynyloestradiol (EE)/norgestymat↑ EE1,31(1,24,1,28(1,23, 1,32)1,38(1,25, 1,52)Jednoczesne podawanie produktu
    35 μg/250 μg raz na1,38)Maviret z produktami
    dobę↑ norelgestro↔1,441,45leczniczymi
    min(1,34, 1,54)(1,33, 1,58)zawierającymietynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki,gdy lewonorgestrel, noretyndron lub
    ↑ norgestrel1,54(1,34,1,76)1,63(1,50, 1,76)1,75(1,62, 1,89)
    EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę↑ EE1,30(1,18,1,44)1,40(1,33, 1,48)1,56(1,41, 1,72)
    ↑ norgestrel1,37(1,23,1,52)1,68(1,57, 1,80)1,77(1,58, 1,98)
    norgestymat
    stosowane są jako
    progestagen
    o działaniu
    antykoncepcyjnym.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(IndukcjaP-gp/CYP3A)Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswirJednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
    Atazanawir +↑ glekaprewi≥ 4,06≥ 6,53≥ 14,3Jednoczesne
    rytonawir300/100 mg raz na dobębr(3,15,5,23)(5,24, 8,14)(9,85, 20,7)podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększeniaaktywności AlAT
    ↑ pibrentasw ir≥ 1,29(1,15,1,45)≥ 1,64(1,48, 1,82)≥ 2,29(1,95, 2,68)
    (patrz punkt 4.3).
    Darunawir +↑ glekaprewi3,094,978,24Nie zaleca się
    rytonawir800/100 mg raz nar(2,26,4,20)(3,62, 6,84)(4,40, 15,4)jednoczesnegopodawania
    dobę↔ pibrentasw↔↔1,66z darunawirem.-
    ir(1,25, 2,21)
    Efawirenz/emtrycyt↑ tenofowir↔1,291,38Jednoczesne
    abina/fumaran(1,23, 1,35)(1,31, 1,46)podawanie
    dizoproksyluW ramach tego badania bezpośrednio nie określonoz efawirenzem może
    tenofowiruilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranuprowadzić do
    600/200/300 mgraz na dobędizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, alezmniejszenia działanialeczniczego produktu
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
    Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATPprzez kobicystat, hamowanie OATPprzez elwitegrawir)↔ tenofowir↔↔↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ glekaprewi r2,50(2,08,3,00)3,05(2,55, 3,64)4,58(3,15, 6,65)
    ↑ pibrentasw ir↔1,57(1,39, 1,76)1,89(1,63, 2,19)
    Lopinawir/rytonawi r 400/100 mg dwa razy na dobę↑ glekaprewi r2,55(1,84,3,52)4,38(3,02, 6,36)18,6(10,4, 33,5)Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
    ↑ pibrentasw ir1,40(1,17,1,67)2,46(2,07, 2,92)5,24(4,18, 6,58)
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)↑ raltegrawir1,34(0,89,1,98)1,47(1,15, 1,87)2,64(1,42, 4,91)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
    Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)↑ sofosbuwir1,66(1,23,2,22)2,25(1,86, 2,72)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↑ GS-331007↔↔1,85(1,67, 2,04)
    ↔ glekaprewi r↔↔↔
    ↔ pibrentasw ir↔↔↔
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
    Atorwastatyna10 mg raz na dobę(HamowanieOATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)↑ atorwastaty na22,0(16,4,29,5)8,28(6,06, 11,3)—Jednoczesne podawaniez atorwastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ symwastat yna1,99(1,60,2,48)2,32(1,93, 2,79)—
    ↑ kwas symwastatyny10,7(7,88,14,6)4,48(3,11, 6,46)—
    Lowastatyna10 mg raz na dobę↑ lowastatyn a↔1,70(1,40, 2,06)—Jednoczesne podawanie nie jest
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    (Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)↑ kwas lowastatyny5,73(4,65,7,07)4,10(3,45, 4,87)—zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a pacjentów należy monitorować.
    Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)↑ prawastaty na2,23(1,87,2,65)2,30(1,91, 2,76)—Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę.
    Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3,BCRP)↑ rozuwastat yna5,62(4,80,6,59)2,15(1,88, 2,46)—
    Fluwastatyna, PitawastatynaNie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatynaPrawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną.Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynania leczenia lekiemz grupy DAA.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewi rc1,30(0,95,1,78)1,37(1,13, 1,66)1,34(1,12, 1,60)Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie cyklosporynyw stałychdawkach > 100 mg na dobę.Jeśli nie można uniknąć takiego stosowaniaw skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jestścisłe monitorowanie kliniczne.
    ↑ pibrentasw ir↔↔1,26(1,15, 1,37)
    Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza↑ glekaprewi r4,51(3,63,6,05)5,08(4,11, 6,29)—
    ↑ pibrentasw ir↔1,93(1,78, 2,09)—
    Takrolimus 1 mg dawka pojedyncza↑ takrolimus1,50(1,24,1,82)1,45(1,24, 1,70)—Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem.
    ↔ glekaprewir↔↔↔
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    (Hamowanie CYP3A4 i P-gp)↔ pibrentasw ir↔↔↔Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus. Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)↓ glekaprewi r0,78(0,60, 1,00)0,71(0,58, 0,86)—Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    ↔ pibrentasw ir↔↔—
    Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)↓ glekaprewi r0,36(0,21, 0,59)0,49(0,35, 0,68)—
    ↔ pibrentasw ir↔↔—
    Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)↓ glekaprewi r0,54(0,44, 0,65)0,51(0,45, 0,59)—
    ↔ pibrentasw ir↔↔—
    ANTAGONIŚCI WITAMINY K
    Antagoniści witaminy KNie badano.W przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR, ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynnościwątroby.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Interakcje
    DAA ( ang . direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonej 2 i 3 fazie badania klinicznego z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były ból głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstoObrzęk naczynioruchowy
    Zaburzenia układu nerwowego
    Bardzo częstoBóle głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoBiegunka, nudności
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    NieznanaŚwiąd
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoUczucie zmęczenia
    CzęstoAstenia
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZwiększone stężenie bilirubinycałkowitej
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był porównywalny z profilem obserwowanym u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret w postaci tabletek przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 do mniej niż 12 lat zakażonych GT1-6 HCV określono na podstawie danych z badania klinicznego fazy 2 i 3 prowadzonego metodą otwartej próby u 80 pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat leczonych produktem Maviret w postaci granulatu powlekanego w dawce zależnej od masy ciała przez 8, 12 albo 16 tygodni (DORA część 2). Obserwowany wzorzec działań niepożądanych był porównywalny ze wzorcem obserwowanym w badaniach klinicznych produktu Maviret w postaci tabletek powlekanych u młodzieży i dorosłych. W porównaniu z młodzieżą u dzieci z nieznacznie większą częstością występowały biegunka, nudności i wymioty (działania niepożądane odpowiednio 3,8% wobec 0%, 3,8% wobec 0% i 7,5% wobec 2,1%).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce, zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVEC50 glekaprewiru, nMEC50 pibrentaswiru, nM
    1a0,850,0018
    1b0,940,0043
    2a2,20,0023
    2b4,60,0019
    3a1,90,0021
    4a2,80,0019
    5aNA0,0014
    6a0,860,0028
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podtyp HCVGlekaprewirPibrentaswir
    Liczba izolatów klinicznychMediana EC50, nM (zakres)Liczba izolatów klinicznychMediana EC50, nM (zakres)
    1a110,08(0,05 – 0,12)110,0009(0,0006 – 0,0017)
    1b90,29(0,20 – 0,68)80,0027(0,0014 – 0,0035)
    2a41,6(0,66 – 1,9)60,0009(0,0005 – 0,0019)
    2b42,2(1,4 – 3,2)110,0013(0,0011 – 0,0019)
    3a22,3(0,71 – 3,8)140,0007(0,0005 – 0,0017)
    4a60,41(0,31 – 0,55)80,0005(0,0003 – 0,0013)
    4bNANA30,0012(0,0005 – 0,0018)
    4d30,17(0,13 – 0,25)70,0014(0,0010 – 0,0018)
    5a10,1210,0011
    6aNANA30,0007(0,0006 – 0,0010)
    6eNANA10,0008
    6pNANA10,0005
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100-krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2300 pacjentów dorosłych leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, A156G lub Q168L/R. Podstawienia A166S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy 2 i 3, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6: Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3 : U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 8 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 8: Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp(GT)Badanie kliniczneSchemat badania
    Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
    GT1ENDURANCE-1aMaviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
    SURVEYOR-1Maviret przez 8 tygodni (n=34)
    GT2ENDURANCE-2Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
    SURVEYOR-2bMaviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
    GT3ENDURANCE-3Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233)Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
    SURVEYOR-2Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni(n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
    GT4, 5, 6ENDURANCE-4Maviret przez 12 tygodni (n=121)
    ENDURANCE-5,6Maviret przez 8 tygodni (n=75)
    SURVEYOR-1Maviret przez 12 tygodni (n=32)
    SURVEYOR-2cMaviret przez 8 tygodni (n=58)
    GT1-6VOYAGE-1fMaviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
    Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
    GT1, 2, 4, 5,6EXPEDITION-1Maviret przez 12 tygodni (n=146)
    GT3SURVEYOR-2dMaviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
    GT5, 6ENDURANCE- 5,6Maviret przez 12 tygodni (n=9)
    GT1-6VOYAGE-2fMaviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
    GT1-6EXPEDITION-8Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
    Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-4Maviret przez 12 tygodni (n=104)
    GT1-6EXPEDITION-5Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub16 tygodni (n=4)
    Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
    GT1, 4MAGELLAN-1eMaviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
    GT1B16-439Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
    Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lubbez marskości wątroby
    GT1-6EXPEDITION-2Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
    Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
    GT1-6MAGELLAN-2Maviret przez 12 tygodni (n=100)
    Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT1-6DORA (część 1)aMaviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
    Dzieci (w wieku od 3 do < 12 lat)
    GT1-6DORA (część 2)aMaviret przez 8 tygodni (n=78), 12 (n=1) lub 16 tygodni (n=1)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TN ( ang. treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment-experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP = inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 3 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% – HCV o genotypie 2; 27,8% – HCV o genotypie 3; 8,1% – HCV o genotypie 4; 3,4% – HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 9: SVR12 u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Genotyp 1Genotyp 2Genotyp 4Genotyp 5Genotyp 6
    SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
    8 tygodni99,2%(470/474)98,1%(202/206)95,2%(59/62)100%(2/2)92,3%(12/13)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,2%(1/474)0%(0/206)0%(0/62)0%(0/2)0%(0/13)
    Nawrótc0%(0/471)1,0%(2/204)0%(0/61)0%(0/2)0%(0/13)
    Inned0,6%(3/474)1,0%(2/206)4,8%(3/62)0%(0/2)7,7%(1/13)
    SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
    8 tygodni97,8% (226/231)100% (26/26)100% (13/13)100% (1/1)100% (9/9)
    12 tygodni96,8%(30/31)90,0%(9/10)100%(8/8)—100%(1/1)
    Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/262)0% (0/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
    Nawrótc0,4%(1/256)0%(0/35)0%(0/20)0%(0/1)0%(0/10)
    Inned1,9% (5/262)2,8% (1/36)0% (0/21)0% (0/1)0% (0/10)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    VF ( ang. virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 10: SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów dorosłych bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SVRMaviret 8 tygodni N=157Maviret 12 tygodni N=233SOF+DCV 12 tygodni N=115
    94,9% (149/157)95,3% (222/233)96,5% (111/115)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia – 1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
    Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0,4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasieleczenia0,6% (1/157)0,4% (1/233)0% (0/115)
    Nawróta3,3% (5/150)1,4% (3/222)0,9% (1/114)
    Inneb1,3% (2/157)3,0% (7/233)2,6% (3/115)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy 2 i 3), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 11: SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uprzednio nieleczeniz marskością wątrobyUprzednio nieleczeniz marskością wątrobyUprzednio leczeniz marskością wątrobylub bez marskości wątroby
    Maviret 8 tygodni(N=63)Maviret 12 tygodni(N=40)Maviret 16 tygodni(N=69)
    SVR95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (66/69)
    Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
    VF w czasie leczenia0% (0/63)0% (0/40)1,4% (1/69)
    Nawróta1,6% (1/62)0% (0/39)2,9% (2/68)
    Inneb3,2% (2/63)2,5% (1/40)0% (0/69)
    SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
    Bez marskości wątrobyNie dotyczyNie dotyczy95,5% (21/22)
    Marskośćwątroby95,2% (60/63)97,5% (39/40)95,7% (45/47)
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1–6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang .
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Wśród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku <65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 18 lat wykazano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby złożonym z dwóch części – badaniu DORA, część 1 i część 2. W części 1 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) podawanego przez 8 albo 16 tygodni 47 nastolatkom w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 w części 1 badania DORA wynosił 100% (47/47). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. W części 2 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w postaci granulatu w dawce zależnej od masy ciała podawanego przez 8, 12 albo 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 12 lat. 18 pacjentów przyjmowało mniejszą dawkę początkową, a 62 pacjentów przyjmowało ostateczną zalecaną dawkę. Mediana wieku wynosiła 7 lat (zakres: od 3 do 11 lat); 73% było zakażonych HCV o genotypie 1, 3% było zakażonych HCV o genotypie 2, 23% było zakażonych HCV o genotypie 3, 3% było zakażonych HCV o genotypie 4; 55% stanowiły dziewczęta; 6% było rasy czarnej; 97,5% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 2,5% było wcześniej leczonych interferonem; u 1% występowało jednoczesne zakażenie HIV; u żadnego pacjenta nie występowała marskość wątroby; średnia masa ciała wynosiła 26 kg (zakres: 13 do 44 kg).
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ogólny odsetek SVR12 w części 2 badania DORA u pacjentów, którzy przyjmowali ostateczną zalecaną dawkę, wynosił 98,4% (61/62). U żadnego z pacjentów przyjmujących ostateczną zalecaną dawkę nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Niepowodzenie wirusologiczne wystąpiło u jednego dziewięcioletniego dziecka zakażonego HCV o genotypie 3b, które przyjmowało mniejszą dawkę początkową. U tego dziecka w punkcie początkowym występowały podstawienia K30R i V31M w NS5A, a w związku z leczeniem pojawiło się również podstawienie Y93H; nie stwierdzono żadnych podstawień w punkcie początkowym ani związanych z leczeniem w NS3.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych osób
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    GlekaprewirPibrentaswir
    Wchłanianie
    Tmax (h)a w przypadku tabletek5,05,0
    Tmax (h)a w przypadku granulatu3,0 – 4,03,0 – 5,0
    Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b u dorosłych w przypadku tabletek↑ 83-163%↑ 40-53%
    Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b w przypadku granulatu↑ 131 – 168%↑ 56 – 115%
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja
    % związania z białkami ludzkiego osocza97,5> 99,9
    Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu0,570,62
    Biotransformacja
    BiotransformacjaWtórnyBrak
    Eliminacja
    Główna droga eliminacjiWydalanie z żółciąWydalanie z żółcią
    t1/2 (h) w stanie stacjonarnym6 – 923 – 29
    % dawki wydalany w moczuc0,70
    % dawki wydalany w kalec92,1d96,6
    Transport
    Substrat transporteraP-gp, BCRP i OATP1B1/3P-gpi niewykluczone BCRP
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1 804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne-zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież W przypadku stosowania zalecanych dawek zależnych od masy ciała pacjenta ekspozycja na glekaprewir i pibrentaswir u dzieci w wieku od 3 do < 12 lat mieściła się w zakresie skutecznej ekspozycji dla osób dorosłych określonym w badaniach fazy 2/3. Produkt Maviret jest dostępny w postaci tabletek dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat lub o masie ciała powyżej 45 kg. Nie badano stosowania granulatu u dzieci w wieku powyżej 12 lat. Tabletek i granulatu powlekanego nie można stosować zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku < 3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu 2-większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby.- Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
  • CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Kopowidon Tokofersolan Glikolu propylenowego monokaprylan Krzemionka koloidalna Kroskarmeloza sodowa (wyłącznie w granulkach zawierających glekaprewir) Sodu stearylofumaran Otoczka granulatu Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest dostarczany w saszetkach foliowych z tereftalanu polietylenu (PET)/aluminium/polietylenu w pudełkach tekturowych. Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

Reklama
Reklama